способ получения производных этилового эфира 7-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 7-ФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы



где R - Cl, F,

включающий конденсацию галогензамещенных анилина с этоксиметиленмалонатом и последующую высокотемпературную циклизацию, отличающийся тем, что конденсацию ведут в среде высококипящего растворителя, такого как насыщенные алканы C₁₂ - C₁₈ с одновременной отгонкой этанола при 80 - 130^oС и последующим повышением температуры до 230 - 255^oС.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам получения производных этилового эфира 7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбо- новой кислоты I;

l которые является полупродуктами в синтезе антибиотиков пефлоксацина, норфлоксацина (1-5).

Наиболее распространенный способ получения пефлоксацина базируется на использовании 3-хлор-4-фторанилина в качестве исходного сырья и представлен на схеме 1 (см. табл. 1) [1]

Альтернативный способ получения пефлоксацина, базирующийся на использовании 3,4-дифторанилина позволяет повысить выход и качество целевого продукта (схема 2) (см. табл. 2) [6] Как видно из схем 1 и 2, в обоих способах в качестве ключевых соединений используются галогенпроизводное этилового эфира 7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

К недостаткам указанных способов следует отнести их многостадийность со всеми вытекающими из этого затратами трудовых и материальных ресурсов, в частности, для выделения и очистки диэтиловых эфиров 4-фторанилинометиленмалоновой кислоты III (схемы 1 и 2) из 3,4-дифторанилина (II) (см. пример 1) необходимы специальные тепловые режимы (охлаждение до 45-50^о) и добавление нескольких порций гексана для улучшения кристаллизации. После этого суспензию с осадком (III) фильтруют, промывают гексаном и сушат. Выход продукта (III) составляет 90%

Этиловый эфир 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (I) получают нагреванием продукта (III) в среде высококипящего растворителя, например в дифениловом эфире при 270-280^оС в течение 4-5 ч или в среде насыщенных алканов (С₁₂-С₁₈) при температуре 210-254^о [7] Выход продукта (I) по этому методу составляет 75-80% а суммарный выход продукта (I) из дифторанилина (II) не превышает 72%

Существенным технологическим недостатком синтеза диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты (III) является проведение реакции в отсутствии растворителя, что сопряжено с возможностью местных перегревов и выбросов реакционной массы. Кроме того, при охлаждении возможна лавинообразная кристаллизация и комкование реакционной массы по всему объему аппарата.

Целью изобретения является сокращение числа стадий и упрощение технологии синтеза галогензамещенных производных этилового эфира 7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (I). Поставленная цель достигается в предлагаемом способе за счет того, что галогензамещенные (II) конденсируют с диэтиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты в высококипящем растворителе типа высших алканов (С₁₂-С₁₈) или дифенилового эфира при температуре 80-130^оС и затем при 215-270^оС получают целевые продукты (I) (примеры 1-3).

К преимуществам предлагаемого способа следует отнести то, что проведение конденсации 3,4-дифторанилина (II) с диэтиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты в растворителе позволяет осуществить равномерный температурный режим нагрева, исключить местные перегревы и избежать вследствие этого выбросов реакционной массы. Использование высококипящего растворителя для проведения конденсации позволяет осуществить отгонку и утилизацию выделяющегося в ходе реакции этилового спирта (2 порций при 80 ->> 130^оС и при 200 ->> 250^оС). Кроме того, исключаются технологические стадии выделения и очистки промежуточного диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты (III), что существенно упрощает технологическую линию синтеза и значительно уменьшает количество используемых растворителей, и, наконец, "одногоршковый" способ получения целевого продукта (I) из дифторанилина (II) позволяет получать его с более высоким выходом (85%).

Образующийся в результате реакции целевой продукт (I) выделяют известными методами. Идентичность образцов целевого продукта, полученного предлагаемым способом и по известной технологии (прототип), подтверждена совпадением температуры плавления соответствующих образцов и отсутствием температурной депрессии, для пробы смешения.

Выделяющийся в ходе реакций конденсации (при температурах 800-130^оС) и циклизации (при температурах 215-270^оС) этанол может быть отогнан из реакционной массы.

Для реализации предлагаемого способа может быть использован широкий набор высококипящих растворителей с температурой кипения выше 215^оС (таблица), причем могут быть использованы не только индивидуальные растворители, но и их смеси или дешевые высококипящие фракции продуктов нефтеперегонки. Количество растворителя, необходимое для проведения синтеза, определяется вязкостью образующейся суспензии и характеристиками имеющегося оборудования. Вязкость реакционной массы должна быть такой, чтобы имеющееся оборудование обеспечивало полное эффективное ее перемешивание. Длительность нагревания до 130^оС определяется скоростью и временем отгонки выделяющегося этанола. По окончании отгонки этанола при 130^оС (0,5^-1 ч) следует нагревать реакционную массу далее до 220-270^оС. При этом температурном режиме также имеет место отгонка этанола. Однако в этом случае процесс идет медленнее и отгонка прекращается через 4-5 ч при температуре 250-270^оС. При более низкой температуре (додекан Ткип. 216^оС) время реакции увеличивается до 6-7 ч. Кроме того, в этом случае реакция проводится в кипящем растворителе и отгон содержит наряду с этанолом додекан. В этом случае после расслоения отгона (этанол находится в нижнем слое), разделения и перегонки может быть получено дополнительное количество этанола.

В примерах 1-3 иллюстрируется предполагаемый способ, а в примере 4 для сравнения приведена методика по прототипу.

П р и м е р 1. В реакционный сосуд загружают при перемешивании 38,7 г (0,83 моль) 3,4-дифторанилина, 64,9 г (0,3 моль) диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и 150 мл додекана. Подключают к сосуду прямой холодильник и при перемешивании нагревают реакционную массу. При температуре 80-130^оС реакционной массы происходит отгонка выделяющегося в реакции этанола в специальный приемник (выход 80% таблица). По окончании отгонки этанола температуру реакционной массы поднимают до 215-220^оС. При этой температуре начинается образование целевого продукта (выпадение осадка), также сопровождающееся выделением этанола. Реакционную массу выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. Выделяющий этанол, содержащий додекан, отгоняют в приемник. После расслоения полученного отгона додекан (верхний слой) и этанол (нижний слой) могут быть при необходимости разделены. Выход этанола 30% Реакционную массу охлаждают до 30-35^оС, осадок (I) отфильтровывают, промывают хлороформом и сушат. Получают 67 г (78% таблица) целевого продукта.

П р и м е р 2. В реакционный сосуд загружают при перемешивании 38,7 г (0,3 моль) 3,4-дифторанилина, 64,9 г (0,3 моль) диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и 150 мл гексадекана. Подключают к сосуду прямой холодильник и при перемешивании нагревают реакционную массу. При температуре 80-130^оС реакционной массы отгоняют выделяющийся в реакции этанол в специальный приемник (выход 80% таблица). По окончании отгонки этанола температуру реакционной массы поднимают до 230-255^оС. При этой температуре реакционную массу выдерживают в течение 4 ч. Выделяющийся при этом этанол через прямой холодильник собирают в приемник. Выход 60% (таблица). Затем реакционную массу охлаждают до 30-45^оС, осадок (I) отфильтровывают. Выход 85% Аналогично проводят реакцию 3,4-дифторанилина в тетра-, пента-, гепта- и октадеканах.

П р и м е р 3. В реакционный сосуд загружают при перемешивании 43,5 г (0,3 моль) 3-хлор-4-фторанилина, 64,9 г (0,3 моль) диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и 150 мл гексадекана. Подключают к сосуду прямой холодильник и при перемешивании нагревают реакционную массу. При температуре 80-130^оС реакционной массы отгоняют выделяющийся в реакции этанол в специальный приемник (выход 80% таблица). По окончании отгонки этанола температуру реакционной массы поднимают до 230-255^оС. При этой температуре реакционную массу выдерживают в течение 4 ч. Выделяющийся при этом этанол через прямой холодильник собирают в приемник, выход 60% (таблица). Затем реакционную массу охлаждают до 30-35^оС, осадок (I) отфильтровывают, выход 80% Аналогично проводят реакцию 3-хлор-4-фторанилина в тетра-, пента-, гепта- и октадеканах.

П р и м е р 4. Смесь 117 г (90 мл, 0,91 моль) 3,4-дифторанилина и 228 г (200 мл, 1,05 моль) диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты нагревают при 120-140^оС в течение 2 ч, охлаждают до 45-50^оС и добавляют 50 мл гексана, после чего наблюдается интенсивная кристаллизация диэтилового эфира 3,4-дифторанилино- метиленмалоновой кислоты (III). К реакционной смеси добавляют еще 100-150 мл гексана, тщательно перемешивают и фильтруют. Осадок на фильтре промывают гексаном и сушат. Получают 244 г (90%) продукта (III). Т. пл. 81-82^оС. 60 г (0,2 моль) диэтилового эфира 3,4-дифторанилино- метиленмалоновой кислоты и 550 мл дифенилового эфира нагревают до 270-280^оС и выдерживают 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, при этом выпадают бесцветные или светло-серые кристаллы этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (I). Осадок (I) отфильтровывают, промывают на фильтре хлороформом (2 х 50 мл). Затем осадок суспендируют в 200 мл хлороформа, фильтруют и сушат. Получают 38,7 г (76%) продукта (I). Для получения аналитически чистого вещества его перекристализовывают из диметилформамида. Т.пл. 292-293 (с разл.).

Результаты опытов приведены в таблице 3.