способ получения 2,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052066/697.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, 3,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052066/697.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -ДИДЕГИДРО- 3,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052066/697.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -ДЕЗОКСИТИМИДИНА взаимодействием фуранозного углевода с хлористым бензоилом, включающий стадии ацилирования и конденсации, отличающийся тем, что в качестве фуранозного углевода используют 1,2-O-изопропилиден- ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D -ксилофуранозу, которая взаимодействует с хлористым бензоилом и метансульфохлоридом в смеси толуол/пиридин (4 : 1) при молярных соотношениях 1 : (0,7 - 1,2) : (1 - 2,5), затем продукт ацилируют уксусным ангидридом в уксусной кислоте с добавлением серной кислоты при молярных соотношениях 1 : (20 - 50) : (3 - 10) : (1 - 5), потом конденсируют с силилированным тимином в присутствии SnCl₄ при молярных соотношениях 1 : (1 - 1,5) : (1 - 1,5) в растворе ацетонитрила, далее образующийся продукт нагревают в среде ацетонитрила (65 - 77^oС) в присутствии 1 М водного раствора H₂SO₄, затем обрабатывают метансульфохлоридом в пиридине, нагревают с NaJ (100 - 150^oС) при соотношениях компонентов 1 : (1 - 100) в среде диметоксиэтана и обрабатывают избытком MeONa в метаноле.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения 2¹,3¹-ненасыщенных нуклеозидов, конкретно к 2¹,3¹-дидегидро-3¹-дезокситимидину

,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052465/2052465t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052465/2052465-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Предлагаемое соединение может быть использовано в качестве препарата для лечения СПИДа.

Известен способ получения 2¹, 3¹-дидегидро-3¹-дезокситимидина [1] из соответствующего ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -D-рибофуранозилтимидина, получаемого из D-рибозы и тимина в пять стадий с общим выходом 85% [2, 3] далее взаимодействием с ацетоксиизобутиралгалогенидом с последующим восстановительным элиминированием 2¹(3¹)-ацето- кси-3¹(2¹)-галоген-,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -D-рибофуранозилтимина обработкой Zn/Cu парой. Однако общий выход целевого продукта после снятия защитной группы составляет 13% а также авторами использованы дорогие и труднодоступные реагенты.

D-рибоза

,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052465/2052465-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052465/2052465-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

R=Ac или Ac_iBu

В другом известном способе получения 2¹,3¹-дидегидро-3¹-дезокситимидина [4] использован ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -D-рибофуранозилтимин, который затем был обработан имидазолом и t-бутилдиметилсилилхлоридом и после очистки на колонке с силикагелем получен 5¹-0-(t-бутилдиметилсилил)- ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-рибофурано- зилтимин с выходом 73%

Взаимодействие последнего с CS₂ в присутствии 0,5 н. NaOH с последующим алкилированием с ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -бромпропионитрилом дает 5¹-0-(t-бутилдиметилсилил)-2¹, 3¹-бис-0-[[( -цианоэтил)тио]тиокарбонил] ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -D-рибофуранозилтимин, выход которого после очистки на колонке SiO₂составляет 95% Это соединение было обработано Bи₃SnH в присутствии AIBN и получено 5¹-0-(t-бутилдиметилсилил)-2¹, 3¹-дидегидро-3¹-дезокситимидин с выходом 65% Снятие защитной группы осуществляется обработкой 1М раствором Bu₄NF и выход 2¹,3¹-дидегидро-3¹-дезокситимидина составляет 80% Общий выход целевого продукта на девять стадий составляет 17,16% Способ предполагает также использование дорогих и труднодоступных реагентов.

D-рибоза

,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052465/2052465-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Целью изобретения является разработка оригинального синтеза 2¹, 3¹-дидегидро-3-дезокситимидина с использованием дешевых и доступных реагентов, а также повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается взаимодействием 1,2-0-изопропилиден-,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -D-ксилофуранозы (I), получаемой в две стадии из D-ксилозы с общим выходом 82,3% [5] с хлористым бензоилом, затем метансульфохлоридом в растворе толуол/пиридин (4/1) с образованием 5-0-бензоил-3-метансульфонил-1,2-ди-0-изопропилиден- ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-ксилофуранозы (II) с выходом 85% Полученное соединение (II) при обработке уксусным ангидридом в уксусной кислоте при прикапывании серной кислоты дает 1,2-ди-0-ацетил-5-0-бензоил-3-0-метансуль- фонил-D-ксилофуранозу (III) с выходом 98% Взаимодействие соединения (III) с силилированием тимином в растворе ацетонитрила в присутствии SnCl₄ приводит к 1-(2¹-0-ацетил-5-0-бензоил-3¹-метанoсуль- фонил- ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -D-ксилофуранозил)тимину (IV), выход которого составляет 90% Дезацилирование последнего нагреванием в ацетонитриле в присутствии 1М водного раствора H₂SO₄ дает 1-(5¹-0-бензоил-3¹-метансульфонил- ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -D-ксилофуранозил)тимин (V) с выходом 89% Взаимодействие полученного соединения (V) с метансульфохлоридом в пиридине приводит к 1-(5¹-0-бензоил-2¹, 3¹-ди-0-метансульфонил- ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-ксилофуранозил)тимину (VI) с выходом 96% нагревание его с NaI в диметоксиэтане дает 2¹, 3¹-дидегидро-3¹-дезокси-5¹-0-бензоилтимидин (VII) с выходом 63% Снятие защитной группы вещества (VII) осуществляется обработкой 0,1 MeONa в метаноле с образование целевого продукта 2¹,3¹-дидегидро-3¹-дезокситимидина с выходом 85% Общий выход целевого вещества в расчете на D-ксилозу составляет 28,23%

,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052465/2052465-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Т тимин

Py пиридин

П р и м е р 1. К раствору 19 г (0,1 моль) 1,2-изопропилиден- ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-ксилофуранозы (I) в 200 мл смеси толуол/пиридин (4:1) прикапывают при охлаждении водой 14,2 г (0,102 моль) хлористого бензоила в 15 мл толуола. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 20 ч, затем упаривают, добавляют 100 мл пиридина, 13,4 мл (0,2 моль) метансульфохлорида и оставляют на 24 ч. Затем к смеси добавляют 20 мл Н₂О, растворитель упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом (3 х 200 мл), промывают водой (3 х 200 мл) и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход продукта 31,6 г (85%). Т.пл. 83-85^оС. Спектр ПМР¹Н (CDCl₃, ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052132/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м. д. ): 1,10 c (3H, CH₃), 1,23 c (3H, CH₃), 2,85 c (3H, CH₃), 5,78 д (1H, J_1,2 1,34 Гц, Н-1¹), 4,93 д (1Н, J_2,3 3,03 Гц, Н-2¹), 4,62 дд (1Н, J_3,4 3,60 Гц, Н-3), 4,42 м (1Н, Н-4¹), 4,30 м (2Н, Н-5 а, б), 7,20-7,90 м (5Н, АчН).

Спектр ЯМР¹³С (CDCl₃, ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052132/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м.д.): 25,15 (СН₃), 26,89 (СН₃), 38,76 (СН₃), 61,48 (С-5), 77,23 (С-2), 81,60 (С-3), 83,96 (С-4), 105,66 (С-1), 113,59 (С-2¹), 129,37; 130,36; 130,68; 134,29 (С-аром), 167,16 (С-0). Найдено, C (51,34), Н (5,11) S (8,28). C₁₆H₂₀O₈S. Вычислено, C (51,61), H (5,38), S (8,60).

Зависимость выхода 1,2-0-изопропилиден-3-0-метансульфонил-5-0-бензоил-,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-кси- лофуранозы (II) от молярного соотношения компонентов показана в табл. 1.

К раствору 63 г (0,169 моль) 1,2-0-изопропилиден-3-0-метансульфонил-5-0-(бен-зоил)-,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -D-ксилофуранозы (II) в 390 мл СН₃СООН и 96 мл уксусного ангидрида по каплям прибавляют 37,5 мл концентрированной H₂SO₄. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре без доступа влаги на 22 ч, выливают в охлажденную воду (4 л), экстрагируют этилацетатом (3 х 300 мл), органическую фазу промывают водой (900 мл), 5%-ным раствором NaHCO₃ до прекращения выделения СО₂, водой и высушивают над MgSO₄. После удаления растворителя при пониженном давлении и высушивания остатка в вакууме при 35^оС получают 69,9 г (98% ) продукта в виде сиропа. Смесь аномеров была использована в дальнейшей реакции без разделения (см. табл. 2).

К раствору 6,5 г (15,6 ммоль) 1,2-ди-0-ацетил-3-0-метансульфонил-5-0-бензоил -,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-ксилофуранозы (III) и 5,1 г (18,7 ммоль) бис-(триметилсилил)тимина в 100 мл ацетонитрила добавляют 2,69 мл (22,4 ммоль) SnCl₄. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 2 ч и выливают в 20%-ный раствор NaHCO₃ (150 мл), перемешивают 30 мин и отфильтровывают. Осадок промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты промывают 5%-ным бикарбонатом натрия, водой и высушивают над MgSO₄. После упаривания растворителя и перекристаллизации сухого остатка из этанола получают 6,77 г (90%) продукта в виде аморфного порошка. Т.пл. 88-91^оС. Спектр ЯМР¹Н (CDCl₃, ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052132/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м.д.): 1,57 с (3Н, СН₃), 2,20 с (3Н, СН₃), 3,21 с (3Н, СН₃), 6,13 д (1Н, J_1,2 2,99 Гц, Н-1¹), 5, 30 дд (1Н, J_2,3 1,43 Гц, Н-2¹), 5,16 дд (1Н, Н-3¹), 4,77 дд (1Н, J_5a,4 5,37 Гц, Н-5а), 4,71 дд (1Н, J_5б,4 6,04 Гц, Н-5б), 4,61 м (1Н, Н-4), 7,41-8,10 м (6Н, Н-6, АчН), 10,12 с (1Н, NH). Спектр ЯМР¹³С (CDCl₃, ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052132/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> м.д.): 12,58 (C-5"), 87,70 (C-1"), 80,46 (C-4"), 78,23 (C-2"), 80,02 (C-3"), 61,13 (C-5"), 20,60 (C-2"), 36,72 (C-3"), 150, 35 (C-2), 163-58 (C-4), 134,58 (C-6), 112,16 (C-5), 128,59; 129,17; 129,82; 133,62 (C-аромат), 166,09 и 169,76 (С= 0). Найдено, C (49,47), H (4,39), N (5,60), S (6,38). C₂₀H₂₂N₂O₁₁. Вычислено, C (49,79), H (4,56), N (5,81), S (6,64).

Зависимость выхода 1-(2-0-ацетил-3-0-метансульфонил-5-0-бензоил- -D-ксилофуранозил)тимина (IV) от молярного соотношения реагентов показана в табл. 3.

44 г (91,2 ммоль) 1-(2-0-ацетил-3-0-метансульфонил-5-0-бензоил-,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -D-ксилофуранозил)тимина (IV) растворяют в 300 мл ацетонитрила и 60 мл 1 М водного раствора H₂SO₄. Реакционную смесь выдерживают 18 ч при 75^оС, охлаждают до комнатной температуры, нейтрализовывают сухим бикарбонатом натрия, отфильтровывают, растворитель упаривают в вакууме (25^оС). Остаток экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой (2 х 500 мл), высушивают над MgSO₄. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в этаноле, кипятят с углем и фильтруют. Этанол упаривают при пониженном давлении и получают 36 г (89%) продукта.

Спектр ЯМР¹Н (CDCl₃, ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052132/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м.д.): 1,74 (3Н, СН₃), 3,03 с (3Н, СН₃), 5,78 д (1Н, J_1,2 1,99 Гц, Н-1¹), 5,14 дд (1Н, J_2,OH 3,95 Гц, Н-2), 4,60 с (1Н, Н-3), 4,80 к (1Н, J4,5a 5,27 Гц, J_4,5б 9,47 Гц, Н-4), 4,02 м (2Н, J_гем 12,14 Гц, Н-5а, б), 5,49 д (1Н, ОН-21), 7,35 д (1Н, J=1,15 Гц, Н-6), 7,38-8,01 м (5Н, АчН), 10,25 с (1Н, NH). Спектр ЯМР¹³С (CDCl₃, ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052132/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м.д.):12,43 (C-5"), 38,42 (C-3"), 91,59 (C-1"), 79,00 (C-2"), 79,50 (C-3"), 81,66 (C-4"), 61,42 (C-5"), 111,09 (C-5), 151,30 (C-2), 164,38 (C-4), 135,29 (C-6), 128-69; 129,41; 129,63; 133,63 (С-аромат), 166,21 (С= 0). Найдено, C (48,87), H (4,29), N (6,07), S (6,94). C₁₈H₂₀N₂O₉S. Вычислено, C (49,09), H (4,55), N (6,36), S (7,27).

К раствору 4,4 г (10 ммоль) 1-(3-0-метансульфонил-5-0-бензоил- ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-D-ксилофуранозил)тимина (V) в 30 мл сухого пиридина прикапывают 1,72 г (15 ммоль) метансульфохлорида при перемешивании и охлаждении льдом. Реакционную смесь оставляют при 10^оС на 24 ч, разбавляют при охлаждении до 0^оС 50%-ным водным пиридином (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель упаривают в вакууме (30^оС), остаток экстрагируют хлороформом (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывают водой, высушивают над MgSO₄. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в кипящем этаноле, обрабатывают углем, фильтруют. Выпавшие при охлаждении раствора кристаллы отфильтровывают. Выход 5 г (96%).

[ ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">] ²⁶_D +22,5^o, (C¹ 0,8, CH₃CN) ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/955.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">_max^CH3^CN 228,0, 262,4 нм. ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052018/955.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">_min216,2; 245,4 нм. Cпектр ЯМР¹Н (CDCl₃, м.д.) 1,88 с (3Н, СН₃), 3,15 с (3Н, СН₃), 3,64 с (3Н, СН₃), 4,76 с (3Н, Н-4¹, Н-5¹), 5,29 с (1Н, Н-2¹), 5,33 с (1Н, Н-3¹), 5,99 с (1Н, Н-1¹), 7,33 с (1Н, Н-6), 7,45-8,11 м (5Н, АчН), 8,72 с (1Н, NH). Полученное вещество 3,82 г (7,8 ммоль) и 11,7 г (10 ммоль) NaI нагревают в 80 мл 1,2-диметоксиэтана в течение 20 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют хлороформ (200 мл) и фильтруют. Фильтрата промывают водой (100 мл), 5%-ным раствором Na₂S₂O₃, вновь водой и сушат над MgSO₄. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 1,6 г (63%) 5-0-бензоил-2,3-дидегидро-3-дезокситими- дина.

Зависимость выхода 5-0-бензоил-2,3-дидегидро-3¹-дезокситимидина от молярного соотношения реагентов приведена в табл. 4.

Спектр ЯМР¹Н (CDCl₃, ,3 -дидегидро- 3 -дезокситимидина, патент № 2052465" SRC="/images/patents/420/2052132/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м.д.): 1,52 д (3Н, СН₃), 4,59 дд (1Н, Н-5а¹), 4,62 дд (1Н, дд, Н-5¹б), 5,16 м (1Н, Н-4¹), 5,95 дд (1Н, Н-2¹), 6,41 дт (1Н, Н-3¹), 7,00 ддд (1Н, Н-1¹), 7,08 и (1Н, Н-6), 7,40-8,05 м (АчН), 8,9 с (1Н, NH). Спектр ЯМP¹³С: 89,96 (C-1¹), 127,46 (C-2¹), 133,33 (C-3¹), 84,55 (C-4¹), 65,11 (C-5¹), 150,81 (C-2), 163,7 (C-4), 111,36 (C-5), 135,15 (C-6), 12,03 (H₃C-C⁵), 166,29 (C=0), 128,72, 129,70, 133,58 (Ач). Полученное соединение (3,0 г, 9,1 ммоль) растворяют в 90 мл раствора MeONa (23,9 ммоль) в метаноле, перемешивают 1 ч, обрабатывают катионитом КУ-2, отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха, остаток хроматографируют на колонке с SiO₂, элюируя CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH, 90/10/1 и получают 1,8 г (88%) 2,3-дидегидро-3-дезокситимидина. Т.пл. 164-166^оС.

Преимущества заявленного технического решения.

Предложен способ получения важного лекарственного препарата, независимый от стратегических и дорогих материалов и препаратов ограниченной доступности. В способе использована производимая в стране дешевая D-ксилоза, доступная в больших количествах. Все стадии способа дают высокие выходы промежуточных продуктов, которые используются без дальнейшей очистки. Способ протекает в обычных условиях реакции, не требует специальных растворителей или дорогих, недоступных и чувствительных реагентов. Увеличен выход 2¹, 3¹-дидегидро-3¹-дезокситимидина до 28,23% в расчете на D-ксилозу, по прототипу он составляет 17,16% в расчете на D-рибозу.