производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
Классы МПК: | C07D237/22 атомы азота и кислорода C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/50 пиридазины; гидрированные пиридазины |
Автор(ы): | Кейзо Таникава[JP], Акира Саито[JP], Такаси Матсумото[JP], Риозо Сакода[JP], Нобутомо Тсурузое[JP], Кен-ити Сикада[JP] |
Патентообладатель(и): | Ниссан Кемикал Индастриз Лтд. (JP) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-04-19 публикация патента:
10.02.1996 |
Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные 3(2Н)пиридазинона ф-лы 1 или их фармацевтически приемлемые соли при определенных значениях радикалов и фармацевтическая композиция, обладающая противотромбической, инотропной, сосудорасширяющей и антагонистической по отношению к медиатору активностью, содержащая в качестве активного ингредиента соединение ф-лы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,5 - 95 мас.%. 2 с. п. ф-лы. Структура соединения ф-лы 1:
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004t.gif)
10 ил., 12 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004t.gif)
10 ил., 12 табл.
Формула изобретения
1. Производные 3(2Н)-пиридазинона общей формулы I![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-110t.gif)
где R1 - водород, алкильная группа С1 - С4, группа общей формулы
-(СН2)n CO2R5,
где n = 1, 2 или 3;
R5 - водород или алкильная группа С1 - С4,
R2 - группа формулы A1 - Y1, где А1 - алкилен С1 - С12 с прямой или разветвленной цепью, Y1 - группа СО2R5, где R5 имеет указанные значения, цианогруппа, фенокси, тиенил, пиридил
или группа общей формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-111t.gif)
где R7 и R8 независимо - водород, алкил С1 - С4, циклогексил, фенил, или группа тиазолила или тиадиазолила или R7 и R8 вместе образуют алкиленовую группу С2 - С8, которая может быть замещена алкильной группой С1 - С3 или фенильной группой, или R7 и R8 вместе в атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо,
или группа общей формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-112t.gif)
где R5 имеет указанные значения,
R9 - алкильная С1 - С4 или фенильная группа, необязательно замещенная галогеном,
или общей группа формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-113t.gif)
где R10 и R11 представляют независимо водород, галоген, С1 - С4-алкил, С1 - С4-алкокси, С1 - С4-алкилтио, гидроксил, С1 - С4-алканоиламино, С1 - С4-алканоилокси или группу общей формулы NHSO2R9, где R9 имеет указанные значения,
или группа общей формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-114t.gif)
где R13 - водород, R14 - фенильная группа или R13 и R14 вместе образуют алкиленовую группу С2 - С8,
или группа общей формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-115t.gif)
где R15 - водород или алкильная группа С1 - С4, R16 - алкильная группа С1 - С4, или R15 и R16 вместе образуют алкиленовую группу С2 - С8,
или группа общей формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-116t.gif)
где R17 и R18 - независимо алкильная группа С1 - С4 или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидино, пиперидино, оксазолидино, необязательно замещенные оксогруппой или они могут образовывать пиперазиногруппу, замещенную на другом атоме азота дифенилметилом или бензилом, которые в фенильном кольце могут быть замещены галогеном;
или группа формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-117t.gif)
R3 - водород или С1 - С3-алкил;
R4 - водород;
Х - хлор, бром, водород или цианогруппа
Аг - группа общей формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-118t.gif)
где j = 0 или 1;
R20 - водород, галоген или С1 - С4-алкоксигруппа или группа формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-119t.gif)
или группа общей формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-120t.gif)
где R21 - водород или С1 - С4-алкоксигруппа или группа общей формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-121t.gif)
где Z2 и Z3 - независимо водород, галоген, алкильная группа С1 - С4 или С1 - С7-алкокси, причем последняя необязательно замещена фенилом, пиперидинокарбонилом или аминокарбонилом, при этом аминогруппа замещена С1 - С4-алкилом и циклогексилом,
или группа формулы
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-122t.gif)
при условии, что если в группе A1 - Y1 Y1 - фенил, тогда А1 не может означать метилен,
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Фармацевтическая композиция, обладающая противотромботической, инотропной, сосудорасширяющей и антагонистической по отношению к медиатору активностью, содержащая производное 3(2Н)-пиридазинона и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве производного 3(2Н)пиридазинона соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,5 - 95 мас.%.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым производным 3(2Н)-пиридазинона и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов, кардиотонической активностью, вазодилаторной активностью, противо-SRS-А-активностью, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного компонента. Характеристика известного уровня техники:1) В области веществ, обладающих противотромботическим действием. Известно, что агрегирование тромбоцитов играет важную роль в образовании тромбов, связанном с болезненным состоянием. Основными болезнями, которые вызываются образованием тромбов, являются тромбоз головного мозга, тромбоз легких, инфаркт миокарда, закупорка периферийной артерии, стенокардия и т.п. и для лечения всех этих болезней необходимо разрабатывать новые полезные лекарства. Внимание широкой публики привлекло использование в качестве профилактического и терапевтического средства противотромботического агента, обладающего ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов. До настоящего времени широко изучено действие аспирина, а не так давно прошли клинические исследования тиклопидин и циклостазол. Однако имеется необходимость в препаратах с более сильным эффектом. Помимо упомянутых различных, связанных с тромбозом, заболеваний существует ряд заболеваний, связанных с тромбоцитами. Примерами таких заболеваний являются нефрит, метастазы раковых опухолей и т.п. и в последнее время проводились различные исследования, какое профилактическое и терапевтическое действие оказывают на эти заболевания главным образом противотромботические агенты, обладающие способностью контролировать функцию тромбоцитов ("Journal of Poyal College of Physicians", v. 7, N 1, р. 5-18, 1972; "Japan clinics, hihon Rinsho)", v.4, N 6, р. 130-136, 1988; Anticancer Research, vol, 6,р. 543-548, 1986). 2) В области кардиотонических средств. Кардиотоники, повышающие сократительную силу миокарда, использовались издавна в качестве терапевтического средства против недостатка прилива крови к сердцу. Однако обычные кардиотоники, такие как сердечные гликозиды, представителями которых являются препараты наперстянки-аминофилин и катехоламины, дают сильные побочные эффекты, вследствие чего недавно были разработаны в клиниках такие лекарства, как милринон и денопамин. 3) В области сосудорасширяющих средств
Известно много сосудорасширяющих средств, но в настоящее время имеется только несколько лекарственных препаратов, обладающих благоприятными фармакологическими характеристиками для кровеносной системы, в частности, удовлетворительной ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов. 4) В области средств, обладающих противодействием по отношению к SRS-A. SRS-A (медленно реагирующая субстанция аллергии) представляют собой химический медиатор, высвобождающийся вместе с гистамином, например, в результате аллергической реакции, и обладающий фармакологической активностью в смысле способности вызывать сильное и продолжительное сокращение гладкой мускулатуры трахеи. Их существование давно известно в таком феноменологическом аспекте. В 1979 г было обнаружено, что сама SRS-A представляет собой смесь лейкотриена С4 (далее называемого LTC4), лейкотриена D4 (далее называемого LTD4) и лейкотриена Е4 (далее называемого LTE4) [как, правило, называется пептидным лейкотриеном]
Проведены обширные исследования SRS-A в смысле ее связи с болезненным состоянием. В результате стала ясной связь SRS-A с аллергическими заболеваниями немедленного типа, такими как бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница и сенная лихорадка. Кроме того, было высказано предположение о связи SRS-A с различными воспалительными заболеваниями, например с ишемической болезнью сердца и т.д. Таким образом, можно ожидать, что соединение, обладающее ингибиторной активностью по отношению к SRS-A, окажется полезным в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства против расстройств, вызываемых либо LTC4, LTD4 или LTE4, либо их смесями. Как об антагонистах SRS-A, сообщалось о многих используемых в медицине веществах ("Drugs of the Future", v.12, р.453-474, 1987); "Annual Reoports in Medical chemistry", vol. 22, р.73-84, 1987 и "Annual Reviews in Pharmacological Toxicology", vol. 29, р.123-143, 1989). Не сообщалось однако, никаких примеров их практического клинического применения. Далее будет рассмотрена связь 6-
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/969.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-2t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-3t.gif)
R2 это А1-Y1/A1 это алкиленовая группа С1-С12 с прямой или разветвленной цепью, Y1 это СО2R5 (R5 как определено выше), циано-группа, CR6 (R6 это атом водорода, алкильная группа С1-С4 с прямой или разветвленной цепью либо фенильная группа) или группа тиенила или пиридила, которая может быть замещена в любом положении,
CON
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-4t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-5t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-6t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-7t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-8t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-9t.gif)
N
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-10t.gif)
N
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-11t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-12t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-13t.gif)
O
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-14t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-15t.gif)
где R3 и R4 соответственно и независимо атом водорода либо прямая или разветвленная алкильная группа С1-С3;
Х это атом хлора, атом брома, атом водорода или цианогруппа; и Ar это
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-16t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-17t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-18t.gif)
где R21 атом водорода или OR5, где R5 определено выше, или
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-19t.gif)
CON
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-20t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-21t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-22t.gif)
R2 A1 Y3", A1 представляет собой алкиленовую группу С1-С12 с прямой или разветвленной цепью; Y3" СО2R5, R5 алкильная группа С1-С4с прямой или разветвленной цепью),
CON
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-23t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-24t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054003/697.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-25t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-26t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054003/697.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-27t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054003/697.gif)
N
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-28t.gif)
N
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-29t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-30t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-31t.gif)
или
O
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-32t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-33t.gif)
Хс" это атом хлора, атом брома, или циано-группа; и
А" это группа 3-пиридила или
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-34t.gif)
CON
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-35t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-36t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-37t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-38t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-39t.gif)
____
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054002/8594.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-40t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-41t.gif)
где Х1 атом хлора или атом брома; Х2 атом хлора, атом брома или атом водорода; R1, R2, R3, R4 и Ar определено выше. По способу получения, соответствующему схеме реакции (I), соединение формулы (11А) 4,5-дигалоген- или 5-галоген-3(2Н)пиридазинона взаимодействует с производным арилметиламина формулы (III) или с его солью в присутствии дегидрогалогенирующего агента, необязательно в инертном растворителе, с образованием соединения формулы (IA), в структуре которого атом углерода в 4-положении соединения формулы (I) согласно данному изобретению связан с Х2. атом хлора или атом брома, образуется в качестве побочного продукта позиционный изомер соединения формулы (IA), т.е. соединение формулы (VA)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-42t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-43t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-44t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-45t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-46t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-47t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-48t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-49t.gif)
где R1, R2, R3, R4, X1 и Ar определены выше. Приведенная схема реакции (2) иллюстрирует способ получения 4-циано-5-арилметиламино-производного формулы (IB) данного изобретения путем реакции замещения галогена между 4-галоген-5-арилметиламино-производным формулы (IВ-а) и цианитом металла формулы (IV). Примеры металла М включают атом лития, атом натрия, атом калия, атом меди и т.п. В качестве растворителя реакции предпочтительно используются растворители амидного типа, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и др. растворители спиртового типа, такие как метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол и др. диметилсульфоксид и их водосодержащие растворители. Температуру реакции меняют в зависимости от используемых реагентов, но обычно она колеблется от комнатной температуры до точки кипения растворителя, используемого для проведения реакции. Как правило, реакция с участием соединения, атом галогена в 4-положении формулы которого представляет собой бром, протекает в более мягких температурных условиях по сравнению с реакцией с участием атома хлора. Молярное соотношение между исходными веществами можно определить произвольно, и достаточно, что цианид металла формулы (IV) используется в количестве 1,2 10 молей на один моль 4-галоген-5-арилметиламино-производного формулы (IB-a). Желаемое соединение можно легко выделить и очистить известным в органическом синтезе методом, например, перекристаллизацией, хроматографией на силикагеле различного типа или дистилляцией. Схема реакции (3)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-50t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-51t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-52t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-53t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-54t.gif)
где R1" алкильная группа С1-С4 с линейной или разветвленной цепью, алкенильная группа С3-С4 или (СН2)nСO2R5, это атом хлора, атом брома, атом иода или другие элюминируемые функциональные группы; h, R2, R3, R4, R5, X и Ar определены выше. Приведенная схема реакции (3) иллюстрирует способ получения продукта замещения в 2-положении формулы (1-b) согласно изобретению в результате взаимодействия соединения формулы (I-a), в котором 2-положение пиридазинона занято атомом водорода, являющегося разновидностью соединений формулы (I) изобретения, с реакционноспособным производным, содержащим элиминируемую группу, таким как галогенпроизводное, алкилсульфонатное производное или фенилсульфонатное производное, отвечающее формуле R1" hal. Данную реакцию можно в общем случае проводить в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат лития, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидроксид лития и др. либо в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, три-н-пропиламин и др. В случае, когда R3 в соединении формулы (I-a) представляет собой алкил, могут быть использованы, помимо перечисленных неорганических оснований, гидриды металлов и металлоорганические соединения, такие как гидрид натрия, н-бутиллитий и др. В качестве растворителя реакции можно с успехом использовать, в случае применения неорганического или органического основания, растворитель типа кетонов (ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон и др.), растворитель амидного типа (формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и др.), растворитель спиртового типа (метанол, этанол и др.), воду и их смеси, а в случае использования гидрида металла растворитель типа эфира. При использовании неорганического основания или органического основания температура реакции обычно колеблется от 0оС до температуры кипения растворителя, а при использовании гидрида металла она обычно колеблется от -78 до 60оС. Молярное соотношение между исходными материалами можно определять произвольно. Однако достаточно, чтобы реакционноспособное производное формулы R1 hal использовалось в количестве от 1 до 5 молей на один моль соединения формулы (I-a)
Желаемое соединение можно выделить и очистить согласно способу, описание которого приводилось в связи со схемой реакции (2). Схема реакции (4)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-55t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-56t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-57t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-58t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-59t.gif)
где R1, R2, R3, R4, X, Ar и hal определено выше. Приведенная схема реакции (4) иллюстрирует способ получения соединения формулы (I) по изобретению путем взаимодействия 6-гидрокси-5-арилметиламино-производного формулы (10-а) с реакционноспособным производным формулы R2-hal. 6-Гидрокси-5-арилметил-производное формулы (10-а), используемое в данной реакции в качестве исходного материала, можно получить по способам, раскрываемым в упомянутом источнике (в) и схеме реакции (2). Что касается условий проведения реакции, то можно ее проводить в условиях, аналогичных используемым при проведении реакции согласно приведенной схеме (3). Схема реакции (5)
(i)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-60t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-61t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-62t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-63t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-64t.gif)
(ii)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-65t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-66t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-67t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-68t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-69t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-70t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-71t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-72t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-73t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-74t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-75t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-76t.gif)
где R1, R2, R3, R4, X1 и Ar определено выше. Приведенная схема реакции (6) иллюстрирует способ получения соединения формулы (IE) по изобретению, в структуре которого 4-положение занято атомом водорода, путем восстановительного удаления атома галогена 4-галоген-производного формулы (IB-a). В качестве способа восстановления обычно применяют каталитическое гидрирование. В качестве катализаторов можно перечислить палладий, оксид платины, никелевый катализатор Рэнея и т.п. и реакция протекает относительно гладко при давлении водорода от 1 до 10 атм. В тех случаях, когда R2 содержит атом, который отравляет катализатор, предпочтительный результат иногда обеспечивает использование гидрида металла, такого как гидрид три-н-бутилового или литий-алюминийгидрид. В качестве растворителя реакции используют проточные растворители в случае реакции каталитического гидрирования, а при использовании гидрида металла используют, как правило, растворитель типа простого эфира. Температура реакции может колебаться в пределах обычно от -10 до 100оС, и реакция обычно протекает ровно. Схема реакции (7)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-77t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-78t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-79t.gif)
где R1, R3, R4, R5, R7, R8, A1, X и Ar определено выше. Приведенная схема реакции (7) иллюстрирует способ получения 6-аминокарбонилалкиленокси-производного формулы (IF-b) путем проведения реакции конденсации, включающей дегидратацию, 6-
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/969.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/969.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-80t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-81t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-82t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-83t.gif)
где R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, X, Z2 и AI определены выше. Проведенная схема реакции (8) иллюстрирует способ получения амидо-пpоизводного формулы (IG-b) путем реакции конденсации между 5-(
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/969.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/969.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-84t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-85t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-86t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-87t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-88t.gif)
где R1, R2, R3, R4, R20 и Х определено выше. Приведенная схема реакции (9) иллюстрирует способ получения N-оксипиридилметиламино-производного формулы (IН) путем окисления атома азота в пиридиновом кольце 5-пиридилметиламино-производного формулы (IН-a). Примеры окислителей включают надмуравьиную кислоту, надуксусную кислоту, надбензойную кислоту, метахлорнадбензойную кислоту, трет-бутилгидропероксид, водную перекись водорода и т.п. В качестве растворителей реакции можно перечислить растворители галогенного типа (тетрахлорид углерода, хлороформ, дихлометан, 1,2-дихлоэтан и др. ), растворители типа простых эфиров (диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и др.), растворители типа бензола (бензол, толуол и др.), растворители типа спиртов (метанол, этанол, трет-бутанол и др.), уксусную кислоту, муравьиную кислоту и т.п. В некоторых случаях добавляют в качестве катализатора комплекс переходного металла. Температура реакции обычно колеблется в пределах от -20оС до температуры кипения используемого растворителя. Молярное соотношение между исходными материалами можно устанавливать произвольно, но окислитель используется, как правило, в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1,2 до 5 молей, на один моль 5 пиридилметиламино-производного формулы (IН-а). Желаемое соединение можно легко выделить и очистить известными в органическом синтезе методами, например перекристаллизацией, хроматографией на силикагеле или дистилляцией. В качестве способов употребления 3(2Н)-пиридазинонов формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей согласно изобретению можно упомянуть не пероральное употребление в виде инъекций (подкожных, внутривенных, внутримышечных или внутрибрюшинных), мазей, суппозиториев или аэрозолей и пероральное употребление в виде таблеток, капсул, гранул, пилюль, сиропов, жидкостей, эмульсий или суспензий. Упомянутая фармакологическая композиция содержит соединение по изобретению в количестве приблизительно 0,1 99,5 мас. предпочтительно приблизительно 0,5-99,5 мас. в расчете на общую массу композиции. К соединению по изобретению или к композиции, содержащей соединение по изобретению, могут быть добавлены другие фармакологически активные соединения. Кроме того, композиция по изобретению может содержать множество соединений по изобретению. Клиническая доза соединений согласно изобретению изменяется в зависимости от возраста массы тела, чувствительности или наблюдаемых у пациента симптомов и т.д. Обычно, однако, эффективная дневная доза составляет 0,003 1,5 г, предпочтительно 0,01 0,6 г для взрослого пациента. При необходимости, однако, можно использовать дозы вне указанного диапазона. В зависимости от способа употребления, соединения согласно изобретению можно вводить в различные подходящие композиции, в соответствии с обычными методами, применяемыми при приготовлении фармацевтических формул. А именно, можно изготовить таблетки, капсулы, гранулы или пилюли для перорального употребления, используя такие эксципиенты, как сахар, лактоза, глюкоза, крахмал или маннит; такие связующие, как сиропы, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон; дезинтегранты, такие как крахмал, карбоксиметилцеллюлоза или ее кальциевые соли, порошок кристаллической целлюлозы или полиэтиленгликоль; придающие скользкость агенты, такие как тальк, стеарат магния или кальция либо двуокись кремния; либо смазку, такую как лаурат натрия или глицерин. Растворы для инъекций, растворы, эмульсии, суспензии, сиропы или аэрозоли можно приготовить, растворяя активный ингредиент в растворителе, например, в воде, этиловом спирте, изопропиловом спирте, пропиленгликоле, 1,3-бутиленгликоле, или полиэтиленгликоле; вводя поверхностно активную добавку, например, эфир сорбита и жирной кислоты, эфир полиоксиэтилена, сорбита и жирной кислоты, эфир полиоксиэтилена, сорбита и жирной кислоты, эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, полиоксиэтиленовый эфир гидрогенизированного касторового масла или лецитина, суспензирующую добавку, например натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, производное целлюлозы, такое как метилцеллюлоза, либо натуральный каучук, такой как трагакант или гуммиарабик; или консервант, например эфир параоксибензойной кислоты, бензалконийхлорид или соль сорбиновой кислоты. Аналогичным образом можно изготовить суппозитории, используя, например, полиэтиленгликоль, ланоин или кокосовое масло. Наилучший способ реализации изобретения (примеры получения, примеры формул и примеры испытаний). Далее дается детальное описание изобретения со ссылками на примеры, включая примеры получения, примеры формул и примеры испытаний. Следует однако понимать, что данное изобретение ни в коей мере не ограничивается этими конкретными примерами. В описании примеров получения, а также в табл.2, символы "NMP", "IR" и "MS" означают "спектр ядерного магнитного резонанса", "инфра-красный спектр" и "масс-спектрометрия" соответственно. ИК-спектры снимались методом диска из бромида калия, а ЯМР в хлороформе, содержащем тяжелый водород, за исключением особо оговоренных случаев. В данных масс-спектрометрии в табл.2 приводятся только основные пики, или типичные пики фрагментов. Пример получения 1. 4-Хлор-5-(3,4-диметоксибензиламино)-6-(5-метоксикарбонилпентилокси)-3(2Н)-пи ридазинон (соединение I).
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-89t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-90t.gif)
Смесь, состоящую из 4,13 г 4,5-дихлор-6-(5-метоксикарбонилпентилокси)-3(2Н)-пи- ридазинона, 6,70 г 3,4-диметоксибензиламина, 130 мл 1,4-диоксана и 130 мл воды, нагревали в течение ночи с обратным холодильником при перемешивании. Выпарили растворитель при пониженном давлении, в остаток налили воды, после чего экстрагировали продукт хлороформом. Экстракт промыли разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и солевым раствором в перечисленном порядке и высушили над сульфатом натрия. Затем отогнали pаствоpитель и кристаллизовали остаток из смеси хлороформ(н-гексан)диэтиловый эфир, получив в результате вышеуказанное соединение в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления от 111 до 112оС. ЯМР:
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054003/948.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-91t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-92t.gif)
Смесь, состоящую из 240 мг 4-хлор-5-(3,4-диметоксибензиламино)-6-(5-метоксикарбонилпентилокси)-3(2Н)-пи рида(соединение I), полученного согласно методике примера получения 1, 65 мг гидроксида натрия, 10 мл метанола и 1 мл воды, перемешивали при 60 70оС в течение 1 ч. После проведения реакции маточник выпарили при пониженном давлении, в остаток налили воды и довели рН полученного раствора до 1-2 с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты, после чего продукт экстрагировали хлороформом. Промыли экстракт водой и соляным раствором в перечисленном порядке и высушили над сульфатом натрия. Затем отогнали растворитель и кристаллизовали остаток из смеси хлороформ (диэтиловый эфир, что дало 192 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 150,5-151,5оС. ЯМР
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054003/948.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/957.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/729.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-93t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-94t.gif)
Растворили 2,50 г 4-бром-(3-пиридилметиламино)-6-(3-фенилпропокси)-3(2Н)-пи- ридазинона (соединение 101) в 150 мл 10%-ного раствора хлористого водорода в метаноле и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпарили растворитель при пониженном давлении и кристаллизовали остаток из смеси метанол/диэтиловый эфир, что дало 2,68 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления от 203 до 205оС. МС (m/e): 414 (М+ -НСl), 335, 322, 296, 217, 118 (100%). Пример получения 4. 4-Хлор-5-(3,4-диметоксибензиламино)-6-(5-N,N- диэтиламинокарбонилпентилокси) -3(2Н)-пиридазинон (соединение 12)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-95t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-96t.gif)
60 мг этилхлоркарбоната добавили к смеси, состоящей из 200 мг 4-хлор-5-(3,4-диметоксибензиламино)-6-(5-карбоксипенти- локси)-3(2Н)-пиридазинона (соединение 2), полученного по методике примера получения 2, 60 мг триэтиламина и 10 мл тетрагидрофурана, причем смесь охлаждали льдом и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение 1,5 ч. Далее к ней добавили 100 мг диэтиламина и полученную смесь далее перемешивали в течение 2,5 ч, убрав ледяную баню, после чего выпарили растворитель при пониженном давлении. К остатку добавили воду и экстрагировали продукт хлороформом. Экстракт промыли соляным раствором и высушили над сульфатом натрия. Затем растворитель удалили дистилляцией и кристаллизовали остаток из смеси хлороформ/диэтиловый эфир, получив в результате 209 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления от 148 до 149,5оС. ЯМР,
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054003/948.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-97t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-98t.gif)
Смесь, состоящую из 200 мг 4-хлор-5-(3,4-диметоксибензиламино)-6- 5-метокси-карбонилпентилокси)-3(2Н)-пиридазинона (соединение I), полученного по методике примера получения 1,2 мл 40%-ного водного раствора метиламина и 6 мл метанола, нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Выпарили реакционную смесь при пониженном давлении и экстрагировали продукт хлороформом. Экстракт промыли по очереди водой и солевым раствором, а затем высушили над сульфатом натрия. Затем отогнали растворитель и кристаллизовали остаток из смеси хлороформ/диэтиловый эфир, так что получилось 146 мг вышеназванного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 103-104оС. ЯМР
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054003/948.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-99t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-100t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-101t.gif)
Смесь, состоящую из 1,0 г 4-хлор-5-(3-пиридилметиламино-6-[5-(1-пиперидинокарбонилпентилокси)]-3(2Н)-п ирид(соединение 33), 268 г фумаровой кислоты и 20 мл метанола, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпарили реакционную смесь при пониженном давлении и перекристаллизовали твердый остаток из смеси хлороформ/этилацетат, получив в результате 1,06 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления от 156 до 158оС. MC(m/e): 433 (М+-(СН-СО2Н2)2), 398, 287, 251, 216, 182 (100%). Пример получения 7. 4-Циано-5-(3-пиридилметиламино)-6-[3- (4-хлорфенилпропокси)]-3(2Н)-пиридазин-он (соединение 107).
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-102t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-103t.gif)
Смесь, состоящую из 1,0 г 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенилпро- покси)]-3-(2Н)-пиридазинона (соединение 106), 587 мг цианида меди и 20 мл N-метилпирролидона, перемешивали в течение 6 ч при 120-130оС. После охлаждения полученной смеси до комнатной температуры к ней добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония, после чего продукт экстрагировали хлороформом. Экстракт промыли солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. Затем растворитель отогнали и кристаллизовали остаток из ацетонитрила, получив 313 мг вышеназванного соединения в виде слегка желтоватых кристаллов с температурой плавления от 188 до 190оС. МС (m/e): 395 (М+), 350, 243, 152 (100%), 124. ИК:(
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/957.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/729.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-104t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-105t.gif)
Смесь, состоящую из 100 мг 4-бром-5-(3,4-диметоксибензиламино)-6 -[3-(4-хлорфенилпропокси)] -3(2Н)-пиридазинона (соединение N 239), 33 мг карбоната калия, 49 мг этилбромацетата, 316 мг иодида натрия и 5 мл метилэтилкетона, перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. После того, как нерастворившийся материал удалили фильтрацией,выпарили растворитель при пониженном давлении и к остатку добавили воду, после чего экстрагировали продукт хлороформом. Экстракт промыли солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. Затем отогнали растворитель, а остаток подвергли очистке способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюант: н-гексан)этилацетат -1(1), что дало 82 мг вышеназванного соединения в виде бесцветного масла. МС (m"e): 593 (М+), 514, 288, 259, 151 (100%). Пример получения 9. 2-(Карбоксиметил)-4-бром-5-(3,4- диметоксибензиламино)-6-[3-(4-хлорфенилпропокси)] -(2Н)-пиридазинон (соединение 227).
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-106t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-107t.gif)
Смесь, состоящую из 80 мг 2-этоксикарбонилметил-4-бром-5(3,4- диметоксибензиламино)-6-[3-(4-хлорфенилпропокси)] 3(2Н)-пиридазинона (соединение 238), полученного по методике примера получения 8, 16 мг гидроксида натрия, 2 мл метанола и 0,2 мл воды, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После окончания реакции маточник выпарили при пониженном давлении, в остаток налили воды и довели рН полученного раствора до 1-2 с помощью разбавленной хлористоводородной кислоты, после чего экстрагировали продукт хлороформом. Экстракт промыли солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. Затем растворитель отогнали, а остаток кристаллизовали из смеси хлороформ (диэтиловый эфир, получив 49 мг вышеназванного соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 140-141оС. МС (m/e): 486 (М+ -Br), 427, 371, 151 (100%). Пример получения 10. 4-Бром-5-[3-(N-оксипиридилметиламино)] -6-(3-фенилпропокси)-3(2Н)пиридазинон (соединение 230).
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-108t.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/2054004-109t.gif)
Смесь, состоящую из 250 мг 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(34фенилпропокси)-3(2Н)-пиридазинона, 167 мг мета-хлорбензойной кислоты и 10 мл дихлорметана, перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. К полученной смеси добавили насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ, после чего отделили органический слой. Оставшийся водный слой реэкстрагировали хлороформом и соединили полученный экстракт с первым органическим слоем. Объединенный экстракт промыли водой и солевым раствором по очереди и высушили над сульфатом натрия. Затем отогнали растворитель, и полученный твердый остаток перекристаллизовали из смеси хлороформ/диэтиловый эфир, что дало вышеназванное соединение в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 191-192оС, МС (m/e): 414 (М+ -С), 335, 323, 295, 217, 91 (100%). Соединения, описанные в нижеследующей табл. 2, были получены в соответствии с приведенными примерами получения. Структуры соединений следует определять по номерам соединений в табл.1. Самый правый столбец в табл.2 указывает номер примера получения, согласно которому было получено соединение. Пример формулы 1 (таблетки) Соединение N 85 10 г Лактоза 20 г Крахмал 4 г Крахмал для пасты 1 г Стеарат магния 0,1 г Кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы 7 г Всего 42,1 г
Перечисленные компоненты смешивают обычным способом и формулируют в виде покрытых сахаром таблеток, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента. Пример формулы 2 (капсулы) Соединение N 88 10 г Лактоза 20 г Микрокристаллическая целлюлоза 10 г Стеарат магния 1 г Всего 41 г
Перечисленные компоненты смешали обычным способом и смесью наполнили желатиновые капсулы, так что получились капсулы, в каждой из которых содержалось по 50 мг активного ингредиента. Пример формулы 3 (мягкие капсулы) Соединение 94 10 г Кукурузное масло 35 г Всего 45 г
Перечисленные компоненты смешали и формулировали обычным способом, так чтобы получить мягкие капсулы. Пример формулы 4 (мазь) Соединение N 55 1,0 г Оливковое масло 20 г Белый вазелин 79 г Всего 100 г
Перечисленные выше компоненты смешали обычным способом, так чтобы получить 1%-ную мазь. Пример формулы 5 (аэрозольная суспензия). (А) Соединение N 11 0,25 Изопропилмиристат 0,10% Этанол 26,40% (Б) 60-40 смесь 1,2 дихлортетрафтор- этана и 1-хлорпента- фторэтана 73,25%
Смешали указанную композицию (А). Полученную таким образом растворенную смесь загрузили в контейнер, снабженный клапаном, и пропеллант (Б) подавали из сопла клапана до манометрического давления примерно от 2,46 до 2,81 мг/см2, так чтобы получить аэрозольную суспензию. Методика испытаний
1. Эффект подавления слипания тромбоцитов
1). Тест in vitro
(А). Эффект подавления слипания тромбоцитов у крыс. Собрали кровь из центральной артерии самцов белой японской крысы (масса 1,8-2,5 кг) в пипетку, 1/10 объема которой было занято 3,8% цитратом натрия. Полученную таким образом кровь подвергли центрифугированию при 200g в течение 7 мин при комнатной температуре, что имело целью получение обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП). Остаток далее подвергли центрифугированию при 2000q в течение 10 минут с целью получения бедной тромбоцитами плазмы (БТП). Измерения проводили на разбавленных до 300 000/мм3 БТП и ОТП. Плазму ОТП и БТП помещали в кювету и устанавливали интервал пропускания на 0% в случае ОТП и на 100% для БТП. Затем к ОТП добавили образец испытываемого лекарства, растворенный в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО): конечная концентрация ДМСО 0,25% После термостатирования (37оС, 900 обмин в течение 2 мин) добавили агент, способствующий слипанию, с целью снятия кривой слипания. Вызываемый испытываемым образцом лекарства эффект подавления слипания тромбоцитов оценивали как концентрацию (IC50
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/956.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/956.gif)
Собрали кровь из центральной артерии самца морской свинки типа Hartley (массой около 300 г) точно так же, как описывалось выше, и подвергли центрифугированию при 160g в течение 10 мин при комнатной температуре с целью получения ОТП. Остаток далее подвергли центрифугированию при 3000g в течение 10 мин. ОТП для измерений приготовили таким же способом, как и в вышеописанном эксперименте на крысах, и добавили, с целью вычисления значения концентрации IC50, при которой на контрольном образце наблюдается 50%-е подавление агрегирования тромбоцитов, образец испытываемого лекарства растворенный в 100% ДМСО (конечная концентрация ДМСО: 0,5). В качестве агента, вызывающего агрегирование тромбоцитов, использовали А.А. при конечной концентрации 0,1 мМ. 2. Тест in vivo. (А) Эффект подавления слипания тромбоцитов у крыс. После того, как самец японского белого кролика (вес: 1,8-2,5 кг) голодал в течение 18 ч, ему ввели перорально образец испытываемого лекарства в виде суспензии в 0,5% метилцеллюлозе. После введения лекарства из ушной артерии периодически собирали кровь, и для оценки слипания тромбоцитов, вызываемого каждым агрегирующим агентом, приготовили ОТП точно так же, как и в вышеописанном испытании in vitro. Эффект, вызываемый испытываемым лекарством, оценивали по соотношению подавляемого агрегирования, которое вычисляется при допущении, что до введения лекарства агрегирование тромбоцитов составляло 100%
(Б) Эффект подавления слипания тромбоцитов у морских свинок
(1) После того, как самец морской свинки типа Хартли (вес: около 350 г) голодал в течение 18 ч, ему перорально ввели образец испытываемого лекарства в виде суспензии в 5%-ном растворе гуммиарабика. После введения лекарства из центральной артерии периодически отбирали кровь и приготовили ОТП, как в вышеописанном испытании in vitro, для измерения агрегирования тромбоцитов, вызываемого каждым агрегирующим агентом. Эффект от введения испытываемого лекарства оценивали по отношению подавления агрегирования, которое вычислялось в предположении, что до введения лекарства агрегирование составляло 100
(2) После того, как самец морской свинки типа Хартли (вес: около 350 г) голодал в течение 18 ч, ему перорально ввели образец испытываемого лекарства в виде суспензии в 5%-ном растворе гуммиарабика. Через час после введения собрали кровь из центральной артерии и приготовили ОТП таким же способом, как в вышеописанном испытании in vitro, с целью измерения агрегирования тромбоцитов, вызванного каждым из агрегирующих агентов. Эффект, обусловленный введением образца испытываемого лекарства, оценивали по величине отношения подавленного агрегирования, вычисленного в предположении, что до введения лекарства агрегирование тромбоцитов составляло 100%
(В) Имитация тромбоцитопении у мышей
Коллаген (Hormon-Chemie Co. Ltd.), разведенный в изотоническом растворе хлорида натрия, ввели самцу мыши ICR (масса 24-30 г) через хвостовую вену в количестве 1 мг/5 мл/кг. Через 5 мин, под анестезией центобарбитала, отобрали 5 объемов крови из нижней полой вены в пластиковый шприц, в котором содержался один объем 3,8% цитрата натрия. Образец испытываемого лекарства ввели перорально за час до введения коллагена. Собранную таким образом кровь развели в 20 раз Изотоном II и подвергли центрифугированию при 60g в течение 5 мин. Затем верхний слой опять разбавили Изотоном II для измерения числа тромбоцитов с помощью счетчика Coulter (модель ZM). В вышеописанных испытаниях 1-1 и 1-2 в качестве контрольных препаратов использовались тиклопидина гидрохлорид (Dauchi Seiyaku Co. Ltd) и Цилостазол (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd). II. Кардиотонический эффект. После обескровливания самца морской свинки (тип Хартли, 250-400 г) сердце извлекли и немедленно погрузили в питательный раствор (раствор Кребса-Хенселейта: NaCl 118,4 мМ, KCl 4,7 мМ, MgSO4
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/729.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/729.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/956.gif)
Самца крысы (тип белой японской крысы, 2-2,5 кг) подвергли анестезии путем внутривенной инъекции нембутала [масса, кг х 0,5 + 0,5 мл] После обескровливания извлекли грудную аорту и погрузили ее немедленно в питательный раствор (раствор Кребса-Хенселейта: NaCl 118,4 мМ, КСl 4,7 мМ, MgSO4
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/729.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/729.gif)
После подвешивания образца питательный раствор меняли через 20 и через 40 мин, наблюдая каждый образец еще в течение 20 мин (в течение которых растягивающее усилие составляло 2 г). Затем ввели норэпинефрин (конечная концентрация: 10-6 М) и наблюдали состояние кровеносного сосуда под воздействием напряжения. После того, как образец наблюдали еще в течение 20 мин, вызвали сокращение кровеносного сосуда с помощью контрактильного агента. После установления стабильной степени сокращения ввели кумулятивным способом образец испытываемого лекарства. По окончании испытания ввели папаверин (конечная концентрация: 10-4 М) для обеспечения полной релаксации. Влияние образца испытываемого лекарства на сокращение, вызываемое контрактильным агентом, оценивали по величине относительного изменения (%), вызываемого введением образца испытываемого лекарства, в предположении, что разница между растягивающим усилием во время введения контрактильного агента и после введения папаверина составляет 100%
IV. Эффект противодействия SRS-A (эффект расширения бронхов)
Лекарство:
Образец испытываемого лекарства использовали в виде раствора в 100% диметилсульфоксиде (ДМСО, Wako Junyaku), Лейкотриен D4 (LTD4, Hetrafine) разбавляли дистиллированной водой. Индометацин (Indo, Sigma) растворяли в 100% этаноле (EtOH, Comune Kagaku). Аминофиллин (АР, Sigma), гистамина гидрохлорид (His, Wako Junyaku) растворяли в дистиллированной воде. Конечные концентрации ДМСО и EtOH в ванне не превышали, соответственно, 0,25% об/об и 0,1% об/об. Методика. Обескровили морскую свинку весом 300-450 г и извлекли трахею. После удаления жира и соединительной ткани ее разрезали на спиральные полоски шириной около 2 мм и разделили на 2-3 куска, каждый из которых содержал ткани 4 гладких мышц. Полученный таким образом препарат подвесили в ванне для органов емкостью 8 мл, в которой содержался модифицированный раствор Тироде, аэрированный смесью 95% О2 + 5% СО2 при 37оС, и к нему приложили нагрузку 1 г. Релаксацию мышцы регистрировали самописцем (Yokogama Hokushin Electric, тип 3066) с помощью изотонического преобразователя (Nihon Kohden TD-112S). Модифицированный раствор Тироде имел следующий состав (мМ):
NaCl 1137, KCl 2,7, CaCl2 1,8, MgCl2 1,0, NaHCO3 20, NaH2PO4, 0,32, глюкоза 11. Образец выдерживали в течение 50-60 мин, а затем вызывали его сокращение действием гистамина гидрохлорида (100
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/956.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/956.gif)
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/956.gif)
Результаты испытаний
I. Эффект подавления агрегирования тромбоцитов. 1. Испытания in vitro: (А), (Б)
Табл. 3-6 показывают эффект подавления агрегирования тромбоцитов, вызываемый испытываемыми соединениями, который оценивался по величине IC50 (
![производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе, патент № 2054004](/images/patents/418/2054004/956.gif)
Класс C07D237/22 атомы азота и кислорода
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D409/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D409/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/50 пиридазины; гидрированные пиридазины