способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)- пентановой кислоты

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,2-ДИМЕТИЛ-5-(2,5-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ)-ПЕНТАНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы 1



путем взаимодействия галогенированного эфира со щелочной солью 2,5-диметилфенола формулы II



в присутствии катализатора - иодида щелочного металла в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве галогенированного эфира используют эфир общей формулы III



где Х - галоген; Z - линейная или разветвленная алкиленовая группа С₁ - С₈, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены кислородом и/или азотом, а последний может быть замещен фенилом или С₁ - С₄-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен двухатомной гетероциклической группой, такой, как пиперазин-1,4-диил группой и в качестве растворителя используют либо алифатический спирт, такой, как н-бутанол, либо ароматический углеводород, такой, как толуол, либо апротонный полярный растворитель, такой, как диметилформамид, или диметил-сульфоксид или их смесь, после чего проводят гидролиз полученного эфира непосредственно в реакционной смеси, где он был получен, или выделяют полученный эфир структурной формулы IV



где Z - линейная или разветвленная алкиленовая группа С₁ - С₈, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены кислородом и/или азотом, а последний может быть замещен фенилом или С₁ - С₄-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен двухатомной гетероциклической группой, такой, как пиперазин-1,4-диилгруппой,

а затем проводят его гидролиз.

2. Способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси) - пентановой кислоты формулы I



путем взаимодействия галогенированного эфира с производным 2,5-диметилфенола в присутствии иодида щелочного металла в качестве катализатора в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве галогенированного эфира используют эфир формулы III



где Х - галоген;

Z - линейная или разветвленная алкиленовая группа С₁ - С₈, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены гетероатомами, такими, как кислород и/или азот, а последний может быть замещен фенилом или С₁ - С₄-алкилом,

в качестве производного 2,5-диметилфенола используют его щелочную соль или его эфир с низшей алкановой кислотой, в качестве растворителя - диметилсульфоксил и процесс проводят в случае использования эфира в присутствии сильного основания - гидроксида калия или трет-бутоксида калия, после чего проводят гидролиз полученного эфира непосредственно в реакционной смеси, где он был получен или выделяют полученный эфир структурной формулы IV



где Z - линейную или разветвленную алкиленовую группу С₁ - С₈, в которой одна или две метиленовых группы могут быть замещены гетероатомами, такими, как кислород и/или азот, а последний может быть замещен фенилом или С₁ - С₄-алкилом,

а затем проводят гидролиз.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты формулы (I)

O COOH

(I) Это соединение используется для регулирования уровня липидов в крови.

Известен способ получения этого соединения на основе изобутилового эфира изомасляной кислоты. Однако этот способ довольно сложный и не дает продукта необходимой степени чистоты.

Цель изобретения обеспечение возможности получения соединения формулы (I) с высоким выходом и качеством, пригодным для непосредственного лекарственного применения.

Обеспечивается способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентано-вой кислоты формулы I, который включает взаимодействие галогенированного многоатомного эфира формулы (III)

X COOZOOC X где Х представлен галогеном хлором, бромом или иодом, а Z представляет прямую или разветвленную цепь С_1-8-алкиленовой группы, возможно замещенной одной или двумя 2,2-диметил-(5-галоидпентаноилокси-группой(ами), в которых галоид представлен хлором или бромом. В алкиленовой группе одна или две метиленовые группы могут быть замещены либо гетероатомом(ами), преимущественно кислородом и/или азотом, и последний может быть замещен фенилом или С_1-4 алкилом, возможно замещенным 2,2-диметил-5-галоидпентаноилокси-группой, или двухатомной гетероциклической группой такой как пиперазин-1,4-диил-группа, с солью (щелочного металла) 2,5-диметилфенола формулы (II) H возможно в присутствии иодида щелочного металла как катализатора, и гидролиз полученного в результате арилоксизамещенного эфира общей формулы (IV)

O COOZOOC O

где Z представлен прямой или разветвленной цепью С_1-8-алкиленовой группы, возможно замещенной одной или двумя 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пента- ноилокси-группой(ами), в которой метиленовые группы (одна или две) могут быть замещены либо гетероатомом(ами), преимущественно кислородом и/или азотом, и последний может быть замещен фенилом или С_1-4-алкилом, возможно замещенным 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентаноилокси-группой или двухатомной гетероциклической группой, такой как пиперазин-1,4-диил, без выделения непосредственно в реакционной смеси, в которой он был получен.

Согласно другому аспекту изобретения обеспечивается способ получения 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановой кислоты формулы (I), который включает взаимодействие многоатомного эфира общей формулы (III), где Х представлен галогеном (хлором, бромом или иодом), а Z представлен прямой или разветвленной цепью С_1-8 алкиленовой группы, возможно замещенной одной или двумя 2,2-диметил-5-галоидпентаноилокси-группой(ами), где галоид- хлор или бром, и в алкиленовой группе одна или две метиленовые группы могут быть замещены гетероатомом(ами) преимущественно кислородом и/или азотом, а последний может быть замещен фенилом или С_1-4-алкилом, замещенным 2,2-диметил-5-галоидпентаноилокси-группой, с 2,5-диметил-фениловым эфиром

OCOR где R означает С_1-5-алкил, в полярном, апротонном растворителе, в присутствии иодида щелочного металла как катализатора, сильного основания, и гидролиз арилоксизамещенного многоатомного эфира общей формулы (IV), полученного в результате, где Z представлен прямой или разветвленной цепью С_1-8-алкиленовой группы, возможно замещенной одной или двумя 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентаноилокси-группой(ами). В алкиленовой группе одна или две метиленовых групп могут быть заменены гетероатомами, преимущественно кислородом и/или азотом, и последний может быть замещен 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентаноилокси- группой, возможно без выделения, непосредственно в реакционной смеси, в которой он был получен.

В соответствии с указанными преимуществами изобретения многоатомный эфир общей формулы (III) реагирует с калийной или натриевой солью 2,5-диметилфенола. Соль может быть получена либо в отдельной операции, либо in situ. Если ее получаю отдельно, она может быть получена, например, прибавлением подходящего соединения на основе калия или натрия (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и др. ) к раствору 2,5-диметилфенола в подходящем растворителе (например, в метаноле, этаноле, пропаноле, бутаноле, тетрагидрофуране, ацетонитриле и сходных с ними). Смесь затем перемешивают до полного растворения и отгоняют растворитель. Полученная таким образом соль может быть непосредственно использована на следующей стадии.

Если соль получают in situ, ее можно получить также с натриевым или калиевым соединением, описанным выше. В качестве растворителей могут быть применены полярные растворители (такие как диметилформамид или диметилацетамид) или спирты (такие как этанол, н-пропанол или н-бутанол). Если соль получают с использованием гидроксида натрия, образующуюся при нейтрализации, воду можно удалить из реакционной смеси подходящим методом, но можно использовать соль на последующей стадии, и не удаляя воду. Если требуется, вода может быть удалена, например, азеотропной перегонкой. В этом случае образование соли ведут в растворителе, пригодном для указанной перегонки, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и подобные им.

Для дальнейшей реакции полученную соль фенола (по крайней мере часть ее) желательно растворить. С этой целью к указанным выше растворителям может быть добавлен сильный полярный вспомогательный растворитель (такой как диметилформамид, диметилсульфоксид, диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид, N-метил-пирролидон и др.) в количестве 5-30 об. относительно другого растворителя. Соль фенола формулы (II) может взаимодействовать с соединением общей формулы (III) преимущественно в присутствии иодида щелочного металла (например иодида натрия или калия) как катализатора при температуре 70-130^оС. Реакция протекает полностью за 1-3 ч. Полученный в результате арилоксизамещенный многоатомный эфир может быть выделен известными способами, например, экстракцией растворителями, осветлением и/или хроматографией, а затем в отдельной операции подвергают гидролизу, но предпочтительнее проведение непосредственно гидролиза и выделение только полученного в итоге конечного продукта формулы (I). Гидролиз может быть выполнен либо в кислой, либо в щелочной реакционной среде, предпочтительнее, с использованием гидроксида щелочного металла такого, как гидроксид натрия. Конечный продукт может быть выделен и очищен удобными методами (например, экстракцией растворителями, осветлением и кристаллизацией).

Известное выделение конечного продукта, включающее подкисление сильнощелочного раствора с последующей фильтрацией, приводит к более загрязненному продукту, чем в предложенном способе, когда подкисление ведут в присутствии подходящего органического растворителя и получаемый продукт переводится в органическую фазу с последующей очисткой осветлением. Для осветления используют, например, активированный уголь, силикагель, оксид алюминия и другие подобные вещества. После концентрирования осветленного раствора полученный сырой продукт может быть очищен простой перекристаллизацией. Перекристаллизация может быть проведена с использованием различных растворителей, например ацетона, 2-бутанола, 3-пентанона, 4-гептанона, ацетонитрила, этилацетата, н-гексана, метанола, этанола, изопропанола, 2-метоксиэтанола, 2-этоксиэтанола и др.). В случае использования смешивающихся с водой растворителей могут применяться их водные смеси.

П р и м е р 1. К смеси 6,92 г (0,048 моль) 2,5-диметилфенолята натрия, 50 мл диметилформамида и 0,75 г (0,005 моль) иодида натрия при 100^оС прибавляют 9,0 г (0,0253 моль) чистого 1,2-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-этана. Смесь перемешивают при 115-120^оС в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до 100^оС, добавляют 4,0 г (0,1 моль) гидроксида натрия и 2 мл воды, перемешивают 2 ч при температуре 115-120^оС. Далее при 100^оС прибавляют 4,0 г (0,1 моль) гидроксида натрия, продолжая перемешивание при температуре 115-120^оС еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, приливают 150 мл воды и дважды промывают толуолом (30 мл каждый раз). Водную фазу подкисляют 20%-ной соляной кислотой до рН 1 в присутствии 50 мл гексана (охлаждение ледяной баней). Водную фазу отделяют и проводят экстракцию толуолом (дважды по 30 мл). Гексановые фазы объединяют, промывают три раза с 30 мл воды и отгоняют при пониженном давлении растворитель. В результате получают 9,9 г требуемого соединения в виде почти бесцветного твердого вещества. Выход 82,4% Т_пл. 48-54^оС. Сырой продукт перекристаллизуют из 20 мл смеси (7: 3) метанола и воды. В этом случае получают 8,4 г названного соединения в форме бесцветных кристаллов. Выход 70,0% Т_пл. 57-58^оС. Чистота полученного таким образом продукта соответствует требованиям, определенным в фармакопее.

Натриевая соль 2,5-диметилфенола, используемая в данном синтезе, может быть получена, например, следующими методами.

М е т о д А. К раствору 12,2 г (0,1 моль) 2,5-диметилфенола в 100 мл этанола прибавляют при комнатной температуре 4,1 г (0,1 моль) твердого гидроксида натрия (чистота 98%). Реакционную смесь перемешивают до полного растворения щелочи. При пониженном давлении отгоняют растворитель, остаток сушат в эксикаторе до постоянного веса. Получают 14,4 г требуемого продукта в виде твердого серого вещества. Выход 100% Т_пл. > 250^оС.

М е т о д Б. К 100 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре прибавляют 0,9 г (0,03 моль) 80%-ного гидрида натрия, а затем при перемешивании 3,66 г (0,03 моль) 2,5-диметилфенола. Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, а затем еще 30 мин нагревают с обратным холодильником. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, твердый остаток промывают бензолом и сушат при пониженном давлении. Получают в результате 3,64 г требуемого соединения. Выход 82%

П р и м е р 2. Проводят операции, описанные в примере 1, используя в качестве исходного вещества 1,2-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-этан.

В этом случае выход продукта (чистого) 67,1%

П р и м е р 3. Проводят операции, описанные в примере 1, используя вместо 1,2-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-эта- на 12,0 г (0,025 моль) сырого 1,3- бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Общий выход сырого продукта по двум реакционным стадиям, рассчитанный на 1,3-бис-(2-метилпропаноилокси)-пропан, равен 55,2% После перекристаллизации из смеси (7:3) этанола и воды получают требуемый продукт в чистом виде с выходом 41,4%

П р и м е р 4. Стадия а): 1,3-бис-(2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентаноил-окси)-пропан. К смеси 2,9 г (0,02 моль) 2,5-диметилфенолята натрия, 50 мл диметилформамида и 0,3 г (0,002 моль) иодида натрия при 100^оС и при перемешивании прибавляют 5,0 г (0,0104 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Смесь перемешивают при температуре 115-120^оС в течение 2 ч, охлаждают, приливают 150 мл воды и трижды экстрагируют с 30 мл толуола. Толуольную фазу три раза экстрагируют с 10 мл ледяного 1 н. раствора гидроксида натрия, промывают водой до нейтральной среды, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Получают 4,74 г требуемого продукта диэфира в виде темно-желтого масла. Выход, рассчитанный на исходное вещество, равен 64,9% Полученный таким образом продукт очищают хроматографически в колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя смесь (80:20) гексана и диэтилового эфира. В результате получают 2,63 г аналитически чистого требуемого соединения. Согласно анализу тонкослойной хроматографией, выполненной с указанной смесью растворителей, R_f 0,5. Выход равен 36,0%

Стадия б): 2,2-Диметил-5-(2,5-диметилфенокси)-пентановая кислота. 10,8 г (0,02 моль) чистого диэфира, полученного согласно стадии а, добавляют к смеси 200 мл этанола и 50 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 3 ч. Смесь охлаждают, отгоняют при пониженном давлении растворитель (этанол), остаток смешивают с 200 мл воды и дважды промывают с 50 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая 0,5 г непрореагировавшего исходного вещества. Из водной фазы при пониженном давлении удаляют органический растворитель и водный раствор подкисляют до рН 1 20%-ной соляной кислотой. Осажденное вещество фильтруют, промывают водой и сушат при комнатной температуре, получая 7,9 г продукта с температурой плавления 56-57^оС. Выход 82%

П р и м е р 5. К смеси 4,89 г (0,04 моль) 2,5-диметилфенола и 100 мл диметилформамида при перемешивании добавляют 1,26 г (0,042 моль) 80%-ного гидрата натрия. Смесь перемешивают при 50-60^оС до прекращения выделения газа (около 20 мин). После нагревания до 100^оС прибавляют последовательно 0,6 г (0,004 моль) иодида натрия и 9,6 г (0,02 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)- пропана. Смесь перемешивают при 115-120^оС в течение 2 ч, охлаждают до 100^оС, прибавляют 3,2 г (0,08 моль) гидроксида натрия и 2 мл воды, после чего продолжают перемешивать при 115-120^оС еще 2 ч. Затем при 100^оС добавляют 3,2 г (0,08 моль) гидроксида натрия и снова продолжают перемешивание при 115-120^оС еще 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере 1. Получают 5,3 г требуемого продукта. Выход, рассчитанный на 1,3-бис(2-метилпропаноилокси)-пропан, 40,8%

П р и м е р 6. К смеси 4,4 г (0,036 моль) 2,5-диметилфенола, 50 мл н-бутанола и 1,6 г (0,04 моль) гидроксида натрия при 100^оС последовательно добавляют 0,54 г (0,0036 моль) иодида натрия и 8,7 г (0,018 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при нагревании с обратным холодильником, охлаждают до 90^оС и добавляют 2,88 г (0,072 моль) гидроксида натрия. Перемешивание продолжают (при нагревании с обратным холодильником) еще 2 ч, затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 100 мл воды и экстрагируют дважды с 200 мл толуола (каждый раз). Водную фазу в присутствии 50 мл гексана при охлаждении ледяной баней подкисляют 20%-ной соляной кислотой до рН 1. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют с 30 мл гексана. Гексановые вытяжки объединяют, трижды промывают с 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия, осветляют с 0,5 г силикагеля и при пониженном давлении отгоняют растворитель. В результате получают 4,9 г сырого продукта в твердом виде с выходом 41,6% рассчитанным на 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропан. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 3,05 г требуемого вещества в чистом виде с выходом 25,9%

П р и м е р 7. Смесь 9,41 г (0,077 моль) 2,5-диметилфенола, 3,3 г (0,0825 моль) гидроксида натрия, 100 мл толуола и 10 мл диметилсульфоксида перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Для постоянного удаления образующейся воды используют прибор Дина-Старка. Затем последовательно добавляют 1,16 г (0,0077 моль) иодида натрия и 18,5 г (0,0385 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана. Реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до 100^оС и прибавляют 5,8 г (0,145 моль) гидроксида натрия. Продолжают перемешивание при нагревании с обратным холодильником еще 2 ч, затем смесь охлаждают, прибавляют 100 мл воды, отделяют водную фазу и дважды промывают с 30 мл толуола. Смесь в присутствии 100 мл гексана (охлаждение ледяной баней) подкисляют до рН 1 с помощью 40 мл 20%-ной соляной кислоты. Водную фазу отделяют, дважды проводят экстракцию гексаном (по 30 мл), объединяют гексановые фазы, трижды промывают водой (по 30 мл каждый раз) и сушат над сульфатом натрия. Высушенный раствор осветляют при перемешивании с 1 г силикагеля в течение 30 мин, а затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. В результате получают 15,8 г сырого продукта в виде почти бесцветного твердого вещества. Выход, рассчитанный на 1,3-бис-(2-метил-пропаноилокси)-пропан, 63,0% После перекристаллизации из 32 мл смеси (7:3) метанола и воды получают 13,1 г требуемого продукта в чистом виде. Т_пл. 56-58^оС.

П р и м е р 8. Проводят операции, описанные в примере 7, используя в качестве исходного вещества 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропан.

П р и м е р 9. Проводят операции согласно описанию примера 7, используя в качестве исходного вещества 1,3-бис- (2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропан. После перекристаллизации получают требуемый продукт с выходом 64,6% рассчитанным на 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпен- таноилокси)-пропан.

П р и м е р 10. Проводят операции согласно описанию примера 7, используя в качестве исходного вещества 19,5 г (0,019 моль) сырого 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана.

В результате получают требуемое соединение с выходом 32,8%

П р и м е р 11. Проводят операции, описанные в примере 7, используя в качестве исходного вещества вместо 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана 1,3- бис-(5-бром-2,2-диметилпентаноилокси)- пропан. В результате получают требуемый продукт в виде бесцветных кристаллов с выходом 37,0% по двум реакционным стадиям, рассчитанным на 1,3-бис-(2,2- диметил-4-пентаноилокси)-пропан. После перекристаллизации из смеси (7:3) этанола и воды получают требуемый продукт с выходом 20,4%

П р и м е р 12. Проводят операции, описанные в примере 7, используя сырой 1,2-бис-(2,2-диметил-5-бромпентаноилокси)- этан вместо 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)-пропана как исходного вещества. В результате получают требуемое соединение в виде бесцветных кристаллов с выходом 30%

П р и м е р ы 13-24. Проводят операции, описанные в примере 7, используя вместо 1,3-бис-(2,2-диметил-5-хлорпентаноилокси)- пропана соединения формулы (III), в которых Z имеет значения, приведенные в таблице.