производные бензодиоксана

Формула изобретения

1. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИОКСАНА формулы I



где R¹ и R² - независимо - водород, С₁ - С₆-алкил, С₁ - С₆-алкокси-, С₇ - С₁₂-аралкокси- или С₂ - С₆-алканоилокси-группа, гидроксигруппа, галоген, амино-, моно- или диалкиламиногруппа, где каждая алкильная группа содержит 1 - 6 атомов углерода, алканамидогруппа с 2 - 6 атомами углерода или сульфонамидогруппа

или R¹ и R² вместе образуют метилендиокси, этилендиокси- или пропилендиоксигруппу;

R³ - водород или С₁ - С₆-алкил;

n = 2, 3 или 4;

R¹² - NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ - независимо - водород, С₁ - С₆-алкил, С₂ - С₆-алканоил или С₇ - С₁₂-ароил;

R¹⁰ - водорода или совместно с R¹², R¹⁰ и R¹² составляет шестичленное кольцо



в котором Х - О или NR⁸, где R⁸ - водород или C₁ - C₆-алкил

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ и R² независимо - водород или фтор, гидроксигруппа, алкоксигруппа с 1 - 6 атомами углерода или С₂ - С₆-алканоилокси либо вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси- или пропилендиоксигруппу;

R⁴ и R⁵ - независимо - водород или С₁ - С₆-алкил,

связь между кислородом и анилиновой частью находится в метаположении или -(CH₂)_nO находится в 7 положении кумаринового или карбостирильного ядра,

либо его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.1 формулы I



где R¹ и R² - независимо - водород или фтор, гидрокси-, С₁ - С₄-алкокси, алканоилоксигруппа с 2 - 4 атомами углерода, либо вместе образуют алкилендиоксильное кольцо с 1 - 3 атомами углерода,

R³ - водород или С₁ - С₄-алкил,

либо его фармацевтически приемлемые соли, в котором бензодиоксанметанаминовая часть находится в S-конфигурации.

4. Соединение по п.1 формулы I



где R¹ и F² независимо - водород или фтор, гидрокси-, С₁ - С₆-алкокси или алканоилоксигруппа с 2 - 6 атомами углерода

или взятые вместе R¹ и R² - метилендиокси-, этилендиокси- или пропилендиоксигруппа,

либо его фармацевтически приемлемые соли, в котором бензодиоксанметанаминовая часть находится в S-конфигурации.

5. Соединение по п.1, N-[3-(3-аминофенокси)пропил]-2,3- дигидро-7-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин или его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по п.1, N-[ 3-(3-аминофенокси)пропил]-2,3-дигидро-6-гидрокси- 1,4-бензодиоксин-2-метанамин или его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п.1, N-[ 3-(3-аминофенокси)пропил ]-2,3-дигидро-7-метокси-1,4- бензодиоксин-2-метанамин или его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по п.1, N-[ 3-(3-аминофенокси)пропил]-2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-1,4- бензодиокси-2-метанамин или его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п.1, N-[ 3-(3-аминофенокси)пропил]-2,3-дигидро-6,7-диметокси-1,4- бензодиоксин-2-метанамин или фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединение по п.1, N-[ 3-(3-аминофенокси)-пропил ]-2,3-дигидро-7-фтор-1,4-бензодиоксин-2-метанамин или его фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединение по п.1, 7-[ 3-///2,3-дигидро-6-гидрокси-1,4- бензодиоксин-2-ил/метил/амино/пропокси/-2Н- 1-бензопиран-2-он или его фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение по п.1, 7-/3-///2,3-дигидро-7-гидрокси-1,4-бензодиоксин- 2- ил/метил/амино/пропокси/-2Н-1-бензопиран-2-он или его фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение по п. 1, 5-/3-///2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-2-ил/метил/амино/пропокси/-2/1Н/-хинолинон или его фармацевтически приемлемые соли.

14. Соединение по п. 1, 7-/3-///2,3-дигидро-7-метокси- 1,4-бензодиоксин-2-ил/метил/амино/пропокси/-2Н-1-бензопиранон-2 или его фармацевтически приемлемые соли.

15. Соединение по п.1, 7-/3-///2,3-дигидро-6-ацетокси-1,4- бензодиоксин-2-ил/метил/амино/пропокси/-2Н-1-бензопиран-2-он или его фармацевтически приемлемые соли.

16. Соединение по п.1, 7-/3-///2,3-дигидро-7-гидрокси-1,4-бензодиоксин- 2-ил/метил/амино/пропокси/-2Н-1-бензопиран-2-он или его фармацевтически приемлемые соли.

Описание изобретения к патенту

Известен ряд (аминофенокси)(арилпиперазинил)пропанов (I) с потенциальной, гипотензивной, адреноблокирующей, противовоспа- лительной диуретической и угнетающей ЦНС активностью. Соединения в которых RNH n-NH₂ и R o-MeO являются потенциальными нейролептиками.

(I)

Известны соединения формулы (II) в качестве антигистаминных и антиагрессивных агентов и адреналина, полезные в качестве агентов центральной нервной системы. R это алкил, Н, фенилалкил, алкенил, алкинил, Z это N-фениламино, (не)замещенный бензилиден, n равно 0 или 1, Z¹ это алкилен и Z² это CO, CHOH, (не)замещенный винилен или этилен.

Z²(Z¹)_n NZ (II)

Известен ряд глутаримидных производных бензодиоксан метанамина в качестве антигипертензивных и противотревожных агентов [1]

Известен 8-(4-(1,4-бензодиоксан-2-илметиламино)бутил)- 8-азаспиро(4,5)декан-7,9-дион (MDL 72832), как селективный и стереоспецифичный лиганд для 5-НТ_IА рецепторов ((-)-MDL 72832) связывается 32 раза как правовращающий изомер с местом 5-НТ_IАрецептора.

MDL 72832

Известен ряд 2-замещенных алкил-1,2-бензизотиазол-3 он 1,1-диоксида, полезных в качестве анксиолитических и антигипертензивных агентов [2] Конкретно заявлен 2-(4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиокс-2-ил)метиламино) бутил- 1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он 1,1-диоксид.

Известны соединения общей формулы (III) в которых R, R¹ и R² это Н, галоген, (1-6С)алкил или (1-6С)О-алкил и n изменяется от 2-6, в качестве успокаивающих, гипнотических и гипотензивных агентов. Среди этих структур предпочтительны те, в которых R¹ и R² это кислородсодержащие заместители. Известны аналогичные соединения, в которых два кислородных заместителя в феноксильной части связаны через метиленовый, этиленовый или пропиленовый мостик.

RN(CH₂)_nO (III)

Известен ряд аминоалкоксибензопиранонов (IV), полезных в качестве антипсихотических и противотревожных агентов, в которых R¹ это арил или гетероарил пиперазинил или пиперидинил, R это водород, низший алкил, трифторметил, или низший алкоксил и n составляет от 2 до 5 [3]

O(CH₂)_nR¹ (IV)

Согласно изобретению, создан ряд новых антипсихотических агентов формулы

(CH₂)_n-O в которой R¹ и R², независимо, атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода алкоксил с 1-6 атомами углерода, аралкоксил с 7-12 атомами углерода, алканоилокси-группа с 2-6 атомами углерода, гидроксигруппа, галоид, моно- и диалкиламиногруппа, в которой каждый алкил содержит 1-6 атомов углерода, либо сульфонамидо-группа, либо R¹ и R² совместно образуют метилендиокси-, этилендиокси- или пропилендиокси-группы;

R³ -атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода;

n cоставляет 2, 3 или 4;

R¹² это NR⁴R⁵, в котором R⁴ и R⁵ независимо атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, или ароил с 7-12 атомами углерода; атомами углерода;

R¹⁰ атом водорода либо, если брать с R¹², R¹⁰ и R¹² образуют шестичленное кольцо

в котором Х это 0 или NR⁸, где R⁸ атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода, или его фармакологически приемлемые соли.

Внутри описанной группы соединений лежат соединения формулы

CH₂)O в которой R¹ и R² независимо, атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксил с 1-6 атомами углерода, алканоилоксил с 2-6 атомами углерода, гидроксил, галоид, амино-, моно- или диалкиламино-группы, в которых каждый алкил содержит 1-6 атомов углерода, алканамидо с 2-6 атомами углерода, либо сульфонамидо-, или R¹ и R² вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси- или пропилендиоксигруппы;

R³ атом водорода или алкил с 1-6 атомами;

n это 2, 3 и 4;

R⁴ и R⁵ независимо атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 4-7 атомами углерода, алканоил с 2-6 атомами углерода, или ароил с 7-12 атомами углерода;

и их фармакологически приемлемые соли.

Среди этих соединений предпочтительны те, в которых R¹ и R² атом водорода, или фтора, гидрокси-группа, алкоксил с 1-6 атомами углерода или алканоилокси-группа с 2-6 атомами углерода, либо вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси или пропилендиокси-группы; R⁴ и R⁵ атом водорода алкил с 1-6 атомами углерода, n и R³ таковы как определено выше, и связь между кислородом и анилиновой частью находится в мета-положении.

В дополнение, область изобретения охватывает соединения формулы

CH₂)O в которой прерывистая линия означает возможную ненасыщенность;

R¹ и R² независимо, атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси-группа с 1-6 атомами углерода, аралкокси-группа с 7-12 атомами углерода, алканоилокси-группа с 2-6 атомами углерода, гидроксил, галоид, амино-, моно- и диалкиламино-группа, в которой каждый алкил имеет 1-6 атомов углерода, алканамидо-группа с 2-6 атомами углерода либо сульфонамидо-группа либо R¹ и R² вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси- и пропилендиоксигруппы;

R³ атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода;

n это 2, 3 или 4;

Х это 0 или R⁸, в котором R⁸ атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода,

и их фармакологически приемлемые соли.

Из этих соединений особенно предпочтительны те, в которых R¹ и R² независимо атом фтора или водорода, алкокси-группа с 1-6 атомами углерода или алканоилокси-группа с 2-6 атомами углерода, либо вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси- или пропилендиоксильный цикл, n, Х и R³ определены выше и кислород связан с кумариновой или карбостирильной частями в 7-положении. Наиболее предпочтительны те соединения, в которых R¹ и R² расположены в 6- и/или 7-положении бензодиоксана и определены как атом водорода или фтора гидрокси-, алкокси- с 1-4 атомами углерода, либо алканоилокси-группа с 2-4 атомами углерода, или R¹ и R² вместе образуют метилендиокси-, этилендиокси- или пропилендиоксильное кольцо; R³ атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода, n равно 3, где R¹² это R⁴R⁵ и R¹⁰ атом водорода, R⁴ и R⁵ атом водорода и связь кислорода с анилиновой частью находится в мета-положении, и, если R¹⁰ и R¹² взяты вместе, Х это кислород и связь кислорода с кумариновой частью находится в 7-положении и прерывистая линия заменена сплошной для представления ненасыщенности. Во всех соединениях данного изобретения, предпочтительная конфигурация бензодиоксан метанамина-S. Повсюду в данном изобретении название продукта данного изобретения, в котором не указана абсолютная конфигурация бензодиоксан метанамина, предназначены для охвата R и S изомеров, равно как и смеси R и S изомеров.

Фармакологически приемлемые соли это производные таких органических и неорганических кислот как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, соляная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая, а также, аналогично, известные приемлемые кислоты.

Соединения изобретения получают подходящими методами. Например, соответственно замещенные бензодиоксан метанамины соединяются с подходящими нитрофеноксиалкилгалоидами в присутствии такого основания как диизопропилэтиламин в таком растворителе как диметилформамид при нагревании 80-100^оС в течение 24 ч с последующим восстановлением нитрогруппы водородом в присутствии палладия на угле (1). Другим образом, бензодиоксан, метилгалогенид или тозилат может быть соединен с подходящим аминоалкоксинитробензолом в аналогичных условиях при продолжительном нагревании, за которым опять следует восстановление водородом в присутствии палладия на угле (2). Аминная компонента также может быть присоединена к соответственно замещенному альдегиду с таким восстанавливающим агентом, как цианоборгидрид натрия или подходящим хлоридом кислоты, с последующим восстановлением амида таким агентом как боран/ТГФ. Азот анилина может быть алкилирован, ацилирован, алкил- или арилсульфонирован удобными методами, однако в которых случаях может быть желательной защита бензодиоксан метанамина до восстановления нитрогруппы.

+

Нитрофеноксилалкилгалогениды, подходящие для вышеописанной методики, являются известными соединениями, аминоалкоксинитробензолы могут быть легко получены из них как показано выше. Соответственно замещенный бензодиоксан метанамин соединяют с подходящим алкилгалогенидом в присутствии такого основания как диизопропилэтиламин в таком растворителе как диметилформамид при нагревании до 80-100^оС в течение 24 ч (3). Иначе бензодиоксан метилгалогенид или тозилат может быть соединен с подходящим аминоалкоксикумарином или аминоалкоксикарбостирилом в аналогичных условиях при нагревании в течение продолжительного времени (4). Аминная компонента также может быть соединена с соответственно замещенным альдегидом и таким восстанавливающим агентом как цианоборгидрид натрия или подходящим хлоридом кислоты с последующим восстановлением таким агентом как боран/ТГФ.

-

Галоидалкоксикумарины и карбостирилы, подходящие для вышеописанной процедуры, известные соединения, аминоалкоксикумарины и карбостирилы могут быть легко получены из них как показано выше. Альдегиды и хлориды карбоновых кислот также могут быть легко получены специалистами. Сами бензодиоксан метанамины являются известными соединениями или легко получаются из подходящих салицилальдегидов по иллюстрированной ниже методике. Бензодиоксан метанамины могут быть разделены на энантиомеры удобными методами или, предпочтительно, получены напрямую при замещении (2R)-(-)-глицидил-3-нитробензолсульфонатом (для S-бензодиоксан метанамина) или (2S)-(-)-глицидил-3-нитробензол- сульфонатом (для R энантиомера) вместо эпихлоргидрина в нижеприведенной методике.

Соединения данного изобретения являются агонистами авторецепторов дофамина, т. е. они служат для модулирования синтеза и высвобождения нейропередатчика допамина. Таким образом они пригодны для лечения расстройств допаминэргической системы, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона и синдром Туретта. Такие агенты являются частичными агонистами постсинаптического допаминового D₂ рецептора и, следовательно, полезны при лечении наркомании. Некоторые соединения данного изобретения также проявляют высокое сродство к серотониновым 5-НТ_IА рецепторам и, следовательно, как серотонэргический агент баспирон, полезны в качестве антидепрессантов и успокаивающих агентов для лечения множества нарушений центральной нервной системы, таких как депрессия, тревожность, нарушения сна и аппетита, половые дисфункции и связанных с этим проблем. Воздействие этих соединений на синтез допамина было установлено с помощью метода Walters and Roth, Nanugu-Schiedeberg"s Arch. Pharmocol 296:5-14, 1976, в котором крысы (самцы Sprague-Dawlcy, Charles River 250-300 г) подвергались введению растворителя или испытуемого лекарства за десять минут до введения гамма-бутиролактона (ГВЛ 750 мг/кг для ингибирования течения допаминового импульса) и за 20 мин до NSD-1015 (100 мг/кг для предотвращения конверсии допа в допамин). Спустя 30 мин после NSD-1015 все крысы были обезглавлены и содержимое ядер и стриатум удалялось для анализа. После экстракции тканей хлорной кислотой экстракт помещают на колонку с окисью алюминия для сбора и концентрирования допа и других катехолов. Этот элюат затем подвергают анализу ЖХВД с электрохимическим определением уровня присутствия допа. Агонисты авторецепторов допамина в описанных выше условиях ингибируют накопление допа. Результаты этого теста с соединениями данного изобретения представлены как ингибирования накопления допа при 10 мг/кг и в лимбической (L) и стриатальной (S) мозговой ткани (Л) и (С) соответственно.

Антипсихотическая активность соединений изобретения далее устанавливалась путем определения способности этих соединений снижать локомоторную активность согласно методу Madiu and Bendensky I.Pharmacol. Exp. Therap 229: 706-711, 1984, в котором мышам (самцы CF-1, Charles River 20-30 г) вводили растворитель или различные дозы каждого лекарства и локомоторная активность измерялась в течение 30 мин с помощью автоматического инфракрасного монитора активности (Omnitech 8х8 дюймов открытое поле), расположенного в затемненной комнате. ED₅₀ вычислял по горизонтальной активности подсчетом от 10 до 20 мин после дозировки с использованием нелинейного регрессионного анализа с обратным предсказанием. Результаты этого теста с соединениями данного изобретения приведены ниже.

Сродство к допаминовым D₂ рецепторам определяли по стандартной экспериментальной методике Fields et al, Brain Res. 136, 578 (1977) и Yamamura et el, New cotrausmitter Reseptor Binding, Roveu Press N.Y. (1978), в которой гомогенизированная мозговая лимбическая ткань инкубировали с ³Н-спироперидолом и профильтрованными и промытыми испытуемыми соединениями в различных концентрациях, встряхивали с фторористоводородным сцинциляционным коктейлем (National Diagnostics) и подсчитывали частоту сцинциляций на счетчике Packard 460 CD. Результаты этого теста с соединениями данного изобретения также приведены ниже.

Сродство к серотониновому 5-НТ_IА рецептору определяли по испытаниям заявляемых соединений в их способности заменять [³H] 8-OHDPAT (дипропиламинотетралин) в 5-НТ_IА серотониновом рецепторе и последующей методике Hall et. al, Newsochem 44, 1685 (1985). Эта методика была использована для того, чтобы сопоставлять свойства заявляемых соединений с аналогичными для биспирона, который является стандартом анксиолитической активности, и как и соединения изобретения проявляет потенциальное сродство к серотониновым рецепторам подтипа 5-НТ_IА. Анксиолитическая активность биспирона вызвана, как полагают, по крайней мере частично, сродством к рецепторам 5-НТ_IA (Vander Maclen и др. Eur.j. Pharmacol, 1986 г. 129 (1-2) 133-130).

Результаты стандартных экспериментальных тестов представлены в таблице.

Таким образом, соединения изобретения проявляют выраженное воздействие на синтез нейропередатчика допамина и таким образом полезны при лечении допаминэргических расстройств, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона, синдром Туретта и наркомания. Следует отметить, что 5-метоксизамещенные соединения примера 2 и примера 21 не ингибируют конверсию допа в допамин. В действительности эти соединения неактивны. Однако они метаболизируются до соответствующих 5-гидроксипроизводных, которые являются активными ингибиторами конверсии допа, как показано для продукта примера 6. Таким образом, продукты примеров 2 и 21 являются пропpепаратами для соответствующих 5-гидроксипроизводных. Некоторые соединения также демонстрируют высокое сродство и к серотониновым 5-НТ_IА рецепторам и допаминовым рецепторам D₂ подтипа и, таким образом, полезны при лечении множественных нарушений ЦНС в качестве антипсихотических, антидепрессивных и анксиолитических агентов. В таком качестве соединения изобретения полезны для облегчения симптомов тревожности, депрессии и различных психозов при оральном или, в случае необходимости, парентеральном введении пациенту. Применимые твердые носители могут включать одно или более соединений, которые также могут служить в качестве ароматических агентов, лубрикантов, растворителей, суспендирующих агентов, наполнителей, смазывающих или прессующих добавок, связующих, разрушающих таблетки агентов или инкапсулирующих материалов. В порошках носитель это тщательно измельченный твердый продукт в смеси с тщательно измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешан с носителем, имеющим необходимые свойства для прессования в подходящей пропорции и сформирован в желаемых формах и размерах. Порошок и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента, подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски и ионообменные смолы.

Жидкие носители могут быть использованы для приготовления растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активный ингредиент изобретения может быть растворен или суспендирован в таком фармакологически приемлемом жидком носителе как вода, органические растворители, смеси их обоих, а также фармакологически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие фармацевтические добавки, такие как растворители, суспендирующие агенты, загустители, эмульгаторы, буферы, консерванты, эмульгаторы, вкусовые и ароматические добавки, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и осмо-регуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для орального или парентерального введения включают воду (в частности, содержащую добавки, например упомянутые производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрий карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая моно- и полиатомные спирты, например гликоли) и их производные, а также масла (например, фракционированные кокосовое и арахисовое масла). Для парентерального введения носитель также может быть жирным эфиром, таким как этилолеат или изопропил миристат. Стерильные жидкие носители используются в стерильных жидких композициях для парентерального введения.

Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, могут быть использованы, например, для внутримышечного, внутрибрюшного или подкожного введения. Стерильные растворы также можно вводить внутривенно. Составы для орального применения могут быть как в жидкой, так и в твердой форме.

Предпочтительны фармацевтические составы в единичной дозировочной форме, такие как таблетки и капсулы. В такой форме состав разделяется на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного ингредиента, единичные дозировочные формы могут быть упакованными составами, например, пакетированные порошки, ампулы, предварительно наполненные шприцы или саше, содержащие жидкость. Единичной дозировочной формой могут быть капсулы или таблетки сами по себе, либо это может быть подходящее количество любых таких композиций в упакованном виде. Доза, необходимая для лечения специфических психозов, состояний депрессии или тревожности должна, быть определена индивидуально. Рассматриваемые различия определяются спецификой и тяжестью состояния, а также весом, возрастом и индивидуальной чувствительностью пациента.

П р и м е р 1. N-(3-(3-аминофенокси)-пропил)-2,3-дигидро-1,4 -бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-метамин (2,52 г, 15,3 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (2,99 г, 3,9 ммоль), диизопропилэтиламин (13,75 мл, 79 ммоль) и иодид натрия (2,31 г, 15,4 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 95^оС в атмосфере азота 18,5 ч, затем растворитель упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонне с силикагелем с использованием 1% метанол-дихлорметана в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт (R_f 0,75 на силикагеле с 5% метанол-дихлорметаном), объединяют и концентрируют, получая 2,46 г коричневого масла. Это масло растворяют в 125 мл метанола и добавляют 0,75 г 10% палладия на угле, вместе с 2 мл 4 н. изопропиловой HCl. Смесь гидриpуют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 4 ч. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из изопропанола, вновь добавляя 4 н. HCl-изопропанол, получая 1,63 г названного соединения в виде твердого серого продукта, т.пл. дигидрохлорида 223-228^оС.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₃ x x 2HCl

Вычислено, C 55,82; H 6,25; N 7,23.

Найдено, C 55,97; H 6,34; N 7,31.

П р и м е р 2. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-5-метокси-1,4 -бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-5-метокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамингидрохлорид (2,21 г, 9,54 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (1,95 г, 9,76 ммоль), диизопропилэтиламин (6,8 мл, 39 ммоль) и иодид натрия (7,35 г, 49 ммоль) смешивают в 100 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в атмосфере азота 3 дня. Затем растворитель упаривают и остаток хроматографируют на колонке силикагеля с использованием вначале 30% этилацетата-эфира и затем 2,5% метанола-дихлорметана в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, соединяют и концентрируют в вакууме, получая 2,04 г нитрофеноксиалкилпроизводного. Его растворяют в 200 мл смеси метанол-вода, добавляют 0,36 г 5% палладия на угле и 3 мл 4 н. изопропанольной HCl и гидрируют смесь при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют из изопропанола, получая 1,45 г названного соединения в виде белого твердого продукта, т. пл. дигидрохлорида четверть гидрата 230-236^оС.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HСl 1/4H₂O

Вычислено, C 54,10; H 6,33; N 6,64

Найдено, C 54,47; H 6,50; N 6,32.

П р и м е р 3. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-7- гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-7-бензилокси-1,4-бензоди- оксин-2-метанамин (1,49 г, 5,49 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (1,13 г, 5,66 ммоль), диизопропилэтиламин (4,0 мл, 23 ммоль) и иодид натрия (4,18 г, 27,9 ммоль) смешивают в 150 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем растворитель упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонке силикагеля с градиентным элюированием, начиная с дихлорметана и кончая 1,5% метанол-дихлорметан в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, соединяют, концентрируют в вакууме, получая 0,82 г нитрофенилалкил производного в виде коричневого масла. Его растворяют в 75 мл этанола, добавляют 0,20 г 5% палладия на угле и гидрируют смесь при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 24 ч. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 50 мл изопропанола с добавлением 3 мл 4 н. HCl/изопропанол получая 0,47 г названного соединения в виде бежевого твердого продукта, т. пл. дигидрохлорид четвертьгидрата 173^оС.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₄ x x 2HCl 1/4H₂O

Вычислено, C 53,01; H 6,06; N 6,87

Найдено, C 53,15; H 6,01; N 6,56

2,3-Дигидро-6-метил-7-гидрокси-N-3-(3- аминофенокси)пропил-1,4- бензодиоксин-2-метанамин получается аналогичным образом по реакции 2,3-дигидро-6-метил-7- гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамина и 3-(3-нитрофенокси)пропилбромида в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина, за которой следует гидрирование над 10% палладием на угле и перевод в гидрохлорид (т. пл. 230-232^оС) при добавлении 4 н. HCl/ИПС к этанольному раствору свободного основания с последующим добавлением трех объемов эфира.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HCl.

Вычислено, C 54,68; H 6,28;N 6,71.

Найдено, C 54,64; H 6,30; N 6,48.

П р и м е р 4. (S)-N(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро- 7-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

(S)-2,3-гидро-7-гидрокси-1,4-бензодио-ксин-2-метанамин (2,37 г, 13,1 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (2,18 г, 10,1 ммоль), диизопропилэтиламин (9,0 мл, 52 ммоль) и иодид натрия (2,84 г, 19 ммоль) смешивают в 175 мл ДМФА и нагревают при 97^оС в атмосфере азота 25 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с градиентным элюированием 0,5% метанол-дихлорметан вначале и 1,5% метанол-дихлорметан в конце. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме, получая 2,87 г нитрофеноксиалкилпроизводного в виде темно-красного полужидкого продукта. Его растворяют в этаноле 125 мл, добавляют 0,30 г 10% палладия на угле, гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 24 ч. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с использованием 1% метанола-дихлорметана. Фракции, содержащие продукт (Rf 0,26 в 5% метанол-дихлорметан, соединяют, упаривают в вакууме, и остаток кристаллизуют из изопропанола с добавлением 4 мл 4 н. HCl-изопропанол, получая 1,1 г названного соединения в виде рыжеватого твердого продукта т.пл. моногидрохлорида 182-185^оС, [ _D²⁵ -43,4^оС

Элементный анализ для C₁₈H₂₀N₂O₄ x x2HCl

Вычислено, C 53,61; H 6,00; N 6,96

Найдено, C 53,46; H 6,13; N 6,83

П р и м е р 5. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-6- гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-7-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин (2,37 г, 13,1 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (2,20 г, 10,2 ммоль), диизопропилэтиламин (9,0 мл, 53,3 ммоль) и иодид натрия (2,81 г, 18,8 ммоль) соединяют в 175 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в течение 2 дней в атмосфере азота. Затем растворитель удаляют и остаток хроматографируют на колонке силикагеля с использованием градиентного элюирования 0,5% метанола-дихлорметана в конце. Фракции, содержащие продукт, соединяют и концентрируют в вакууме, получая 3,70 г нитрофеноксиалкилпроизводного в виде коричневого масла. 3,19 г этого вещества растворяют в 75 мл этанола и добавляют 0,50 г 10% палладия на угле и 7,0 4 н.HCl-изопропанол и гидрируют смесь при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 7 дней с еще двумя добавками катализатора на 2 и 6 день. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 75 мл изопропанола, получая 0,95 г названного соединения в виде бежевого твердого продукта, т.пл. дигидрохлорида полугидрата 242-245^оС.

Элементный анализ для C₁₈N₂₂N₂O₄ x x 2HCl 1/2H₂O

Вычислено, C 52,44; H 6,11; N 6,79

Найдено, C 52,67; H 6,06; N 6,80

П р и м е р 6. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро- 5-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин

N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-ди- гидро-5-метокси-1,4- бензодиоксин-2-метанамин дигидрохлорид 1/4 гидрат (0,79 г, 1,9 ммоль) полученный в вышеизложенном примере 2, растворяют в 26,5 мл 48% НBr и кипятят в атмосфере азота в течение 23 ч. После охлаждения смесь разбавляют 250 мл воды и осторожно нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Затем экстрагируют двумя порциями по 200 мл 3:1 дихлорметан-изопропанол, промывают объединенные экстракты водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакуум досуха. Остаток хроматографируют на колонке силикагеля 5% метанол-дихлорметаном с добавлением 1 мл/л водного аммиака. Фракции, содержащие продукт, соединяют, концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют из 20 мл изопропанола с 4 мл 4 н. HCl/изопропаноле, получая 0,33 г названного соединения (т.пл. 183-190^оС) в качестве бежевого твердого продукта дигидрохлорид.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₄ x x 2HCl

Вычислено, C 53,61; H 6,00; N 6,95

Найдено, C 53,83; H 6,33; N 6,55

П р и м е р 7. (R)-N-(3-(3-аминофенокси)пропил-2,3-дигидро- 7-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

(R)-2,3-дигидро-7-гидрокси-1,4-бензоди- оксин-2-метанамин (5,63 г, 31,0 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилхлорид (6,27 г, 29,1 ммоль), диизопропилэтиламин (15,5 мл, 89 ммоль) и иодид натрия (4,25 г, 28,4 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 77^оС в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем растворитель упирают в вакууме и остаток подвергают градиентной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента сначала 0,5% метанол-дихлорметан и 2,5% метанол-дихлорметан в конце. Фракции, содержащие продукт, соединяют и концентрируют в вакууме, получая 3,29 г нитрофеноксиалкилпроизводного в виде светло-коричневого масла. Его растворяют в 100 мл этанола, добавляют 0,75 г 10% палладия на угле и гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра 3 дня. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и кристаллизуют из 70 мл изопропанола в добавкой 10 мл 4 н. HCl-ИПС, получая 2,13 г названного соединения в виде рыжего твердого продукта, дигидрохлорид 181-190^оС, [ _D²⁵+42,7^o (MeOH).

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₄ x x 2HCl

Вычислено, C 53,61; H 6,00; N 6,95

Найдено, C 53,36; H 5,77; N 7,00

П р и м е р 8. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)2,3-дигидро-7- метокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-7-метокси-1,4-бензодио- ксин-2-метанамин (3,8 г, 20 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (5,2 г, 20 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,6 г, 20 ммоль) объединяют в 200 мл ДМФА и нагревают при 100^оС в течение 24 ч в атмосфере азота. Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке со 100 г силикагеля, используя вначале дихлорметан, затем хлороформ и в конце 2% метанол-хлороформ в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме, получая 2,25 г желтого твердого продукта. Часть (1,25 г, 3,3 ммоль) этого вещества растворяют в 200 мл этанола и, добавив 0,50 г 10% палладия на угле и 4 мл 4 н. изопропанольной HCl, гидрируют смесь при 50 фунтов/дюйм² в аппарате Парра 24 часа. Смесь затем фильтруют через целит, растворитель упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 75 мл изопропанола, получая 1,0 г названного соединения, белый твердый продукт, дигидрохлорид, т.пл. 210-212^оС.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HCl

Вычислено, C 54,68; H 6,28; N 6,71

Найдено, C 54,34; H 6,10; N 6,71

2,3-Дигидро-6-метил-7-метокси-N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-1,4- бензодиоксин-2-метанамин получают таким же образом по реакции 2,3-дигидро-6-метил-7-метокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамина и 3-(3-нитрофенокси)пропилбромида в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина, с последующим гидрированием над 10% палладием на угле и переводом в гидрохлорид 237-238^оС как описано выше.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂O₄ x x 2HCl

Вычислено, C 55,69; H 6,54; N 6,49

Найдено, C 55,68; H 6,64; N 6,19

П р и м е р 9. (S)-N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро- 1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

(S)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ме- танамин (3,5 г, 21 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (5,5 г, 21 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,7 г, 21 ммоль) смешивают в 100 мл ДМФА и нагревают при 80-90^оС в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в 350 мл дихлорметана и промывают порциями по 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и досуха упаривают в вакууме. Остаток подвергают градиентной хроматографии на колонке силикагеля начиная хлороформом и заканчивая 2% метанолом в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и концентрируют в вакууме, получая 3,85 г оранжевого масла. Часть (1,25 г, 3,6 ммоль) этого масла растворяют в 150 мл метанола, добавляют 0,50 г 10% палладия на угле, 3 мл 4 н. изопропанольной HCl и гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра 24 часа. Смесь фильтруют через целит, упаривают и остаток кристаллизуют из 50 мл изопропанола, получая 1,1 г названного соединения, белый твердый продукт, гидрохлорид, т. пл. 245-247^оС.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₃ x x 2HCl

Вычислено, C 55,82; H 6,25; N 7,23

Найдено, C 55,61; H 6,17; N 7,10

П р и м е р 10. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-6,7- метилендиокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин

2,3-Дигидро-6,7-метилендиокси-1,4-бе- нзодиоксин-2-метанамин (3,59 г, 17 ммоль), 2-(3-нитрофенокси)пропилбромид (4,42 г, 17 ммоль), диизопропилэтиламин (14,8 мл, 85 ммоль) и иодид натрия (2,80 г, 18,7 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 95^оС в атмосфере азота в течение ночи. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают горячим метанолом с образованием желтого твердого продукта. Его суспендируют в хлороформе и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента 5% метанoл-хлороформ. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме, получая 3,80 г желтого масла. Часть (1,8 г, 4,6 ммоль) масла растворяют в 50% водном метаноле и добавляют 0,49 г 10% палладия на угле с 1,15 мл 4 н. изопропанольной HCl. Смесь гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение ночи, фильтруют через целит, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из этанола, получая 0,62 г названного соединения в виде серого твердого продукта, дигидрохлорид, т.пл. 211-212^оС.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂N₂O₅ x x 2HCl

Вычислено, C 52,91; H 5,61; N 6,49

Найдено, C 53,10; H 5,71; N 6,34

(S)-2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-11-(3- (3-аминофенокси)-пропил)- 1,4-бензодиоксин-2-метанамин получается таким же образом до реакции (S)-2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамина с 3-(3-нитрофенокси)пропилбромидом в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина с последующим гидрированием над 10% палладием на угле и переводом в дигидрохлорид (т.пл. 229-231^оС) как описано выше.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂N₂O₅ x x 2HCl

Вычислено, C 52,91; H 5,61; N 6,49

Найдено, C 52,69; H 5,52; N 6,43

(R)-2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-11-(3-(3-аминофенокси)- пропил)-1,4-безодиоксин-2-метанамин получают таким же образом по реакции (R)-2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамина и 3-(3-нитрофенил)пропилбромида в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина, с последующим гидрированием над 10% палладием на угле и переводом в дигидрохлорид (т.пл. 221-223^оС) как описано выше.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂N₂O₅ x x 2HCl

Вычислено, C 52,91; H 5,61; N 6,49

Найдено, C 52,76; H 5,93; N 6,45

П р и м е р 11. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро- 8-метокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-8-метокси-1,4-бензодиок- син-2-метанамин (3,8 г, 20 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (5,2 г, 20 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,6 г, 20 ммоль) смешивают в 150 мл ДМФА и нагревают 24 ч при 80^оС в атмосфере азота. Затем растворитель упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на колонке со 100 г силикагеля, используя вначале дихлорметан, затем хлороформ и в конце 2% метанол-хлороформ в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме, получая 5,5 г темного масла. Это вещество растворяют в 150 мл метанола, добавляют 0,50 г 10% палладия на угле и 10 мл 4 н. изопропанольной HCl. Смесь гидрируют при 55 фунтах/дюйм² в аппарате Парра 24 ч. Смесь затем фильтруют через целит и обрабатывают активированным углем при кипении. После второй фильтрации через целит смесь оставляют кипеть на плитке и растворитель постепенно заменяют изопропанолом. Затем объем ее уменьшают до 75 мл и дают остыть, получая 2,2 г названного соединения в виде желтого твердого продукта, дигидрохлорид, моногидрат т.пл. 200-205^оС.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HCl H₂O

Вычислено, C 52,42; H 6,48; N 6,44.

Найдено, C 52,39; H 6,38; N 6,48

П р и м е р 12. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-8- гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигид- ро-8-метокси- 1,4-бензодиоксин-2-метанамин дигидрохлорид гидрат, полученный в примере 11 (1,2 г, 2,75 ммоль), растворяют в 25 мл 48% HBr и кипятят в течение ночи в атмосфере азота. Затем смесь разбавляет водой до 300 мл, осторожно нейтрализуют твердым карбонатом натрия и дважды экстрагируют 200 мл 3:1 дихлорметан-изопропанола. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из 50 мл изопропанола с добавкой 2 мл 4 н. изопропанольной HCl, получая 0,37 г названного соединения в виде рыжеватого твердого продукта, дигидрохлорид, четвертьгидрат, т.пл. 249-255^оС.

Элементный анализ для C₁₈H₂₂N₂O₄ x x 2HCl 1/4H₂O

Вычислено, C 53,01; H 6,05; N 6,87

Найдено, C 52,89; H 6,18; N 6,76

П р и м е р 13. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-7- хлор-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-7-хлор-1,4-бензодиоксин-2-метанамин (2,08 г, 8,81 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (2,09 г, 8,04 ммоль), и диизопропилэтиламин (7,0 мл, 40,2 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 80^оС в атмосфере азота в течение 3 дней. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке силикагеля, используя 50-60% этилацетат-гексан в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают в вакууме, получая 0,40 г нитрофеноксиалкилпроизводного. Его растворяют в 100 мл метанола и добавляют 0,11 г 10% палладия на угле и 2 мл 4 н. изопропанольной HCl. Смесь гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение часа. Смесь затем фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и остаток дважды перекристаллизовывают из изопропанола, получая 0,13 г названного соединения в виде белого твердого продукта, дигидрохлорид, 1/4 гидрат, т.пл. 216-226^оС.

Элементный анализ для C₁₈H₂₁ClN₂O₄ x x2HCl 1/4H₂O

Вычислено, C 49,67; H 5,67; N 6,43

Найдено, C 49,66; H 5,99; N 6,01

П р и м е р 14. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-6,7-диметокси-1,4-бензодиоксин-2-ме тана

2,3-Дигидро-6,7-диметокси-1,4-бензо- диоксин-2-метанамин (6,23 г, 28 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (7,28 г, 28 ммоль) и диизопропилэтиламин (24,4 мл, 0,14 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 95^оС в атмосфере азота в течение ночи. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя как элюент 5% метанол-хлороформ. Фракции, содержащие продукт, соединяют и концентрируют в вакууме, получая 5,86 г твердого желтого продукта. Часть его (2,0 г, 4,9 ммоль) растворяют в этаноле и добавляют 1,0 г 10% палладия на угле и 3,0 мл 4 н. изопропанольной HCl. Смесь гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение ночи, фильтруют через целит и упаривают в вакууме до получения белого продукта, который перекристаллизовывают из метанол-изопропанола, получая 2,06 г названного соединения в виде белого продукта, дигидрохлорид, т.пл. 220-222^оС.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂O₅ x x 2HCl

Вычислено, C 53,70; H 6,31; N 6,26

Найдено, C 53,96; H 6,49; N 6,18

2,3-Дигидро-6,7-этилендиокси-N-(3-(3- аминофенокси)пропил)- 1,4-бензодиоксин-2-метанамин получается таким же образом по реакции 2,3-дигидро-6,7-этилендиокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамина и 3-(3-нитрофенокси)пропилбромида в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина в ДМФА, с последующим гидрированием над 10% палладием на угле и переводом в дигидрохлорид (т.пл. 231-235^оС) как описано выше.

Элементный анализ для C₂₀H₂₄N₂O₅ x x 2HCl

Вычислено, C 53,94; H 5,88; N 6,29

Найдено, C 53,96; H 6,15; N 5,97

П р и м е р 15. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро- 5,6-диметокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-5,6-диметокси-1,4-бензо-диоксин-2-метанамин (3,83 г, 17 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (4,42 г, 17 ммоль) и диизопропилэтиламин (14,8 мл, 85 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 95^оС в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель затем упаривают в вакууме и остаток растворяют в хлороформе и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя как элюент 5% метанол-хлороформ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют в вакууме получая 3,53 г желтого масла. Часть (2,0 г, 4,9 ммоль) его растворяют в этаноле, добавляют 1,0 г 10% палладия на угле и 4 н. изопропанольную HCl до рН 3. Смесь затем гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение ночи, фильтруют через целит, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из метанол-изопропанола, получая 1,77 г названного соединения в виде белого твердого продукта, дигидрохлорид, 1/4 гидрат, т.пл. 205-207^оС.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂O₅ x x 2HCl 1/4H₂O

Вычислено, C 53,16; H 6,36; N 6,20

Найдено, C 52,86; H 6,35; N 6,08

П р и м е р 16. N-(3-(3-аминофеноксипропил)-2,3-дигидро-7- фтор-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-7-фтор-1,4-бензодиоксин- -2-метанамин (4,5 г, 24 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (6,24 г, 24 ммоль) и диизопропилэтиламин (20,1 мл, 0,12 моль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 95^оС в течение ночи в атмосфере азота. Растворитель затем удаляют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя как элюент 5% метанол/хлороформ. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают в вакууме, получая 3,0 г темно-желтого масла. Часть (2,0 г, 5,5 ммоль) этого масла растворяют в 100 мл этанола и добавляют 1,0 г 10% палладия на угле и 4 н. изопропанольную HCl до рН 3. Смесь гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение ночи, фильтруют через целит, упаривают досуха в вакууме и полученный твердый беловатый остаток хроматографируют на силикагеле 5% метанол-хлороформом (с добавкой 1 мл/л водного аммиака). Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из метанол-изопропанола с добавкой 4 н. HCl-изопропаноле, однако полученный твердый продукт был загрязнен хлоридом аммония. Продукт перевели в свободное основание пропусканием метального раствора через амберлит IРА-400 (ОН) ионобменную смолу и упариванием в вакууме. После выдержки в вакууме в течение ночи, остаток еще раз кристаллизовали из метанол-изопропанола с 4 н. HCl в изопропаноле, получая 0,32 г названного соединения в виде буроватого твердого продукта дигидрохлорид, полугидрат, т.пл. 209-212^оС.

Элементный анализ для C₁₈H₂₁FN₂O₃ x x 1/2H₂O

Вычислено, C 52,18; H 5,84; N 6,76

Найдено, C 52,09; H 5,62; N 6,56

(S)-2,3-дигидро-7-фтор-N-(3-(3-аминофе- нокси)пропил)-1,4- бензодиоксин-2-метанамин получается таким же образом по реакции (S)-2,3-дигидро-7-фтор-1,4-бензодиоксин-2- метанамина и 3-(3-нитрофенокси)пропилбромида в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина с последующим гидрированием над 10% палладием на угле и переводом в дигидрохлорид (т.пл. 212-213^оС, [ _D²⁵ MeOH -47,4) как описано выше.

Элементный анализ для C₁₈H₂₁FN₂O₃ x x 2HCl

Вычислено, C 53,34; H 5,72; N 6,91

Найдено, C 53,21; H 5,65; N 6,60

(R)-2,3-дигидро-7-фтор-N-(3-(3-аминофе- нокси)пропил)-1,4- бензодиоксин-2-метанамин получен таким же образом по реакции (R)-2,3-дигидро-7-фтор-1,4-бензодиоксин-2-метанамина и 3-(3-нитрофенокси)пропилбромида в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина с последующим гидрированием над 10% палладием на угле и переводом в дигидрохлорид (т.пл. 222-224^оС, [ _D²⁵ MeOH +47,9), как описано выше.

Элементный анализ для C₁₈H₂₁FN₂O₃ x x 2HCl

Вычислено, C 53,34; H 5,72; N 6,91

Найдено, C 53,57; H 5,82; N 6,72

П р и м е р 17. (S)-N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-7-метокси- 1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

(S)-2,3-дигидро-7-метокси-1,4-бензоди- оксин-2-метанамин гидрохлорид (7,42 г, 32,0 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (7,644 г, 29,4 ммоль) и диизопропилэтиламин (8,0 мл, 46 ммоль) смешивают в 300 мл ДМФА и нагревают при 86^оС в атмосфере азота в течение 26 ч. Растворитель затем упаривают в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане, промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с 500 г силикагеля, используя 70% этилацетат-хлороформ в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме, получая 4,5 г коричневого масла. Его растворяют в 125 мл метанола, добавляют 0,86 г 10% палладия на угле и 6,0 мл 4 н. изопропанольной HCl. Смесь гидрируют при 50 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение ночи, фильтруют через целит, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из метано-изопропанола с добавкой 4 н. изопропанольной HCl, получая 2,07 г названного соединения в виде белого твердого продукта, дигидрохлорид, полугидрат, т.пл. 204-208^оС.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HCl 1/2 H₂O

Вычислено, C 53,53; H 6,38; N 6,57

Найдено, C 53,47; H 6,14; N 6,43

(R)-2,3-дигидро-7-метокси-N-(3-амино-фенокси)пропил)-1,4- бензодиоксин получен таким же образом по реакции (R)-2,3-дигидро-7-метокси-1,4-бензодиоксин-2-ме- танамина и 3-(3-нитрофенокси)пропилбромида в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина с последующим гидрированием над 10% палладием на угле и переводом в дигидрохлорид (т.пл. 197-199^оС; [ _D²⁵ MeOH +37,3) как описано выше.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HCl

Вычислено, C 54,68; H 6,28; N 6,71

Найдено, C 54,50; H 6,28; N 6,68

П р и м е р 18. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-6,8- диметокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-6,8-диметокси-1,4-бензо-диоксин-2-метанамин гидрохлорид (6,24 г, 23,8 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (6,51 г, 21,4 ммоль) и диизопропилэтиламин (4,5 мл, 26 ммоль) смешивают в 315 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в атмосфере азота в течение ночи. Растворитель затем упаривают в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля, используя сначала 30% этилацетат-дихлорметан и затем 1% метанол-дихлорметан в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, соединяют, и упаривают в вакууме, получая 4,6 г масла. Его растворяют в 175 мл метанола и добавляют 0,7 г 10% палладия на угле с 6,0 мл 4 н. изопропанольной HCl. Смесь гидрируют при 42 фунтах/дюйм в аппарате Парра в течение ночи, фильтруют через целит, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из метанол/изопропанола с добавкой 4 н. изопропанольной HCl, получая 1,14 г названного соединения в виде белого твердого продукта, дигидрохлорид, полугидрат, т.пл. 123-128^оС.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂O₅ x x 2HCl 1/2 H₂O

Вычислено, C 52,63; H 6,40; N 6,13

Найдено, C 52,63; H 6,37; N 6,14

П р и м е р 19. N-(3-(3-аминофенокси)пропил)-2,3-дигидро-7- гидрокси-8-метил-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

2,3-Дигидро-7-гидрокси-8-метил-1,4- безодиоксин-2-метанамин (0,70 г, 3,6 ммоль), 3-(3-нитрофенокси)пропилбромид (0,94 г, 3,6 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,47 г, 3,6 ммоль) смешивают в 50 мл ДМФА, нагревают при 80^оС в атмосфере азота 24 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле сначала хлороформом и затем 2% метанол-хлороформом. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме получая темно-желтое масло. Его растворяют в 100 мл метанола, добавляют 0,5 г 10% палладия на угле и 5 мл 4н. изопропанольной HCl и гидрируют в аппарате Парра при 50 фунтах/дюйм² в течение ночи. Смесь фильтруют через целит, упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле, элюируя 5% метанол-хлороформом (с 1 мл/л водного аммиака). Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из изопропанола с добавкой 4 н. HCl/ИПС, получая 0,32 г названного соединения в виде желтого твердого продукта, дигидрохлорид, гидрат, изопропанольный сольват, т.пл. 156^оС.

Элементный анализ для C₁₉H₂₄N₂O₄ x x 2HCl H₂O C₃H₈O

Вычислено, C 54,21; H 7,45; 5,75

Найдено, C 54,62; H 7,07; 5,58

П р и м е р 20. 7-(3-(((2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил) амино)-пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-мета-намин (1,7 г, 10 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (2,4 г, 10 ммоль) диизопропилэтиламин (1,3 г, 10 ммоль) и иодид натрия (5,0 г, 33 ммоль) смешивают в 100 мл N-метилпирролидина и нагревают при 80^оС в течение 24 ч в атмосфере азота. Растворитель затем удаляют и заменяют 300 мл дихлорметана. Смесь промывают равным объемом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, насыщенным хлоридом натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля, используя хлороформ как элюент. Фракции, содержащие продукт (R_f 0,15 на силикагеле для 1% метанол-хлороформ), объединяют, концентрируют в вакууме и кристаллизуют из изопропанола с добавлением 4 н. изопропанольной HCl, получая 1,1 г названного соединения в виде рыжеватого твердого продукта, монохлорид, т.пл. 213-215^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₂₁NO₅ x x HCl

Вычислено, C 62,45; H 5,49; N 3,47

Найдено, C 62,67; H 5,65; N 3,37

П р и м е р 21. 7-(3-(((2,3-Дигидро-5-метокси-1,4-бензодиоксин-2 -ил)-метил) амин)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

2,3-Дигидро-5-метокси-1,4-бензодиок-син-2-метанамин (1,29 г, 6,61 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (1,59 г, 6,7 ммоль) диизопропилэтиламин (2,5 мл, 14,35 ммоль) и иодид натрия (4,96 г, 33,1 ммоль) смешивают в 75 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в атмосфере азота в течение 3 дней. Растворитель затем удаляют и заменяют дихлорметаном. Смесь промывают равным объемом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, насыщенным водным хлоридом натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке силикагеля используя 30% этилацетат-дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, соединяют (R_f 0,25 на силикагеле в 2,5% метанол-дихлорметан) и упаривают в вакууме и остаток (0,68 г) вновь растворяют в дихлорметане и кипятят на плитке, постепенно заменяя дихлорметан изопропанолом. Добавляют 2 н. HCl-изопропанол и названное соединение отделяют фильтрованием и сушат при 80^оС в вакууме. Методика дает 0,64 г белого твердого продукта, монохлорид, т.пл. 202-204^оС.

Элементный анализ для C₂₂H₂₃NO₆ x x HCl.

Вычислено, C 60,91; H 5,57; N 3,23

Найдено, C 61,04; H 5,46; N 3,13

П р и м е р 22. 7-(3-(((2,3-Дигидро-7-фенилметокси-1,4- бензодиоксин-2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-I-бензопиран-2-он.

2,3-Дигидро-7-бензилокси-1,4-бензоди- оксин-2-метанамин (1,47 г, 5,42 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (1,30 г, 5,45 ммоль) диизопропилэтиламин (4,0 мл, 23 ммоль) и иодид натрия (4,17 г, 28 ммоль) смешивают в 150 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в атмосфере азота в течение 2 дней. Растворитель затем удаляют и заменяют дихлорметаном. Смесь промывают равным объемом водного бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке силикагеля, используя вначале дихлорметан, затем 0,5% метанол-дихлорметан и в конце 1% метанол-дихлорметан как элюенты. Фракции, содержащие продукт, с R_f 0,26 на силикагеле (2,5% метанол-хлороформ) объединяют и упаривают в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из 50 мл изопропанола с добавкой 4,0 мл 4 н. изопропанольной HCl, получая 0,66 г названного соединения в виде белого твердого продукта монохлорид, т.пл. 179-181^оС.

Элементный анализ для C₂₈H₂₇NO₆ x x HCl

Вычислено, C 65,94; H 5,53; N 2,75

Найдено, C 65,60; H 5,19; N 2,91

П р и м е р 23. 7-(3-(((2,3-Дигидро-6-фенилметокси-1,4- бензодиоксин-2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

2,3-Дигидро-6-бензилокси-1,4-бензоди- оксин-2-метанамин (2,4 г, 8,85 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (2,15 г, 9,0 ммоль) диизопропилэтиламин (7,0 мл, 40,2 ммоль) и иодид натрия (1,35 г, 9,0 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 108^оС в атмосфере азота в течение 2 дней. Растворитель затем удаляют и заменяют дихлорметаном. Смесь промывают равным объемом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя 1% метанол-дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, (R_f 0,27 на силикагеле в 2,5% метанол-дихлорметан), объединяют и упаривают в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и кипятят на горячей плитке, постепенно заменяя растворитель изопропанолом. После добавления 6 мл 4 н. изопропанольной HCl и охлаждения, осаждается 1,22 г названного соединения в виде бежевого твердого продукта, монохлорид, т.пл. 184-187^оС.

Элементный анализ для C₂₈H₂₇NO₆ x x HCl

Вычислено, C 65,94; H 5,53; N 2,75

Найдено, C 65,74; H 5,49; N 2,96

П р и м е р 24. 7-(3-(((2,3-Дигидро-6-гидрокси-1,4-бензодиоксин -2-ил)-метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

7-(3-(((2,3-Дигидро-6-фенилметокси-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метил) амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он гидрохлорид, полученный в примере 4, растворяют в смеси 150 мл воды и 10 мл метанола, добавляют 300 мг 5% палладия на угле и смесь гидрируют при 25 фунтах/дюйм² в аппарате Парра в течение 4,5 ч. Смесь затем фильтруют через целит и досуха упаривают в вакууме. Остаток вновь растворяют в метаноле и кипятят на плитке, постепенно заменяя его изопропанолом, и дополнительно добавляют 2,8 мл 4 н. изопропанольной HCl. После охлаждения осаждается 0,37 г названного соединения в виде белого твердого продукта, монохлорид т.пл. 244^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₂₁NO₆ x x HCl

Вычислено, C 60,07; H 5,28; N 3,34

Найдено, C 59,77; H 5,38; N 3,11

П р и м е р 25. 7-(3-(((2,3-Дигидро-7-гидрокси-1,4-бензодиоксин- 2-ил)-метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

2,3-Дигидро-7-гидрокси-1,4-бензодио-ксин-2-метанамин (3,00 г, 16,6 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (2,95 г, 12,4 ммоль) диизопропилэтиламин (8,0 мл, 46 ммоль) и иодид натрия (2,58 г, 17,2 ммоль) смешивают в 150 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в атмосфере азота в течение 2 дней. Растворитель затем удаляют и заменяют дихлорметаном. Смесь затем промывают равным объемом насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием вначале дихлорметана и затем 0,25% метанол-дихлорметана в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают в вакууме и чистое свободное основание (1,0 г и дополнительно 2,0 г меньшей чистоты) вновь растворяют в метаноле и кипятят на плитке, постепенно заменяя метанол изопропанолом. Добавляет 4 н. HCl/ИПС, названное соединение фильтруют и сушат при 80^оС в вакууме. Методика дает 0,76 г бежевого твердого продукта, монохлорид, т.пл. 252^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₂₁NO₆ x x HCl

Вычислено, C 60,07; H 5,28; N 3,34

Найдено, C 59,73; H 5,59; N 3,31

П р и м е р 26. 5-(3-(((2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) метил)амино)пропокси)-2-(1Н)-хинолинон.

2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-мета- намин (0,56 г, 4,0 ммоль), 5-(3-хлорпропокси)карбостирил (0,70 г, 3,1 ммоль) диизопропилэтиламин (0,65 г, 5,0 ммоль) и иодид натрия (1,0 г, 6,5 ммоль) смешивают в 50 мл ДМФА и нагревают в атмосфере азота в течение 24 ч при 80^оС. Растворитель затем удаляют в вакууме и заменяют 250 мл дихлорметана. Смесь промывают равным объемом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (50 г) с градиентным элюированием вначале хлороформом и затем 2% метанолом в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из изопропанола с добавлением 4 н. изопропанольной HCl, получая 125 мг названного соединения в виде рыжеватого твердого продукта, монохлорид, 1/4 гидрат, т.пл. 242-244^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₂₂N₂O₄ x x HCl 1/4 H₂O

Вычислено, C 61,91; H 5,81; N 6,88

Найдено, C 61,94; H 5,90; N 6,80

П р и м е р 27. (S)-7-(3-(((2,3-дигидро-6-гидрокси-1,4- бензодиоксин-2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

(S)-2,3-дигидро-6-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин (2,89 г, 16,0 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (3,46 г, 14,5 ммоль) диизопропилэтиламин (12,5 мл, 72 ммоль) и иодид натрия (2,20 г, 14,7 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в атмосфере азота в течение 24 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя вначале 0,5% метанол-дихлорметан, затем 1% метанол-дихлорметан и в конце 3% метанол-дихлорметан в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт (R_f= 0,45 на силикагеле с 5% метанол-дихлорметаном), объединяют и упаривают в вакууме, а свободное основание (0,98 г) вновь растворяют в метаноле и кипятят на плитке, постепенно заменяя метанол изопропанолом. Добавляют 7,0 мл 4 н. изопропанольной HCl, названное соединение отфильтровывают и сушат в вакууме при 80^оС. Методика дает 0,71 г белого продукта, монохлорид, т.пл. 236-239^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₂₁NO₆ x x HCl

Вычислено, C 60,07; H 5,28; N 3,34

Найдено, C 59,95; H 5,26; N 3,53

П р и м е р 28. 7-(3-(((2,3-Дигидро-7-метокси-1,4-бензодиоксин- 2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

2,3-Дигидро-7-метокси-1,4-бензодио- ксин-2-метанамин (3,8 г, 20 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (4,8 г, 20 ммоль) диизопропилэтиламин (2,6 г, 20 ммоль) и иодид натрия (5,0 г, 33 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 100^оС в течение 24 ч в атмосфере азота. Растворитель затем удаляют и заменяют 500 мл дихлорметана. Смесь промывают порциями 300 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, насыщенного водного хлорида натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 100 г силикагеля с использованием вначале дихлорметана, затем хлороформа и в конце 2% метанола в хлороформе в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, объединяют, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из 100 мл изопропанола с добавлением 5,0 мл 4 н. изопропанольной HCl, получая 3,2 г названного соединения в виде белого твердого продукта, моногидрохлорид, т. пл. 223-225^оС.

Элементный анализ для C₂₂H₂₃NO₆ x x HCl

Вычислено, C 60,90; H 5,58; N 3,23

Найдено, C 61,09; H 7,42; N 3,32

П р и м е р 29. (R)-7-(3-(((2,3-дигидро-6-гидрокси-1,4- бензодиоксин-2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он

(R)-2,3-дигидро-6-гидрокси-1,4-бензо- диоксин-2-метанамин (2,58 г, 14,2 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (3,08 г, 12,0 ммоль) диизопропилэтиламин (10 мл, 57 ммоль) и иодид натрия (1,98 г, 13,2 ммоль) смешивают в 175 мл ДМФА и нагревают при 94^оС в атмосфере азота в течение 24 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме. Остаток дважды хроматографируют на силикагеле, используя как элюент 1% метанол-дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, (R_f 0,45 на силикагеле с 5% метанол-дихлорметан) объединяют и упаривают в вакууме и свободное чистое основание вновь растворяют в метаноле и кипятят на плитке, постепенно заменяя метанол изопропанолом. Добавляют 4 н. HCl-изопропанол и отфильтровывают названное соединение. После двух дополнительных перекристаллизаций из изопропанола получают 0,35 г белого продукта, моногидрохлорид, т.пл. 236-242^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₂₁NO₆ x x HCl

Вычислено, C 60,07; H 5,28; N 3,34

Найдено, C 60,12; H 5,20; N 3,26

П р и м е р 30. 7-(3-(((2,3-Дигидро-6-ацетокси-1,4-бензодиоксин- 2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

7-(3-(((2,3-Дигидро-6-гидрокси-1,4-бен- зодиоксин-2-ил)метил) амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он гидрохлорид (0,10 г, 0,24 ммоль), полученный в примере 5, растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют порциями в течение 39 мин (3,05 мл, 43 ммоль) ацетилхлорида, в течение этого времени смесь слегка подогревают. Растворитель и избыток реагента затем удаляют в вакууме и добавляют диэтиловый эфир. При стоянии в течение ночи кристаллизуется 0,030 г названного соединения, моногидрохлорид, т.пл. 175^оС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₃NO₇ x x HCl

Вычислено, C 59,81; N 5,24; N 3,03

Найдено, C 59,42; H 5,39; N 2,98

П р и м е р 31. 7-(3-(((2,3-Дигидро-7-гидрокси-1,4-бензодиоксин- 2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

N-этил-2,3-дигидро-7-гидрокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин (2,11 г, 13,1 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (3,44 г, 14,4 моль), диизопропилэтиламин (11 мл, 63,2 ммоль) и иодид натрия (1,98 г, 13,2 ммоль) смешивают в 175 мл ДМФА и нагревают при 94^оС в атмосфере азота в течение 2 дней. Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, используя вначале 0,5% метанол-дихлорметан и затем 1% метанол-дихлорметан. Фракции, содержащие продукт соединяют и концентрируют в вакууме, остаток вновь растворяют в дихлорметане и кипятят на плитке, постепенно заменяя его изопропанолом. Добавляют 4 мл 4 н. HCl-изопропанол и названное соединение отделяют фильтрованием. Вторая перекристаллизация из изопропанола дает 0,73 г белого продукта, моногидрохлорид, т.пл. 208-215^оС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₅NO₆ x x HCl

Вычислено, C 61,68; H 5,85; N 3,13

Найдено, C 61,71; H 5,97; N 2,96

П р и м е р 32. 7-(3-(((2,3-Дигидро-7-хлор-1,4-бензодиоксин-2- ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

2,3-Дигидро-7-хлор-1,4-бензодиоксин-2-метанамин (1,72 г, 8,62 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (1,88 г, 7,88 моль) диизопропилэтиламин (7,5 мл, 43,1 ммоль) и иодид натрия (1,37 г, 9,14 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 80-100^оС в атмосфере азота в течение 3 дней. Растворитель затем удаляют в вакууме и хроматографируют остаток на силикагеле, используя вначале 0,5% метанол-дихлорметан и затем 1% метанол-дихлорметан в качестве элюентов. Фракции, содержащие продукт, соединяют, упаривают в вакууме, в течение этой процедуры свободное основание начинает выделяться из раствора. Это вещество фильтруют и перекристаллизовывают из изопропанола с 4 н. HCl-изопропанол, получая 0,27 г белого продукта, т.пл. 235-242^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₂₀ClNO₅ x x HCl

Вычислено, C 57,55; H 4,83; N 3,20

Найдено, C 57,19; H 4,86; N 3,07

П р и м е р 33. 7-(3-(((2,3-Дигидро-7-метокси-1,4-бензодиоксин- 2-ил)метил)метиламино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

7-(3-(((2,3-Дигидро-7-метокси-1,4-бензо- диоксин-2-ил)метил)амино) пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он гидрохлорид (2,2 г, 5,0 ммоль) растворяют в 100 мл ДМФА и добавляют 700 г (5,0 ммоль) метилиодида и затем 2,6 г (20 ммоль) диизопропилэтиламина. Смесь нагревают при 80^оС в атмосфере азота в течение 24 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме и заменяют 300 мл дихлорметана. Смесь промывают порциями 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на 100 г силикагеля, используя хлороформ как элюент и кристаллизуют из изопропанола с добавлением 2,5 мл 4 н. изопропанольной HCl, получая 0,20 г названного соединения в виде моногидрохлорида, т.пл. 176-178^оС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₅NO₆ x x HCl

Вычислено, C 61,67; H 5,85; N 3,13

Найдено, C 61,71; H 5,62; N 3,25

П р и м е р 34. 7-(3-(((2,3-Дигидро-6-гидрокси-1,4-бензодиоксин- 2-ил)метил)метиламино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

N-метил-2,3-дигидро-6-гидрокси-1,4- бензодиоксин-2-метанамин (3,68 г, 17,3 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (4,15 г, 17,4 ммоль) диизопропилэтиламин (4,4 мл, 25,3 ммоль) и иодид натрия (2,59 г, 17,3 ммоль) смешивают в 75 мл ДМФА и нагревают при 96^оС в атмосфере азота в течение 26 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием вначале 1% метанол-дихлорметан и затем 2% метанол-дихлорметана. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из изопропанола с добавкой 4 н. HCl-изопропанола и диэтилового эфира, получая 1,71 г белого твердого продукта моногидрохлорид, 1/4 гидрат, т.пл. 186-193^оС.

Элементный анализ для C₂₂H₂₃NO₆ x x HCl 1/4 H₂O

Вычислено, C 60,28; H 5,63; N 3,19

Найдено, C 60,21; H 5,59; N 3,17

П р и м е р 35. (S)-7-(3-(((2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-1,4 -бензодиоксин-2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

(S)-2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин гидрохлорид (5,50 г, 22,4 ммоль), 7-(3-хлорпропокси)кумарин (5,49 г, 23,0 ммоль), диизопропилэтиламин (39,0 мл, 224 ммоль) и иодид натрия (3,45 г, 23,0 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают при 80^оС в течение 24 ч в атмосфере азота. Растворитель затем удаляют в вакууме и заменяют хлороформом. Смесь обрабатывают равным объемом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и водную фазу затем реэкстрагируют 3:1 хлороформ-изопропанолом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле дихлорметаном. Фракции, содержащие продукт (R_f 0,59 на силикагеле для 1:5:95 гидроксид аммония-метанол-хлороформа), объединяют и упаривают в вакууме, остаток вновь растворяют в метаноле и подкисляют 4 н. HCl-изопропанол до рН 3 в ледяной бане для осаждения белого твердого продукта. Его перекристаллизовывают из метанола и добавляют небольшое количество изопропанола, получая 1,50 г названного соединения в виде белых кристаллов, моногидрохлорид, т.пл. 244-245^оС.

Элементный анализ для C₂₂H₂₁NO₇ x x HCl

Вычислено, C 59,00; H 4,95; N 3,13

Найдено, C 59,07; H 4,92; N 2,94

Рацемический 7-(3-(((2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-1,4-2-ил) метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он получается таким же образом по реакции рацемического 2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-1,4-бензодиоксин- -2-метанамина с 7-(бромпропокси)кумарином в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина с последующим переводом в гидрохлорид (т.пл. 220-223^оС) как описано выше.

Элементный анализ для C₂₂H₂₁NO₇ x x HCl

Вычислено, C 58,99; H 4,95; N 3,13

Найдено, C 58,59; H 4,98; N 3,13

П р и м е р 36. (S)-7-(3-(((2,3-дигидро-6,7-метилендиокси-1,4- бензодиоксин-2-ил)метил)этиламино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

(S)-7-(3-(((2,3-дигидро-6,7-метилендиок- си-1,4-бензодиоксин- 2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он гидрохлорид (0,60 г, 1,3 ммоль), иодэтан (0,16 г, 2,0 ммоль), диизопропилэтиламин (2,26 мл, 13,0 ммоль) смешивают в 50 мл ДМФА и нагревают при 60^оС в атмосфере азота в течение 2 дней. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и промывают равным объемом водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водный слой реэкстрагируют дихлорметаном и объединенные органические фазы промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле дихлорметаном. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме, остаток вновь растворяют в метаноле и подкисляют 4 н. HCl/изопропаноле до рН < 3 на ледяной бане. Смесь разбавляют изопропанолом и осаждают белый продукт, который перекристаллизовывают из метанола, получая 0,25 г названного соединения в форме моногидрохлорида, т.пл. 209^оС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₅NO₅ x x HCl

Вычислено, C 60,57; H 5,51; N 2,94

Найдено, C 60,44; H 5,27; N 2,91

П р и м е р 37. (S)-7-(3-(((2,3-дигидро-7-метокси-1,4- бензодиоксин-2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

(S)-2,3-дигидро-7-метокси-1,4-бензодиоксин-2-метанамин (11,5 г, 49,8 ммоль), 7-(3-бромпропокси)кумарин (14,2 г, 50,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (12 мл, 68,9 ммоль) смешивают в 350 мл ДМФА и нагревают при 90^оС в течение 24 ч в атмосфере азота. Растворитель затем удаляют в вакууме и заменяют 300 мл дихлорметана. При добавлении равного объема насыщенного водного раствора бикарбоната натрия осаждается белый продукт. Его фильтруют и снова растворяют в 550 мл теплого метанола и 35 мл 4 н. изопропанольную HCl добавляют к нему. Раствор кипит на плитке и растворитель постепенно заменяют изопропанолом. При охлаждении осаждается 0,54 г названного соединения в виде белого продукта, моногидрохлорид, 1/4 гидрат, т.пл. 225-227^оС. Последующее выделение дает дополнительно еще 6,1 г продукта.

Элементный анализ для C₂₂H₂₃NO₆ HCl 1/4 H₂O

Вычислено, C 60,27; H 5,57; N 3,19

Найдено, C 59,98; H 5,45; N 3,04

(S)-7-(3-(((2,3-дигидро-7-фтор-1,4-бензо- диоксин-2-ил)метил)амино)пропокси)-2Н-1- -бензопиран-2-он получается таким же образом по реакции (S)-2,3-дигидро-7-фтор-1,4-бензодиоксин-2-метанамина с 7-(3-бромпропокси)кумарина в ДМФА в присутствии диизопропилэтиламина с последующим переводом в гидрохлорид (т.пл. 224^оС, []_D²⁵ МеОН -46,5) как описано выше.

Элементный анализ для С₂₁Н₂₀FNO₅ x x HCl

Вычислено, С 59,79; Н 5,02; N 3,32

Найдено, C 60,15; H 5,02; N 3,31

П р и м е р 38. 7-(3-(((2,3-Дигидро-6,8-диметокси-1,4-бензодиоксин-2-ил)метилами-но)пропокси )-2Н

2,3-Дигидро-6,8-диметокси-1,4-бензо-диокси-2-метанамин гидрохлорид (3,58 г, 13,7 ммоль), 7-(3-бромпропокси)кумарин (3,35 г, 11,8 ммоль и диизопропилэтиламин (3,25 мл, 18,7 ммоль) смешивают в 200 мл ДМФА и нагревают до 96^оС в течение 2 дней в атмосфере азота. Растворитель затем удаляют и заменяют дихлорметаном. Смесь промывают равным объемом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля, используя дихлорметан и затем 1% метанол-дихлорметан как элюент. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают в вакууме, и полученное таким образом свободное основание снова растворяют в метаноле и добавляют 7 мл 4 н. изопропанольной HCl. Смесь кипятят на плитке и растворитель постепенно заменяют изопропанолом. После охлаждения осаждается 0,87 г названного соединения (т.пл. 184-187^оС) моногидрохлорид.

Элементный анализ для С₂₃Н₂₆ClNO₇ x x HCl

Вычислено, C 59,55; H 5,65; N 3,02

Найдено, C 59,22; H 5,63; N 3,08

П р и м е р 39. (S)-7-(3-(((2,3-дигидро-7-гидрокси-1,4- бензодиоксин-2-ил)метил-амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

(S)-2,3-дигидро-7-гидрокси-1,4-бензо- диоксин-2-метанамин (3,53 г, 16,2 ммоль), 7-(3-бромпропокси)кумарин (4,17 г, 14,7 ммоль) и диизопропилэтиламин (5,00 мл, 28,7 ммоль) смешивают в 300 мл ДМФА и нагревают при 86^оС в течение 24 ч в атмосфере азота. Затем растворитель удаляют и заменяют дихлорметаном. Смесь промывают равным объемом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (300 г) используя вначале 75% этилацетат-дихлорметан и затем 2% метанол-дихлорметан как элюенты. Фракции, содержащие, продукт упаривают в вакууме и свободное основание растворяют в теплом метаноле. 5 мл 4 н. изопропанольной HCl добавляют к смеси и кипятят ее на плитке, заменяя метанол изопропанолом. После охлаждения осаждается 2,24 г названного соединения в виде белого продукта, моногидрохлорид, т.пл. 245-248^оС.

Элементный анализ для C₂₁H₂₁NO₆ HCl

Вычислено, C 60,07; H 5,28; N 3,34

Найдено, C 59,92; H 5,31; N 3,31

П р и м е р 40. (S)-7-(3-(((2,3-дигидро-7-гидрокси-1,4- бензодиоксин-2-ил)метил)этиламино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

(S)-7-(3-(((2,3-дигидро-7-гидрокси-1,4- бензодиоксин-2-ил)метил) амино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он гидрохлорид (0,89 г, 2,13 ммоль), диизопропилэтиламин (0,80 мл, 4,59 ммоль) и иодэтан (0,24 мл, 3,0 ммоль) смешивают в ДМФА и нагревают при 60^оС в течение 15 ч в атмосфере азота. Растворитель затем удаляют в вакууме и заменяют 75 мл дихлорметана. Смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток (1,82 г) хроматографируют на 75 г силикагеле с 0,5% метанол-дихлорметан вначале и 2% метанол-дихлорметан затем. Фракции, содержащие продукт, упаривают в вакууме и свободное основание растворяют в метаноле. 2,8 мл 4 н. изопропанольной HCl добавляют к смеси и кипятят ее на плитке, постепенно заменяя метанол изопропанолом. При охлаждении осаждается 0,66 г названного соединения в виде желтого твердого продукта, моногидрохлорид, 1/4 гидрат, т.пл. 204-207^оС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₅NO₆ HCl 1/4 H₂O

Вычислено, C 61,06; H 5,90; N 3,09

Найдено, C 61,22; H 5,75; N 2,93

П р и м е р 41. 7-(3-(((2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил) этиламино)пропокси)-2Н-1-бензопиран-2-он.

N-Этил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин- -2-метанамин (4,67 г, 24,2 ммоль), 7-(3-бромпропоксикумарин (6,92 г, 24,4 ммоль) и диизопропилэтиламин (6,70 мл, 38,5 ммоль) смешивают в 300 мл ДМФА и нагревают при 75^оС в атмосфере азота 24 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме и заменяют дихлорметаном. Смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток (10 г) хроматографируют на 225 г силикагеля, используя как элюент 40% этилацетат-дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из изопропанола с добавкой 30 мл 4 н. HCl-изопропаноле, получая 4,94 г названного соединения в виде белого продукта, моногидрохлорид, т.пл. 147-152^оС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₅NO₅ HCl

Вычислено, C 63,95; H 6,07; N 3,24

Найдено, C 63,74; H 5,91; N 3,06

П р и м е р 42. N-[3-(3-Аминофенокси)пропил]-2,3-дигидро-6-амино -1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

Объединяют 5,10 г (20 ммоль) 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-6- нитро-2-метанамина гидрохлорида, 6,0 г (22 ммоль) 3-(3-ацетиламинофенокси)пропилбромида и 127,4 мл (100 ммоль) диизопропилэтиламина в 200 мл диметилформамида и нагревают при 80^оС в течение 24 ч в атмосфере азота. Затем удаляют большую часть растворителя и остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Отделяют дихлорметановый слой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Концентрированный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя градиент элюирования, начиная с этилацетата, переходя к 9,5% этилацетата 0,5% метанола до 9,0 этилацетата 1,0% метанола. Выделенный продукт растворяют в метаноле и обрабатывают избытком 4 н. HCl-изопропиловый спирт. Подкисленную смесь кипятят с обратным холодильником в течение выходных дней, за это время выпадает в осадок светло-коричневое твердое вещество. Твердый продукт отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получают N-[3-(3-аминофенокси)пропил] -2,3- дигидро-6-нитро-1,4-бензодиокси-2-метанамин. Дополнительную порцию продукта получают из фильтрата при добавлении диэтилового эфира. Дополнительную партию перекристаллизовывают из метанола-диэтилового эфира. Продукт представляет собой беловатый твердый продукт 1,1 г.

Смесь N-[3-(3-аминофенокси)пропил]-2,3-дигидро-6-нитро-1,4- бензодиоксин-2-метанамина (0,6 г, 1,4 ммоль), 10% Pd/C и 4 н. HCl-изопропиловый спирт в 150 мл метанола гидрируют всю ночь до поглощения 0,2 фунт/дюйм² водорода. Отфильтровывают катализатор и прибавляют диэтиловый эфир до прозрачного фильтрата, получают целевое соединение в виде белого осадка. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола-диэтилового эфира, получают 0,3 г светло-каштанового твердого вещества, т.пл. 209-213^оС.

П р и м е р 43. N-[3-(3-Аминофенокси)пропил]-2,3-дигидро-7- метилсульфонамидо-1,4-бензодиоксин-2-метанамин.

К раствору 10 г 7-амино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-метанола гидрохлорида и 26 г диизопропилэтиламина в 500 мл дихлорметана прибавляют 17 г метансульфонилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Органическую фазу промывают 250 мл 1 н. HCl и водную фазу снова промывают дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают 250 мл насыщенного раствора NаCl и сушат над сульфатом натрия. Хроматографируют на колонке с 300 г силикагеля хлороформом и заканчивают 2%-ным метанолом в хлороформе, получают 14,8 г белого твердого 7-метилсульфониламино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-мета- нольного эфира метансульфоновой кислоты. К продукту предшествующей стадии в 400 мл диметилформамида прибавляют 16 г азида натрия. Смесь нагревают в атмосфере азота при 85^оС в течение 24 ч. Смесь выпаривают в вакууме и обрабатывают 400 мл дихлорметана. Раствор промывают 500 мл воды. Водную фазу отделяют и промывают 250 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. Отфильтровывают сульфат натрия и выпаривают раствор, получают 12,4 г 7-метилсульфониламино-2,3-дигидро-1,4-бензоди-оксин-2-метилазида в виде оранжевого масла. Продукт с предшествующей стадии в 300 мл метанола прибавляют к суспензии 0,75 г 10% Pd/C. Смесь гидрируют в бомбе Парра при 55 фунт/дюйм² в течение 24 часов. Смесь фильтруют через Целит^R и выпаривают, получают 8,2 г белого твердого продукта. Твердый продукт растворяют в 250 мл горячего метанола и прибавляют 20 мл 4 н. HCl-изопропиловый спирт, получают оранжевый раствор. При добавлении 250 мл диэтилового эфира осаждается 0,90 г каштанового твердого продукта, который отфильтровывают. Прибавляют дополнительно 500 мл диэтилового эфира. Удаляют растворитель выпариванием в вакууме и продукт пропускают через колонку с 200 г силикагеля, используя 5% метанола-хлороформ, содержащий 1 мл/л водного аммиака, получают 4,2 г 7-метилсульфониламино-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-метиламина. К 2,0 г продукта предшествующей стадии и 2,0 г 3-(3-нитрофенокси)пропилбромида в диметилформамиде прибавляют 2,6 г диизопропилэтиламина и смесь нагревают при 80-85^оС в течение 24 ч. Смесь выпаривают в вакууме и хроматографируют на колонке с 300 г силикагеля хлороформом, затем 5% метанола-хлороформом, получают 2,0 г N-[3-(3-нитрофенокси)пропил]-2,3-дигидро-7- метилсульфонамидо-1,4-бензодиоксин-2-мети- ламина в виде оранжевого масла.

Продукт предшествующей стадии растворяют в 200 мл метанола, затем прибавляют 0,75 г 10% Pd/C, суспендированного в примерно 30 мл метанола. Смесь нагревают в бомбе Парра при давлении 55 фунт/дюйм² в течение примерно 15 ч. Смесь фильтруют и выпаривают, получают 1,66 г целевого соединения в виде каштанового твердого продукта.