способ получения эстра-1,3,5(10)-триен-3-ол-17-она

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-3-ОЛ-17-ОНА восстановительной ароматизацией 17-этиленкеталя андроста-1,4-диен-3,17-диона путем его введения в реакционную массу, содержащую анион-радикалы полициклического ароматического углеводорода, полученные взаимодействием металлического натрия с полициклическим ароматическим углеводородом в среде растворителя формулы СН₃(OСН₂СН₂)_n ОСН₃, где n 2, при повышенной температуре, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения съема продукции с единицы оборудования, процесс проводят при температуре от 98 - 105 до 70^oС, 17-этиленкеталь андроста-1,4-диен-3,17-дион используют в порошкообразном виде и вводят его в реакционную массу в противотоке инертного газа.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии стероидных соединений эстранового ряда и касается усовершенствованного способа полу- чения экстра-1,3,5(10)-триен-3-ол-17-она (эстрона) формулы I:



(I)

Эстрон является ключевым соединением в синтезе значительного числа препаратов эстранового ряда, например дипропионата эстрадиола, метилэстрадиола, этинилэстрадиола, феноболина, ретаболила, силаболина [1]

Препараты эстранового ряда используются также в качестве эстрогенного компонента (этинилэстрадиол, метиловый эфир эстрадиола) в пероральных противозачаточных средствах (инфенкундин, климован).

Масляный раствор эстрона является препаратом, используемым в гинекологии, под названием фолликулин.

Эстрон целесообразно получать из эн-дроста-1,4-диен-3,17-диона (АДД)-продукта микробиологического окисления стеринов либо пиролитическим способом, либо с использованием реакции восстановительной ароматизации диеновой системы кольца А в АДД.

Пиролитический способ получения эстрона [2] (I) заключается в том, что раствор АДД в углеводороде смешивают с предварительно нагретым углеводородом. Полученную смесь пропускают при температуре 500-600^оС через специальную трубку, при этом происходит термическое разложение АДД до эстрона.

Выход технического эстрона 81-84%

Содержание основного вещества 75-76%

Способ получения эстрона с использованием реакции восстановительной ароматизации [3] является наиболее близким по технической сущности и положительному эффекту к изобретению.

Данный способ заключается в том, что металлический натрий подвергают взаимодействию с полициклическим ароматическим углеводородом (ПАУ) в среде растворителя, в качестве которого эфир полиэтиленгликоля формулы А:

CH₃(OCH₂CH₂)_nOCH₃, где n 2 (А)

Процесс проводят в температурном интервале от 98 до 105^оС.

К реакционной массе, содержащей образовавшиеся анион-радикалы (АР) полициклического ароматического углеводорода (ПАУ), добавляют 17-этиленкеталь андростан-1,4-диен-3,17-диона (П, ЭК АДД) в среде низкокипящего растворителя формулы Б (циклический эфир) с одновременной отгонкой последнего путем дистилляции.

Мольное соотношение ЭК АДД металлический натрий ПАУ растворитель формулы А растворитель формулы Б 1 6,4 6,0 11,65 20,0.

Процесс проводят при температуре 98-105^оС в среде инертного газа.

Образовавшийся целевой продукт (эстрон) выделяют следующим образом. Реакционную массу разбавляют водой и после охлаждения до комнатной температуры обрабатывают концентрированной соляной кислотой (для снятия кетальной защиты). Смесь выдерживают при 60-65^оС в течение 1 ч и после охлаждения нейтрализуют, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют тетрагидрофураном. Объединенные органические слои упаривают в вакууме, к полученному концентрату прибавляют гептан, толуол, воду. Смесь выдерживают при перемешивании и при температуре 80^оС в течение 1 ч, затем при (18-20)^оС в течение 18 ч без перемешивания. Выпавшие кристаллы технического продукта отфильтровывают.

Выход технического экстрона 86% считая на исходный ЭК АДД.

Качественная характеристика данного продукта не приводится.

Схема получения соединения I.

(по прототипу и заявляемому способу).

Недостатки способа-прототипа создают трудности в основании производства эстрона в промышленном масштабе.

Целью изобретения является упрощение процесса и увеличение съема продукции с единицы оборудования.

Поставленная цель достигается предлагаемым усовершенствованным способом получения эстрона, заключающимся в том, что металлический натрий подвергают взаимодействию с полициклическим ароматическим углеводородом (ПАУ) в среде растворителя, в качестве которого используют эфир полиэтиленгликоля формулы А:

CH₃(OCH₂CH₂)_nOCH₃, где n 2 (А) в температурном интервале (98-105^оС) до 70^оС.

К реакционной массе, содержащей образовавшиеся анион-радикалы (АР) полициклического ароматического углеводорода (ПАУ), добавляют 17-этиленкеталь андроста-1,4-диен-3,17-диона (П, ЭК АДД) в виде порошка в противотоке инертного газа.

Восстановительную ароматизацию проводят при температурном интервале (105-70)^оС.

Мольное соотношение ЭК АДД металлический натрий ПАУ растворитель А 1 (4-5) (1,75-5) (5-6).

Выделение целевого продукта осуществляют следующим образом. К реакционной массе прибавляют последовательно низший спирт, воду, после охлаждения до (30-32)^оС полученную смесь обрабатывают концентрированной соляной кислотой и выдерживают при 622^оС в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем прибавляют воду, ароматический углеводород (например, толуол) и выдерживают при 832^оС в течение 1 ч при перемешивании, а затем оставляют, не перемешивая, на кристаллизацию при комнатной температуре на 8-12 ч.

Выпавшие кристаллы целевого продукта отфильтровывают.

Выход технического эстрона 86-88% считая на исходное соединение П,

т.пл. 260-261,5^оС

()_D²⁰ +160,1^о (1% в диоксане)

примесь посторонних стероидов следы (ТСХ)

(по данным [5] т.пл. 260^оС, ()_D²⁰ +158-165^оС (1% в диоксане)).

Сравнивая качественные характеристики эстрона, полученного по заявляемому способу (технический эстрон), с качественными характеристиками эстрона, приведенными в [5] видно, что технический эстрон является практически чистым продуктом, не требующим дополнительной очистки и пригодным для использования его в синтезе лекарственных препаратов эстранового ряда.

Лекарственные препараты: дипропионат эстрадиола и феноболин, синтезированные из технического эстрона, полученным заявляемым способом, соответствуют по качеству фармакопейным препаратам.

Внесение ЭК АДД в порошкообразном виде позволяет сохранить высокую концентрацию АР ПАУ и, тем самым более полно провести реакцию восстановительной ароматизации и исключить необходимость использования второго растворителя.

Использование противотока инертного газа для введения ЭК АДД является необходимым и достаточным условием для проведения процесса восстановительной ароматизации, так как позволяет одновременно удалить из вносимого ЭК АДД кислород воздуха (разрушающе действующий на АР ПАУ) и обеспечить равномерность подачи исходного ЭК АДД в реакционную массу по сравнению с подачей ЭК АДД в виде суспензии (по прототипу).

Необходимым и достаточным условием заявляемого способа является использование только одного растворителя, в среде которого неожиданно оказалось возможным как получение АР ПАУ, так и проведение восстановительной ароматизации.

В прототипе возможность получения АР ПАУ и проведения восстановительной ароматизации в одном растворителе исключена. В прототипе стадия восстановительной ароматизации обязательно проходит в среде смеси двух растворителей, образующейся из высококипящего растворителя А со стадии получения АР ПАУ и низкокипящего растворителя Б, вносимого с исходным ЭК АДД (используемого для приготовления раствора или суспензии ЭК АДД) и который необходимо одновременно частично удалять из реакционной смеси для сохранения концентрации АР ПАУ, обеспечивающей наиболее полное проведение восстановительной ароматизации.

В случае, если бы ту и другую стадию в условиях прототипа проводили в одном растворителе высококипящем растворителе формулы А, то для сохранения указанной концентрации АР ПАУ требовалось бы удалять растворитель А, который внесен с ЭК АДД путем нагрева реакционной массы до высокой температуры ( > 160^оС), что привело бы к снижению выхода целевого продукта.

Проведение процесса при соотношении реагентов меньшем, чем заявленное, приводит к снижению выхода и ухудшению качества целевого продукта (примеры 2, 4) или затрудняет удержание температуры от 95 до 105^оС (пример 3).

Увеличение соотношения указанных реагентов нецелесообразно, так как выход и качество целевого продукта не изменяются, а съем продукции с единицы оборудования снижается (пример 7).

Проведение процесса при начальной температуре (98-105)^оС и окончании его при температуре не ниже 70^оС является условием заявляемого способа.

Необходимость начинать реакцию при повышенной температуре обусловлено необходимостью предотвратить комкование металлического натрия, в дальнейшем процесс проходит с высоким выходом и качеством и при более низкой температуре вне зависимости от количества загружаемого металлического натрия.

П р и м е р 1. (растворитель А, где n 2).

Смесь 27 г (0,175 ммоля) дифенила, 27 мл (25,65 г, 0,191 ммоля) диметилового эфира диэтиленгликоля (содержащего влаги не более 0,2% и перекисных соединений не более 0,02%) и 3,75 г (0,163 ммоля) металлического натрия нагревают до 98-105^оС и при этой температуре выдерживают без перемешивания в течение 10-15 мин в атмосфере инертного газа (аргона), а затем продолжают выдержку при той же температуре и перемешивании в течение 45 мин в атмосфере инертного газа (аргона). После этого к реакционной смеси прибавляют 12 г (0,0365 ммоля) порошкообразного 17-этиленкеталя андроста-1,4-диен-3,17-диона (ЭК АДД) через загрузочную трубку длиной 65 см, диаметром 28 мм в противотоке инертного газа в течение 40 мин, первые 20 мин при температуре (98-105)^оС, затем при постепенном снижении до температуры 70^оС. По окончании прибавления ЭК АДД продолжают перемешивание реакционной массы еще 20 мин при 722^оС.

Реакционную массу охлаждают до 30^оС и прикатывают 5 мл метилового спирта с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 30-32^оС. Перемешивание продолжают еще 5-10 мин, при этом изменяется цвет реакционной массы: от темно-синего до желтого. Подачу инертного газа отключают и прибавляют 120 мл воды, 54 мл 36%-ной соляной кислоты. Смесь нагревают до 622^оС и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч.

По окончании выдержки прибавляют 240 мл воды и 120 мл толуола. Смесь нагревают до 832^оС и перемешивают при этой температуре в течении 1 ч, затем охлаждают до 202^оС, выдерживают без перемешивания 8-12 ч.

Выпавшие кристаллы целевого продукта отфильтровывают, промывают толуолом, затем водой до нейтральной реакции, сушат до постоянного веса.

Получают 8,7 г (88,14% считая на исходный ЭК АДД) технического эстрона.

Температура плавления 260-261,5^оС.

Удельное вращение +160,1^о (1% в диоксане).

Примесь посторонних стероидов следы (ТСХ).

Предлагаемый способ позволяет сократить количество дефицитного дорогостоящего растворителя А, исключить необхо- димость приготовления раствора или суспензии ЭК АДД в низкокипящем пожаровзрывоопасном растворителе (Б), требующем перед употреблением дополнительной очистки с применением алюмогидрида лития; исключить использование второго растворителя (Б) на стадии восстановительной ароматизации, применяемого в большом объеме (мольное соотношение ЭК АДД растворитель Б 1 20); исключить отгонку растворителя Б, упростить стадию выделения целевого продукта (исключить разделение слоев, экстракцию целевого продукта, упаривание органических растворителей, растворение остатка в водно-органических смесях); повысить съем продукции с единицы оборудования в 1,75 раза.