производные пиперидина или их кислотно-аддитивные соли, фунгицидная композиция и способ борьбы с грибками

Формула изобретения

1. Производные пиперидина общей формулы I



где R - водород или С₁ - С₁₂-алкил, С₂ - С₆-алкенил, С₂ - С₆-алкинил, С₁ - С₆-алкокси, С₃ - С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, фенилкарбонил, гетероциклил- или гетероциклоксигруппа, в которой группа гетероцикла имеет пяти- или шестичленное кольцо с одним или двумя гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, причем каждая из группы R может иметь один или более из следующих заместителей: галоген, нитро, циано, гидроксильная, С₁ - С₄-алкильная, С₁ - С₄-алкокси, амино, C₁ - C₄-алкоксикарбонильная, фенильная или галофеноксигруппа;

R¹ - фенил, бензил или С₃ - С₃-циклоалкил, причем каждая из этих групп может быть замещена галогеном, С₁ - С₄-алкилом или С₁ - С₄-алкокси;

R² - водород или метил;

один из W и Х - -СН₂-, СН₂-СН₂- или -О-, а другой из W и X - -СН₂- или -СН₂-СН₂-, либо Х - простая химическая связь;

m = 0 или 1;

n - число от 0 до 3,

или их кислотно-аддитивные соли.

2. Производное по п. 1, отличающееся тем, что R - водород, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, додецил, гидроксиметил, гидроксибутил, этоксиэтил, диэтоксиэтил, этоксикарбонилметил, дихлорфеноксигидроксипропил, этенил, пропенил, этинил, пропинил, трет-бутокси, метоксиэтокси, циклопентил, циклогексил, фенил, фторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, бромфенил, нитрофенил, цианофенил, гидроксифенил, метилфенил, бутилфенил, метоксифенил, аминофенил, бифенилил, нафтил, гидроксинафтил, хлорфенилкарбонил, пиридил, имидазолил, морфолинил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил или тетрагидропиранилокси, R¹ - фенил, хлорфенил, метилфенил, изопропилфенил, третбутилфенил, метоксифенил, фторбензил, циклогексил, R² - водород или метил.

3. Фунгицидная композиция, содержащая активный ингредиент и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит производное пиперидина общей формулы I



где R - водород или С₁ - С₁₂-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₁-С₆-алкокси, С₃ - С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, фенилкарбонил, гетероциклил или гетероциклилокси группа, в которой группа гетероцикла имеет пяти- или шестичленное кольцо с одним или двумя гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, причем каждая из групп R может иметь один или более из следующих заместителей: галоген, нитро, циано, гидроксильная, С₁-С₄-алкильная, С₁ - С₄-алкокси, амино, С₁-С₄-алкоксикарбонильная, фенильная или галофеноксигруппа;

R¹ - группа: фенил, бензил или С₃ - С₈-циклоалкил, причем каждая из этих групп может быть замещена галогеном, С₁ - С₄-алкилом или С₁ - С₄-алкокси;

R² - водород или метил;

один из W и Х - -СН₂, -СН₂-СН₂- или -О-, а другой из W и Х - -СН₂-, СН₂-СН₂- или Х - простая химическая связь;

m = 0 или 1;

n - целое число от 0 до 3,

или его кислотно-аддитивную соль, при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

Производное пиперидина общей формулы I - 0,5 - 95

Носитель - 99,5 - 5

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она содержит производное пиперидина общей формулы I или его кислотно-аддитивную соль, где R - водород, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, додецил, гидроксиметил, гидроксибутил, этоксиэтил, диэтоксиэтил, этоксикарбонилметил, дихлорфеноксигидроксипропил, этенил, пропенил, этинил, пропинил, трет-бутокси, метоксиэтокси, циклопентил, циклогексил, фенил, фторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, бромфенил, нитрофенил, цианофенил, гидроксифенил, метилфенил, бутилфенил, метоксифенил, аминофенил, бифенилил, нафтил, гидроксинафтил, хлорфенилкарбонил, пиридил, имидазолил, морфолинил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил или тетрагидропиранилокси, R¹ - фенил, хлорфенил, метилфенил, изопропилфенил, третбутилфенил, метоксифенил, фторбензил, циклогексил, R² - водород или метил.

5. Композиция по пп. 3 и 4, отличающаяся тем, что носитель дополнительно включает поверхностно-активное вещество.

6. Способ борьбы с грибками, отличающийся тем, что обрабатывают очаг поражения указанными грибками производным пиперидина общей формулы I или его кислотно-аддитивной солью по любому из пп. 1 и 2 или фунгицидной композицией по любому из пп. 3 - 5 при дозе 1 кг/га в расчете на активный ингредиент.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что очагом поражения являются растения, поражаемые или пораженные грибками, семена указанных растений или среда произрастания этих растений.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к некоторым производным пиперидина, способу их по- лучения, к композициям, содержащим указанные соединения, и к их использованию в качестве фунгицидов.

В работе DE-A-3614907 (ФРГ) раскрываются соединения общей формулы:

где R является С_1-20-алкилом, С_2-20-алкоксиалкилом, С_2-20-гидроксиалкилом, С_3-12-циклоалкилом, С_4-20-алкилциклоалкилом, С_4-20-циклоалкилалкилом, арилом, галогенарилом, С_7-20-аралкилом, С_7-20-галогенаралкилом или С_7-20-арилоксиалкилом; m 1 или 2, a n 0 или 1, причем некоторые из этих соединений показывают более высокую активность против фитопатогенных грибков, чем Fenpropimorph. Соединения, в которых m 2, то есть производные пиперидина, замещенные в 1- и 4-положениях, и n 0, являются особенно предпочтительными.

Однако было обнаружено, что некоторые производные пиперидина, замещенные в 1- и 3-положениях, обладают высокой активностью против определенных фитопатогенных грибков. В соответствии с этим предлагаемое изобретение относится к соединению общей формулы:

^R1^- (I) или его кислой аддитивной соли или комплекса соли металла, где R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную, алкинильную, алкокси, циклоалкильную, арильную, арилкарбонильную, гетероциклическую или гетероциклилокси-группу; R₁ представляет собой необязательно замещенную алкильную, фенильную, бензильную или циклоалкильную группу; R₂ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу; один из W и Х является -СН₂-, СН₂СН₂- или -0-, а другой из W и Х является -СН₂- или -СН₂СН₂, либо Х представляет собой простую химическую связь; m 0 или 1, а n является целым числом от 0 до 3.

Если предлагаемые соединения содержат алкильную, алкенильную или алкинильную замещенную группу, то они могут быть линейными или разветвленными и содержать до 12, предпочтительно до 6 атомов углерода. Циклоалкильная группа может содержать от 3 до 8, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Арильная группа может быть любой ароматической углеводородной группой, например фенильной или нафтильной группой. Гетероциклическая группа может быть любой насыщенной или ненасыщенной кольцевой системой, содержащей по меньшей мере один гетероатом, особенно предпочтительными являются кольца с 5-ю или 6-ю членами.

Если какие-либо из вышеуказанных замещающих групп являются необязательно замещенными, т.е. эти замещающие группы необязательно присутствуют, то одна или несколько из них могут быть стандартными группами, обычно используемыми при разработке пестицидных композиций и/или модификации таких соединений в целях воздействия на их структуру, активность, устойчивость, проницаемость или другие полезные свойства. Конкретными примерами таких замещающих групп являются атомы галогена, нитро, циано, гидроксильная, циклоалкильная, алкильная, галогеналкильная, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формильная, алкоксикарбонильная, карбоксильная, алканоильная, алкилтио, алкилсульфонильная, карбамоильная, алкиламидо, фенильная, фенокси и галогенфенокси-группы. Если указанные выше заместители являются или содержат алкильную замещающую группу, то они могут быть линейными или разветвленными и содержать до 12, предпочтительно до 6, а наиболее предпочтительно до 4 атомов углерода.

Предпочтительно, если R является атомом водорода или С_1-12-алкилом, С_2-6-алкенилом, С_2-6-алкинилом, С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкилом, фенилом, нафтилом, фенилкарбонилом, гетероциклической или гетероциклокси-группой, причем каждая группа является необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, нитро, циано, гидроксильной, С_1-4-алкильной, С_1-4-галогеналкильной, С_1-4-алкокси, С_1-4-галогеналкокси, амино С_1-4-алкиламино, ди-С_1-4-алкиламино, формильной, С_1-4-алкоксикарбонильной, карбоксильной, фенильной и галогенфенокси-групп.

Более предпочтительно, если R представляет собой атом водорода или С_1-12-алкильную, С_2-4-алкенильную, С_2-4-алкинильную, С_1-4-алкокси, С_3-6-циклоалкильную, фенильную, нафтильную, фенилкарбонильную, гетероциклильную или гетероциклилокси-группу; причем каждая из этих групп является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из атомов галогена, нитро, циано, гидроксильной, С_1-4-алкильной, С_1-4-алкокси, амино, С_1-4-алкоксикарбонильной, фенильной и галогенфенокси-групп.

Предпочтительно, если R₁ представляет собой фенильную, бензильную или С_3-8-циклоалкильную группу, причем каждая из этих групп является необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, нитро, циано, гидроксильной, С_1-4-алкильной, С_1-4-галогеналкильной, С_1-4-алкокси, С_1-4-галогеналкокси, амино, С_1-4-алкиламино, ди-С_1-4-алкиламино, формильной, С_1-4-алкоксикарбонильной и карбоксильной групп.

Более предпочтительно, если R₁ является С_3-6-циклоалкильной группой или фенильной или бензильной группой, необязательно замещенной атомом галогена, С_1-4-алкильной или С_1-4-алкокси-группой.

Предпочтительно, если R₂ является атомом водорода или С_1-6-, особенно С_1-4-группой.

Особенно предпочтительной подгруппой соединений формулы (I) является такая подгруппа, в которой R представляет собой атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, унденил, додецил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, этоксиэтил, этоксиметил, диэтоксиэтил, диэтоксиметил, этоксикарбонилметил, дихлорофенокси-гидроксипропил, этенил, пропенил, этинил, пропинил, бутокси, метоксиэтокси, циклогексил, фенил, фторофенил, хлорофенил, дихлорофенил, бромофенил, нитрофенил, цианофенил, гидроксифенил, метилфенил, бутилфенил, метоксифенил, аминофенил, бифенилил, нафтил, гидроксинафтил, хлорофенилкарбонил, циридил, имидазолил, морфолинил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил или тетрагидропиранилокси; R₁ представляет собой фенил, хлорофенил, метилфенил, метилфенил, пропилфенил, бутилфенил, метоксифенил, фторобензил или циклогексил; R₂ представляет собой атом водорода или метильную группу.

Соединения формулы (I) могут образовывать кислые аддитивные соли или комплексы солей металла, образованные различными кислотами и солями металлов. Особенно предпочтительными являются кислые аддитивные соли, образованные такими кислотами, как сахарин и минеральные кислоты, особенно соляная кислота.

При этом соединения формулы (I) могут существовать в виде различных геометрических изомеров и диастереомеров.

Предлагаемое изобретение включает в себя как отдельные изомеры, так и их смеси.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), определенное выше, или его кислой аддитивной соли или комплексов соли металла, который заключается в том, что соединение формулы

P (II) или его кислую аддитивную соль подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы

Y Z, где (III) если Р представляет собой -CH₂R₁ или -СН₂СН₂R₁ и Q представляет собой атом водорода, то Y является -(СО)_m(CH₂)_nR, или если Р является -ОН и Q представляет собой -(СО)_m(CH₂)_nR, то Y является R₁; Z представляет собой атом галогена, а R, R₁, R₂, W, m и n определены выше, в присутствии основания; и по желанию, если m и n оба равны 0, подвергают конверсии соединение (I), в котором R является нитрофенилом, в соединение формулы (I), в котором R является аминофенилом; и по желанию подвергают конверсии соединение формулы (I), в котором R является аминофенилом, в соединение формулы (I), в котором R является хлорофенилом, бромофенилом, иодофенилом или цианофенилом и по желанию полученное указанным выше способом соединение формулы (I) подвергают реакции взаимодействия с соответствующей кислотой или солью металла в целях образования кислой аддитивной соли или комплекса соли металла.

Обычно соединение формулы (I), в котором Х представляет собой -СН₂- или -CH₂CH₂-, получают путем реакции соединения формулы (II), в котором R является -CH₂R₁ или -СН₂СН₂R₁, а Q является атомом водорода, с соединением формулы (III), в котором Y является -(СО)_m(CH₂)_nR, a Z является атомом галогена, предпочтительно атомом фтора, хлора или брома, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин. Кроме того, полученные соединения формулы (I), в которых m 1, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых m 0 путем реакции с соответствующим восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития.

Альтернативно соединение формулы (I), в котором Х представляет собой -0-, может быть получено путем реакции соединения формулы (II), в котором Р является -ОН и Q является -(СО)_m(CH₂)_nR, с соединением формулы (III), в котором Y является R₁, a Z является галогеном, предпочтительно фтором, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или металлический натрий.

Если m и n равны 0, то соединение формулы (I), в котором R является нитрофенилом, может быть превращено в соединение (I), в котором R является аминофенилом, с помощью реакции с соответствующим восстанавливающим агентом, таким как палладированный уголь. Полученное соединение формулы (I), в котором R является аминофенилом, может быть затем трансформировано в соединение формулы (I), в котором R является хлорофенилом, бромофенилом, иодоненилом или цианофенилом с помощью реакции с нитритом натрия в присутствии кислоты, такой как соляная для образования диазониевой соли, с последующей реакцией с хлоридом меди (I), бромида меди (I), иодида меди (I) или цианида меди (I) в реакции Зандмейера.

Предлагаемый способ проводят в присутствии растворителя. Примерами подходящих растворителей являются простые эфиры, в частности тетрагидрофуран, диметилкульфоксид и диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температуре от -20^оС до 180^оС, а предпочтительно при температуре от -5^оС до 165^оС.

Соединения формулы (II), в которых W представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-, Р представляет собой -СН₂R₁ или -СН₂СН₂R₁, Q представляет собой атом водорода, могут быть получены с помощью реакции соединения общей формулы:

(IV) где Р является -СН₂R₁ или -СН₂СН₂R₁, a R₂ определен выше, с соответствующим восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития.

Соединения формулы (IV) могут быть получены с помощью реакции соединения общей формулы:

R (V) где R₂ определен выше, а W представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-; с соединением общей формулы:

P L (VI), где Р представляет собой -СН₂R₁ или -СН₂СН₂R₁, а L является уходящей группой, предпочтительно галогеном, а более предпочтительно атомом брома, в присутствии основания, например бутиллирития.

Соединения формулы (II), в котором Р представляет собой -ОН, а Q представляет собой -(СО)_m(CH₂)_nR₁, могут быть получены с помощью реакции соединения общей формулы:

(VII) где R₂ и W определен выше, с соединением общей формулы

R(CH₂)_n(CO)_mL" (VIII) где R определен выше, а L" является уходящей группой, предпочтительно галогеном, например атомом хлора или брома; в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин.

Соединения формулы (VII) могут быть получены способом, описанным в работе: J. H. Biel, H. Z. Friedman, H. A. Leiser, и E. P. Sprengler, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1485.

Соединения формулы (II), где W представляет собой -0-; R представляет собой -СН₂R₁ или -СН₂СН₂R₁, a Q представляет собой атом водорода или его кислые аддитивные соли, могут быть получены с помощью реакции соединения общей формулы:

(IX) где Р является -СН₂R₁ или -CH₂CH₂R₁, D является защитной группой, такой как бензильная группа; а R₁ определен выше; с реагентом, который способствует удалению защитной группы D, например этилхлороформатом или хлороэтилхлороформатом.

Соединения формулы (IX) могут быть получены с помощью реакции соединения общей формулы:

(X) где D определен выше, с соединением формулы (VI), определенным выше, в присутствии соответствующего основания такого как диизопропиламид лития.

Соединение формулы (Х) может быть получено с помощью реакции соединения общей формулы:

D-NH-CH₂CH₂OH (XI) где D определен выше; с соединением общей формулы:

Hal CH₂COOCH₂CH₃ (XII) где Hal является атомом хлора или брома, в присутствии соответствующего основания, такого как гидрид натрия.

Соединения формул III, V, VI, VIII, XI и XII являются известными и могут быть получены стандартными способами.

Соединения формулы (I) обладает фунгицидной активностью. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к фунгицидной композиции, содержащей носитель и в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его кислую аддитивную соль или металло-солевой комплекс. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления указанной композиции, который заключается в том, что в указанную композицию вводят соединение формулы (I) или его кислую аддитивную соль, или комплекс в сочетании по крайней мере с одним носителем. Указанная композиция могут содержать одно соединение или смесь нескольких соединений. При этом различные изомеры или их смеси могут иметь различные уровни или спектры активности, поэтому композиции могут содержать отдельные изомеры или смеси изомеров.

Предлагаемая композиция содержит от 0,5 до 95 мас. активного ингредиента.

Носитель композиции может быть любым материалом, который вводится вместе с активным ингредиентом в целях облегчения его нанесения на обрабатываемые места, например растения, семена или почву, или в целях облегчения его хранения, транспортировки или упаковки. Указанный носитель может быть твердым или жидким материалом, а также материалом, который в нормальном состоянии является газообразным, однако может быть подвергнут сжатию до жидкого состояния, кроме того, этим носителем может быть любой из стандартных носителей, которые обычно используются при составлении фунгицидных композиций.

Подходящими твердыми носителями могут быть синтетические глины и силикаты, например натуральные диоксиды кремния, такие как диатомиты; силикаты магния, например тальки; алюмосиликаты магния, например аттапульгиты и вермикулиты; силикаты алюминия, например каолиниты, монториллониты и слюлы; карбонат кальция; сульфат кальция; сульфат аммония; синтетические гидроокиси кремния и синтетические силикаты кальция или аммония; элементы, например углерод и сера; натуральные и синтетические смолы, например кумароновая смола, поливинилхлорид, и стироловые полимеры и сополимеры; твердые полихлорфенолы; битумы; воски, например пчелиный, парафиновый и хлорированные минеральные; твердые удобрения, например суперфосфаты.

Подходящими жидкими носителями являются вода, спирты, например изопропанол и гликоли; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и циклогексанон; простые эфиры; ароматические или аралифатические углеводороды; например бензол, толуол и ксилол; нефтяные дистилляты, например керосин и легкие минеральные масла; хлорированные углеводороды, например тетрахлорметан, перхлорэтилен и трихлороэтан. Могут быть также использованы смеси различных жидкостей.

Фунгицидные композиции часто изготавливают и транспортируют в виде концентратов, которые затем перед употреблением разбавляют. Для облегчения разбавления обычно вводят небольшое количество поверхностно-активного вещества (ПАВ). Таким образом предпочтительно, если по крайней мере одним носителем, входящим в состав предлагаемой композиции, является ПАВ. Например, композиция может содержать по крайней мере два носителя, одним из которых является ПАВ.

Поверхностно-активным веществом может быть эмульгирующий агент, диспергирующий агент или смачивающий агент; кроме того ПАВ может быть ионогенным или неионогенным. Примерами подходящих ПАВ являются натриевые и калиевые соли полиакриловых кислот и лигнинсульфоновых кислот; продукты конденсации жирных кислот или алифатических аминов, или амидов, содержащих по крайней мере 12 атомов углерода в молекуле с этиленоксидом и/или пропиленоксидом; сложные эфиры жирных кислот глицерина, сорбита, сахарозы или пентаэритрита; продукты конденсации жирных спиртов или алкилфенолов, например, п-октилфенол или п-октилкрезол, с этиленоксидом и/или пропиленоксидом; сульфаты или сульфонаты указанных продуктов конденсации; соли щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно натриевые соли сложных эфиров серной или сульфоновой кислоты, содержащие по крайней мере 10 атомов углерода в молекуле, например лаурилсульфат натрия, вторичные алкилсульфаты натрия, натриевые соли сульфонированного касторового масла, и арилалкилсульфонаты, натрия, такие как доденцилбензолсульфонат; и полимеры этиленоксида и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.

Предлагаемые композиции могут быть изготовлены в виде смачиваемых порошков, дустов, гранул, растворов, эмульгируемых концентратов, эмульсий, суспензионных концентратов и аэрозолей. Смачиваемые порошки обычно содержат 25, 50 или 75 мас. активного ингредиента, кроме того в дополнение к инертному твердому носителю они содержат 3-10 мас. диспергирующего агента и, если необходимо, 0-10 мас. стабилизатора или стабилизаторов и/или других добавок, таких как пропитывающий агент или связывающий агент. Дусты обычно изготавливаются в виде концентратов, имеющих состав, аналогичный составу описанных выше смачиваемых порошков, но без диспергирующего агента, они могут быть разбавлены на месте дополнительным твердым носителем, составляющим 1/2 10 мас. от активного ингредиента. Гранулы обычно изготавливают с размерами частиц 10-100 ВS меш (1,676-0,152 мм) и с помощью техники агломерации и пропитывания. Гранулы содержат 1/2 75 мас. активного ингредиента и 0-10 мас. добавок, таких как стабилизаторы, ПАВ, регулятор пролонгированного действия и связывающие агенты. Так называемые сухие свободнотекучие порошки состоят из относительно мелких гранул, содержащих относительно высокую концентрацию активного ингредиента. Эмульгирующие концентраты в дополнение к растворителю, а если необходимо, и к сорастворителю, содержат 1-50 мас./об. активного ингредиента, 2-20 мас./об. эмульгаторов и 0-20 мас./об. других добавок, таких как стабилизаторы, пропитывающие агенты и ингибиторы коррозии. Суспензионные концентраты обычно представляют собой стабильные, неосаждающиеся текучие продукты, которые содержат 10-75 мас. активного ингредиента, 0,5-15 мас. диспергирующих агентов, 0,1-10 мас. суспендирующих агентов, таких как защитные коллоидные и тиксотропные агенты, и другие добавки, такие как противовспениватели, ингибиторы коррозии, стабилизаторы, пропитывающие агенты и связывающие агенты; и воду или органическую жидкость, в которой активный ингредиент, в основном, не растворяется; при этом в композиции могут присутствовать некоторые органические или неорганические твердые соли для предотвращения осаждения или в качестве добавок, снижающих температуру замерзания для воды.

В объем предлагаемого изобретения также входят водные дисперсии и эмульсии, например композиции, полученные путем разбавления смачиваемого порошка или концентрата водой. Указанные эмульсии могут быть эмульсиями типа воды в масле или типа масла в воде, или вязкими эмульсиями с консистенцией, аналогичной майонезу.

Предлагаемые композиции могут также содержать другие ингредиенты, например другие соединения, обладающие гербицидной, инсектицидной или фунгицидной активностью.

В целях повышения продолжительности действия соединений могут быть использованы носители, сообщающие фунгицидным соединениям медленное высвобождение в среду защищаемого растения. Такие композиции пролонгированного действия, например, могут быть введены в почву, окружающую корни вьющегося растения, или они могут включать адгезивный компонент, способствующий доставке указанных композиций непосредственно к стеблю вьющегося растения.

Настоящее изобретение также относится к использованию в качестве фунгицида соединения общей формулы (I), определенного выше, или его кислой аддитивной соли, или его металло-солевого комплекса, или композиции, определенной выше, и к способу борьбы с вредными грибками, заключающимися в обработке указанными соединениями или композициями очагов поражения этими грибками, например растений, семян этих растений или среды произрастания указанных растений.

Настоящее изобретение имеет широкий спектр применения в целях защиты культурных растений от поражения грибками. Типичными культурными растениями, которые могут быть защищены от поражения грибками, являются лозные культуры, зерновые культуры, такие как пшеница и ячмень, рис и томаты. Продолжительность действия фунгицида настоящего изобретения зависит от конкретно выбранного соединения, а также от различных внешних факторов, таких как климат, для защиты от которых используются соответствующие составы.

П р и м е р 1. Получение N-2"-(3-тиенил)этил-3-фенилметилпиперидина (R тиен-3-ил; R₁ фенил; R₂ водород; W -CH₂-; X -CH₂-; m 0; n 2).

(i) Получение 3-фенилметилпиперид-2-она.

К размешанному раствору 2-пиперидона (40 г, 0,404 М) в тетрагидрофуране (800 мл) в течение 2 ч при 0^оС добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 356 мл, 0,889 М). Реакционную смесь охлаждали до -40^оС и в течение 2 ч по капле добавляли раствор бензилбромида (48 мл, 0,404 М) в тетрагидрофуране. Затем реакцию медленно доводили до комнатной температуры и размешивали в течение 12 ч. После чего добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл) и водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором (200 мл), высушивали сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из толуола и получали целевой продукт в виде белых игольчатых кристаллов (41,2 г); Т.пл. 120-123^оС. Низкоразрешающая масс-спектроскопия показала m/e (масса/заряд) исходного молекулярного иона М⁺ 190, что соответствует молекулярной массе продукта 190. Элементный анализ:

Вычислено: С 76; Н 8,0; N 7,4%

Найдено: С 76,0; Н 7,8; N 7,6%

(ii) Получение 3-фенилметилпиперидина.

К охлажденной льдом суспензии алюмогидрида лития (18,6 г, 0,49 М) в тетрагидрофуране (930 мм), перемешивая, добавляли по частям полученный в стадии (i) 3-фенилметилпиперид-2-он (23,1 г, 0,122 М). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждали и обрабатывали насыщенным водным сульфатом натрия. После чего реакционную смесь фильтровали через прокладку "Hyflo" (торговая марка диатомита), прокладку тщательно промывали этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток перегоняли при 0,05 мм рт.ст. Т_.кип. 77-80^оС, в результате чего получили целевой продукт в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества (16,1 г); М⁺ найдено 176.

Анализ. Вычислено: С 82,2; Н 9,8; N 8,0%

Найдено: С 81,9; Н 9,9; N 8,3%

(iii) Получение N-2"-3-тиенил этил-3-фенилметилпиперидина.

Смесь 3-фенилметилпиперидина (1 г, 5,71 мМ), полученного в стадии (ii), 2-(3"-тиофенил)-1-бромоэтана (1,09 г, 5,71 мМ) и карбоната калия (2,37 г, 17,1 мМ) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревали, при этом перемешивая, в сосуде с обратным холодильником в течение 2 дней. Затем реакционную смесь охлаждали и выливали в воду (20 мл). После чего водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 10 мл), а объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана, этилацетата и триэтиламина (45:4:1), в результате чего получали N-2"-(3-тиофенил)этил-3-фенилметилпиперидин в виде прозрачного бесцветного маслянистого продукта (1,36 г), М⁺ 286.

Анализ. Вычислено: С 75,7; Н 8,1; N 4,9%

Найдено: С 75,5; Н 7,9; N 5,0%

П р и м е р 2. Получение 3-фенилметил-N-(4"-метоксифенил)ацетилпиперидина (R 4-метоксифенил; R₁ фенил; R₂ водород; W -CH₂-; X -CH₂-; m 1; n 1).

К раствору 3-фенилметилпиперидина (1,75 г, 10 мМ), полученного в примере 1 (ii), и триэтиламина (2,1 мл, 15 мМ) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0^оС по капле добавляли раствор 4-метоксифенилацетилхлорида (1,21 г, 12 мМ) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь размешивали в течение 2 ч, осадок отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (5 мл), высушивали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана сначала в отношении 1:1, а затем в отношении 2: 1, в результате чего получали 3-фенилметил-N-(4"-метоксифенил)ацетил- пиперидин в виде слегка желтого сиропа (2,23 г); М⁺ 324.

Анализ. Вычислено: С 78,0; Н 7,8; N 4,3%

Найдено: С 76,7; Н 7,5; N 4,5%

П р и м е р 3. Получение N-2"-(4-метоксифенил)этил-3-фенилметилпиперидина (R 4-метоксифенил; R₁= фенил; R₂ водород; W -CH₂-, X -CH₂-; m 0; n 2).

К размешанной суспензии алюмогидрида лития (0,35 г; 9,28 мМ) в тетрагидрофуране (10 мл) по капле добавляли раствор 3-фенилметил-N-(4"-метоксифенил)ацетопи- перидина (1,5 г, 4,64 мМ), полученного в примере 2, в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 20 ч, охлаждали и обрабатывали насыщенным водным сульфатом натрия. После чего реакционную смесь фильтровали через прокладку "Hyflo" (торговая марка диатомита), и прокладку тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали в вакууме, а остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя смесью гексана, этилацетата и триэтиламина (83: 15:2 соответственно), в результате чего получали N-2-(4-метоксифенил)этил-3-фенилметилпиперидин в виде прозрачного бесцветного маслянистого продукта (1,15 г); М⁺ 310.

Анализ. Вычислено: C 81,5; H 8,8; N 4.5%

Найдено: C 81,5; H 8,9; N 4,9%

П р и м е р 4. Получение 3-фенокси-N-фенилметилпиперидина. R фенил; R₁ фенил; R₂ водород; W -CH₂-; X -0-; m 0; n 1.

(i) Получение 3-гидрокси-N-фенилметилпиперидина.

Смесь 3-гидроксипиперидина (6 г, 59,3 мМ), бензилбромида (10,1 г, 59,3 мМ) и карбоната калия (25 г) в тетерагидрофуране (150 мл) нагревали, размешивая, в сосуде с обратным холодильником в течение 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждали и выливали в воду (100 мл). После чего водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл), а объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали сульфатом натрия. После чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя смесью гексана:этилацетата и триэтиламина 35:14:1, в результате чего получали целевой продукт в виде бесцветного маслянистого вещества (9 г), М⁺ 192.

Анализ. Вычислено: C 75,3; H 8,9; N 7,3%

Найдено: C 75,7; H 9,6; N 7,4%

(ii) Получение 3-фенокси-N-фенилметилпиперидина.

К гидрату натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 0,47 г, 11,7 мМ) в диметилформамиде (20 мл) добавляли 3-гидрокси-N-фенилметилпиперидин (1,5 г, 7,8 мМ), полученный в стадии (i) в диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 50^оС до тех пор, пока не прекратится выделение пузырьков, после чего добавляли фторобензол (1,1 мл, 1,1 г), реакционную смесь нагревали в течение 2 дней при 75^оС. Затем смесь охлаждали, добавляли воду (600 мл) и экстрагировали толуолом (4 х 70 мл). Объединенные экстракты высушивали сульфатом натрия и выпаривали в вакууме, после чего остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана, этилацетата и триэтиламина (70:28:2) соответственно, в результате чего получали 3-фенокси-N-фенилметилпиперидин, в виде бесцветного маслянистого продукта (1,3 г), М⁺ 268.

Анализ. Вычислено: C 80,9; H 7,9; N 5.2%

Найдено: C 80,9; H 7,8; N 5,3%

П р и м е р 5. Получение N-бензил-3-(2-фенил)этилпиперидина (R фенил; R₁ фенил; R₂ водород; W -CH₂-; X -CH₂CH₂-; m 0; n 1).

(i) Получение 3-(2"-фенил)этилпиперид-2-она.

Раствор н-бутиллития в гексане (2,4 М, 190 мл, 0,48 мл) добавляли, при этом механически размешивая, по капле в течение 90 мин к раствору 2-пиперидина (21,4 г, 0,22 М) в тетрагидрофуране (430 мл) при 0^оС. Смесь размешивали в течение 1 ч, а затем охлаждали до -40^оС. После чего по капле в течение 1 ч добавляли раствор 2"-бромоэтилбензола (40,0 г, 0,22 М) в тетрагидрофуране (100 мл). Полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и размешивали в течение 3 ч. После добавления насыщенного водного хлорида аммония (200 мл) и воды (200 мл) водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (250 мл), осушали сульфатом натрия, упаривали в вакууме и получали маслянистое вещество. Это вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя сначала петролейным эфиром, а затем смесью метанола, этилацетата и триэтиламина (49:49:2), и получали целевое соединение в виде белого твердого продукта (34,2 г); М⁺ 203; Т.пл. 96-98^оС (из гексана).

Анализ. Вычислено: C 76,8; H 8,4; N 6,9%

Найдено: C 76,1; H 8,5; N 7,1%

(ii) Получение 3-(2"-фенил)этилпиперидина.

3-(2"-Фенил)этилпиперид-2-он (31 г, 0,15 М), полученный в стадии (i), добавляли порциями к размешанной суспензии алюмогидрида лития (23,1 г, 0,61 М) в тетрагидрофуране (1000 мл). Полученную реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 24 ч, затем охлаждали до 5^оС и обрабатывали насыщенным водным сульфатом натрия. По- лученную суспензию фильтровали через Hyflo (торговая марка диатомовой земли), и эту прокладку Hyflo тщательно промывали этилацетатом. После выпаривания полученного фильтрата в вакууме с последующей его очисткой посредством флеш-хроматографии на колонках с силикагелем (элюент-этилацетата: метанол:триэтиламин 49:49:2) получали целевое соединение в виде прозрачного бесцветного маслянистого продукта (23,7 г); М⁺ 189.

Анализ. Вычислено: C 82,5; H 10.0; N 7,4%

Найдено: C 81,1; H 10,0; N 7,9%

(iii) Получение N-бензил-3-(2"-фенил)этиленпиперидина.

Смесь 3-(2"-фенил)этилпиперидина (2,0 г, 10,5 мМ), полученного в стадии (ii); бензилбромида (1,8 г, 10,5 мМ) и карбоната калия (4,35 г, 31,5 мМ) в тетрагидрофуране (50 мл), нагревали в сосуде с обратным холодильником, перемешивая при этом, в течение 17 ч. После чего реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), высушивали сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Полученное маслянистое вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя смесью гексана и триэтиламина (98:2), и получали целевое соединение в виде прозрачного бесцветного маслянистого продукта (2,2 г); М⁺ 279.

Анализ. Вычислено: C 86,0; H 9,0; N 5,0%

Найдено: C 86,2; H 9,2; N 5,4%

П р и м е р 6. Получение N-(4-хлорбензил)-3-фенилметилгексагидроазепина (R 4-хлорфенил; R₁ фенил; R₂ водород; W -CH₂CH₂-; X -CH₂-; m 0; n 1.

(i) Получение 3-фенилметилгексагидроазепин-2-она.

Раствор н-бутиллития в гексане (2,5 М, 178 мл, 0,444 М) добавляли по капле к механически размешанному раствору гексанидроазепин-2-она (22,8 г, 0,202 мл) в тетрагидрофуране (400 мл) в течение 90 мин при 0^оС, Раствор размешивали в течение 3 ч, а затем охлаждали до -50^оС. После чего в течение 1 ч добавляли по капле бензилбромид (24 мл, 0,202 М) в тетрагидрофуране (100 мл), полученную реакционную смесь медленно доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. После добавления воды (100 мл) и насыщенного водного хлорида аммония (10 мл) водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х x100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, осушали сульфатом натрия и упаривали в вакууме. После флеш-хроматографии на колонках с силикагелем (элюент-этилацетат:метанол 25:1) получали твердый продукт, после перекристаллизации которого из бензола/гексана получали целевое соединение в виде твердого белого вещества (10,3 г). Т.пл. 99-104^оС; М⁺ 203.

Анализ. Вычислено: C 76,8; H 8,4; N 6,9%

Найдено: C 76,9; H 8,4; N 6,8%

(ii) Получение 3-фенилметилгексагидроазепина.

К размешанной суспензии алюмогидрида лития (5,19 г, 137 мМ) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли частями 3-фенилметилгексагидроазепин-2-она (9,25 г, 45,6 мМ), по- лученного в стадии (i). Полученную реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 7 ч, затем охлаждали и обрабатывали насыщенным водным сульфатом натрия. Полученную суспензию фильтровали через прокладку Hyflo (торговая марка диатомовой земли), прокладку тщательно промывали этилацетатом. После упаривания фильтрата с последующей дистилляцией по Kugelrohr при 0,05 мм рт.ст. и температуре печи 100^оС получали целевое соединение в виде прозрачного бесцветного маслянистого продукта (6,8 г); М⁺ 189.

Анализ. Вычислено: C 82,5; H 10,1; N 7,4

Найдено: C 81,4; H 10,4; N 6,8%

(iii) Получение N-(4-хлоробензил)-3-фенилметилгексагидроазепина.

Суспензию карбоната калия (2,37 г, 17,1 мМ) в растворе 3-фенилметилгексагидроазепина (1,08 г, 5,71 мМ), полученного в (ii), и 4-хлоробензилхлорида (0,92 г, 5,71 мМ) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником, перемешивая при этом в течение 1 дня. Затем реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (25 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл), а объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл). После осушки сульфатом натрия и упаривания в вакууме получали маслянистый продукт, который очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя смесью гексана, этилацетата и триэтиламина (70: 28: 2), получали в результате целевое соединение в виде прозрачного бесцветного маслянистого продукта (1,21 г); М⁺ 313/315.

Анализ. Вычислено: C 76,5; H 7,7; N 4,5%

Найдено: C 76,8; H 7,7; N 4,9%

П р и м е р 7. Получение N-(4-бромобензил)-2-(4-трет-бутилфенилметил)морфолина

(R 4-бромофенил; R₁ 4-трет-бутилфенил; R₂ водород; W -0-; X -CH-; m 0; n 1).

(i) Получение N-бензилморфолин-3-она.

К механически размешанной суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 17,6 г, 0,44 М) в толуоле (800 мл) в течение 1 ч добавляли раствор N-бензилэтаноламина (60,4 г, 0,40 М) в толуоле (400 мл). Полученную реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры и в течение 30 мин добавляли раствор этилбромацетата (44,4 мл, 0,40 М) в толуоле (600 мл). Затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (1000 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл), а объединенные органические фазы промывали солевым раствором (500 мл), высушивали сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Полученное маслянистое вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на колонках с силикагелем, элюируя смесью этилацетата, гексана и триэтиламина (70:28:2), получали целевой продукт в виде желтого маслянистого вещества (32 г); М⁺ 191.

Анализ. Вычислено: С 69,1; Н 6,9; N 7,3%

Найдено: C 68,2; H 7,1; N 6,9%

(ii) Получение N-бензил-2-(4-трет-бутилфенилметил)морфолин-3-она.

Раствор N-бензилморфолин-3-она (4,46 г, 23,4 мМ), полученного в стадии (i), в тетрагидрофуране (25 мл) в течение 15 мин по капле добавляли к раствору диизопропиламида лития (28,0 мМ), полученного из диизопропиламина (3,93 мл, 28,0 мМ) и н-бутиллития (2,5 М в гексане, 11,2 мл, 28,0 мМ) в тетрагидрофуране (50 мл), перемешивая при этом при -78^оС. Полученный раствор размешивали в течение 45 мин, а затем в течение 10 мин по капле добавляли 4-трет-бутилбензилбромид (6,0 мл, 32,7 мМ) в тетрагидрофуране (25 мл). Полученную смесь размешивали в течение 90 мин, а затем нагревали до комнатной температуры. После добавления воды (25 мл) и насыщенного водного хлорида аммония (25 мл) водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), высушивали сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. В результате очистки флеш-хроматографией на колонках с силикагелем (элюент-гексан:этилацетат 1:1) получали целевое соединение в виде прозрачного слегка желтоватого маслянистого продукта (5,29 г); М⁺ 337.

Анализ. Вычислено: C 78,3; H 8,1; N 4,2%

Найдено: C 76,6; H 8,0; N 4,4%

(iii) 2-(4-Трет-бутилфенилметил)морфолин, гидрохлорид.

К размешанному раствору N-бензил-2-4-трет-бутилфенилметил морфолина (8,94 г, 27,7 мМ), полученного в стадии (ii), в 1,2-дихлорэтане (100 мл) при 0^оС добавляли равномерным потоком 1-хлороэтилхлороформат (2,98 мл, 27,7 мМ). Полученную реакционную смесь размешивали в течение 20 мин, а затем нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 135 мин, после чего охлаждали и выпаривали в вакууме. Затем добавляли метанол (100 мл) и смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего смесь охлаждали, выпаривали в вакууме и растворяли в хлороформе (около 200 мл). Полученный раствор промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл), осушали сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Полученное твердое смолистое вещество перекристаллизовывали из смеси хлороформа и диэтилового эфира и получали в результате целевое соединение в виде белого твердого продукта (1,5 г); Т.пл. 190-193^оС, М⁺ -НCl 233.

Анализ. Вычислено: C 66,8; H 9,0; N 5,2%

Найдено: C 66,2; H 8,7; N 5,0%

(iv) Получение N-(4-бромобензил)-2-(4-трет-бутилфенилметил)морфолина.

Смесь (4-трет-2-бутилфенилметил)морфолингидрохлорида (1 г, 3,75 мМ), полученного в стадии (iii), 4-бромобензилбромида (1,07 г, 4,3 мМ) и карбоната калия (1,78 г, 12,9 мМ) в диметилформамиде (50 мл) нагревали при 110-130^оС, перемешивая при этом в течение 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (50 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (5 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), высушивали сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. После флеш-хроматографии на колонках с силикагелем (элюент-гексан:этилацетат:триэтиламин 90:8:2) получали целевое соединение в виде слегка желтоватого маслянистого продукта (1,50 г), М⁺: 401/403.

Анализ. Вычислено: C 65,7; H 7,0; N 3,5%

Найдено: C 65,6; H 6,5; N 3,6%

П р и м е р 8. Получение 3-(4-трет-бутилфенилметил)-1-(4-нитрофенил)пиперидина

(R 4-нитрофенил; R₁ 4-трет-бутилфенил; R₂ водород; W -CH₂-; X -CH₂-; m0; n 0).

Раствор пара-фторонитробензола (18,1 г, 128 мМ) в диметилсульфоксиде (150 мл) добавляли к суспензии карбоната калия (17,7 г, 128 мМ) в растворе 3-(4-трет-бутилфенилметил)пиперидина (29,7 г, 128 мМ), полученного способом, аналогичным способу, использованному в примере 1, в стадиях (i) и (ii) в диметилсульфоксиде (300 мл), при этом перемешивая. Реакционную смесь нагревали при 100^оС в течение 26 ч, а затем охлаждали. После чего реакционную смесь выливали в воду (1 л) и экстрагировали этилацетатом (3 х 500 мл). Объединенные органические экстракты осушали сульфатом магния и выпаривали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетата и петролейного эфира и получали целевое соединение в виде желтых кристаллов (35,0 г) (выход 78%); Т.пл. 92-94^оС, М⁺ 352.

Анализ. Вычислено: C 74,9; H 6,8; N 9,5%

Найдено: C 73,2; H 7,0; N 9,6%

П р и м е р 9. Получение 3-(4-трет-бутилфенилметил)-1-(4-аминофенил)пиперидина

(R 4-аминофенил; R₁ 4-трет-бутилфенил; R₂ водород; W -CH₂-; X -CH₂-; m0; n 0).

Раствор 3-(4-трет-бутилфенилметил)-1-(4-нитрофенил)пиперидина (2,0 г, 5,7 мМ, полученного в примере 8) в этилацетате (250 мл) и этаноле (250 мл), содержащем 5% палладированного угля, подвергали гидрогенизации до тех пор, пока не прекратилось насыщение. Затем реакционную смесь фильтровали через целит (торговая марка диатомита), выпаривали и получали целевой продукт в виде густого маслянистого вещества (1,8 г); выход 98% М⁺ 322.

Анализ. Вычислено: C 81,9; H 9,4; N 8,7%

Найдено: C 80,3; H 9,6; N 8,2%

П р и м е р 10. Получение 3-(4-бутилфенилметил)-1-(4-хлорофенил)пиперидина (R4-хлорофенил; R₁= 4-трет-бутилфенил; R₂ водород; W -CH₂; X -CH-; m 0; n0).

К раствору 3-(4-трет-бутилфенилметил)-1-(4-аминофенил)пиперидина (5,5 г, 17,0 мМ), полученного в примере 9, в концентрированной соляной кислоте (10 мл) и воде (10 мл) при 0^оС добавляли в течение 15 мин раствор нитрита натрия (1,38 г, 20,0 мМ) в воде (10 мл). Через 30 мин в раствор хлорида меди 1 (2,34 г) в концентрированной соляной кислоте (20 мл) добавляли аликвоту полученного раствора (18 мл), полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь нагревали до 60^оС в течение 10 ч, а затем охлаждали и распределяли между водой и хлороформом. Водную фазу экстрагировали хлороформом, а объединенные фазы высушивали сульфатом магния и выпаривали. Полученный твердый остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя хлороформом, и получали целевое соединение в виде слегка оранжевого твердого продукта (2,71 г); выход 93% Т.пл. 102-104^оС. М⁺341/342.

Анализ. Вычислено: C 77,3; H 8,3; N 4,1%

Найдено: C 76,9; H 8,3; N 4,1%

П р и м е р ы 11-200. Способами, аналогичными способам, описанным в примерах 1-10, получали предлагаемые соединения, представленные в табл. 1. В табл. 2 представлены данные низкоразрешающей масс-спектроскопии, С, Н, N-анализов для соединений примеров 11-200.

П р и м е р 201. Фунгицидную активность соединений настоящего изобретения исследовали с помощью приведенных ниже тестов.

а) Антиспорулянтная активность против ложной мучнистой росы виноградной лозы (Plasmopara viticolo; Pva)

Тест проводился для испытания антиспорулянтных свойств соединений с использованием опрыскивания листьев. Нижнюю поверхность листьев всех лозных растений (cv. Cabernet Sauvignon) инокулировали путем опрыскивания водной суспензией, содержащей 10⁴ 300 парангий/мл, за 2 дня до обработки испытуемыми соединениями. Инокулированные растения выдерживали в течение 24 ч в помещении повышенной влажности, а затем в течение 24 ч в теплице при температуре и влажности окружающей среды. Затем нижнюю поверхность инфицированных листьев опрыскивали раствором активного материала в смеси воды и ацетона (1: 1), содержащей 0,04% "Твин-20" (торговая марка ПАВ:сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана). Опрыскивание осуществляли с помощью опрыскивателя с движущимся приводом, сообщающим скорость нанесения состава 1 кг/га. После опрыскивания растения возвращали в нормальные условия теплицы на 96 ч, а затем переносили на 24 ч в помещение с повышенной влажностью в целях стимулирования спорообразования до проведения оценки результатов испытания. Оценка проводилась на основании сравнения процента площади, покрытой спорами с адекватным значением, полученным для контрольных растений.

б) Непосредственная защитная активность против мучнистой росы виноградной лозы (Plasmopara viticola; Pvp)

Тест проводился для испытания непосредственной защиты растений с использованием опрыскивания листьев. Нижнюю поверхность всего лозного растения (cv. Canernet Sauvignon) опрыскивали тестируемым соединением в концентрации 1 кг активного соединения на один гектар с помощью опрыскивателя с движущимся приводом, после чего растения выдерживали 24 ч в нормальных условиях теплицы, а затем нижнюю поверхность листьев инокулировали путем окрыскивания водным раствором, содержащим 10⁴зооспорангий/мл. Инокулированные растения выдерживали в течение 24 ч в условиях повышенной влажности, затем 5 дней в нормальных условиях теплицы, после чего растения возвращали на 24 ч в условия высокой влажности. Оценку проводили на основании сравнения процента площади, покрытой спорами, с адекватным значением, полученным для контрольных растений.

в) Непосредственная защитная активность против серой гнили виноградной лозы (Botrytis cineria; Bcp).

Тест проводили для испытания непосредственной защиты растений путем опрыскивания листьев. Нижние поверхности отделенных листьев виноградной лозы (сv. Cabernet Sauvignon) опрыскивали испытуемым соединением в концентрации 1 кг/га с помощью приводного опрыскивателя, аналогичного используемому в предыдущем тесте. Через 24 ч после опрыскивания листья инокулировали капельками водной суспензии, содержащей 10⁵ конидий/мл. Еще через 5 дней содержания в условиях высокой влажности проводили оценку процента площади листьев, пораженных болезнью.

г) Активность против пятнистости пшеницы Leptosphaeria nodorum; Zn.

Тест проводили для испытания непосредственного терапевтического действия путем опрыскивания листьев. Листья пшеницы в фазе первого листа (cv. Mardler) инокулировали путем опрыскивания водной суспензии, содержащей 1х10⁶ спор/мл. Инокулированные растения выдерживали 24 ч до обработки в помещении с высокой влажностью. После чего растения опрыскивали раствором испытуемого соединения в концентрации 1 кг/га при помощи приводного опрыскивателя, описанного в примере а). После осушки растения выдерживали в течение 6-8 дней при 20-25^оС и умеренной влажности и затем оценивали результаты. Оценку проводили на основании плотности поражения листьев по сравнению с контрольными растениями.

д) Активность против настоящей мучнистой росы ячменя (Erysiphe graminis f. sp. hordei. Eg.).

Тест проводили для испытания непосредственного терапевтического действия путем опрыскивания листьев. Листья саженцев ячменя (сv. Golden Promis) инокулировали путем распыления конидий мучнистой росы за один день до обработки испытуемым соединением. Инокулированные растения выдерживали в течение ночи в теплице при нормальных температурных условиях и влажности. После чего растения опрыскивали испытуемым соединением в концентрации 1 кг/га при помощи приводного опрыскивателя. После осушки растения возвращали в помещение при 20-25^оС и нормальной влажности на 7 дней, а затем оценивали результаты эксперимента.

Оценку проводили на основании сравнения процента площади, покрытой спорами, с адекватным значением, полученным для контрольных растений.

е) Активность против бурой ржавчины пшеницы (Puccinia recondita; Pr).

Тест проводили для испытания непосредственной защиты растений путем опрыскивания листьев. Всходы пшеницы (сv. Brigand) выращивали до стадии 1-1,5 листа. Затем растения опрыскивали испытуемым соединением в концентрации 1 кг/га при помощи приводного опрыскивателя, описанного в примере а). Испытуемые соединения использовали в виде растворов или суспензий в смеси ацетона и воды (50:50 объем/объем), содержащей 0,04% ПАВ ("Ивин-20" торговая марка).

Через 18-24 ч после обработки всходы инокулировали путем опрыскивания растений со всех сторон водной суспензией, содержащей споры, в концентрации 10⁵ спор/мл. Через 18 ч после инокуляции растения выдерживали в условиях высокой влажности и при 20-22^оС. Затем растения помещали в нормальные условия теплицы, т. е. при 20^оС и относительно умеренной влажности. Результаты эксперимента оценивали через 10 дней после инокуляции на основании сравнения процента площади, покрытой спорами, с результатами, полученными для контрольных растений.

ж) Активность против пирикуляриоза риса (Pyricularia oryzae P_o).

Тест проводили для испытания непосредственного терапевтического действия путем опрыскивания листьев. Листья рисовых саженцев (около 30 саженцев на горшок) опрыскивали водной суспензией, содержащей 10⁵спор/мл, за 20-24 ч до обработки растений испытуемым соединением. Инокулированные растения выдерживали в течение ночи в условиях высокой влажности, а затем высушивали и опрыскивали испытуемым соединением в концентрации 1 кг/га при помощи опрыскивателя с приводом, описанным в а). После обработки рисовые растения помещали в условиях высокой влажности при 25-30^оС. Оценку проводили через 4-5 дней после обработки на основании плотности некротического поражения по сравнению с результатами, по- лученными для контрольных растений.

з). Активность против бурой пятнистости пасленовых (Alternaria solani; As).

Этот тест проводили для испытания контактной профилактической активности испытуемых соединений путем опрыскивания листьев.

Всходы томатов (cv. Outdoor Girl) выращивали до стадии второго настоящего листа. После чего растения обрабатывали при помощи опрыскивателя с приводом, описанным в а). Испытуемые соединения использовались в виде растворов или суспензий в смеси ацетона и воды (50:50 объем/объем), содержащей 0,04% ПАВ ("Твин-20" торговая марка).

Через 21 день после обработки саженцы инокулировали путем опрыскивания верхней поверхности листьев суспензией A. Solani-конидий, содержащих 10⁴ спор/мл. Через 3 дня после инокуляции растения помещали во влажное помещение при 100% рН или приблизительно при такой относительной влажности и при температуре 21^оС. Затем растения выдерживали в условиях влажности, но не насыщенной влажности.

Результаты оценивали через 7 дней после инокуляции на основании плотности и распространенности поражения.

и) Активность in vitro против пятнистости пшеницы (Preudocercosporella herpotrichoides; Ph I).

Этот тест проводили для испытания in vitrо-активности соединений против грибков, вызывающих пятнистость пшеницы.

Испытуемое соединение растворяли или суспендировали в ацетоне и добавляли к полукрепкому картофельному агару с расплавленной агарозой, получив в результате концентрацию соединения 100 рpm и 3,5% ацетона. После установления агара чашки инокулировали с помощью пробки диаметром 6 мм мицелием в агаре, взятым от 14-дневной культуры Р. herpotrichoides.

Чашки инкубировали при 20^оС в течение 12 дней, после чего измеряли радиальный рост из инокуляционной пробки.

к). Активность in vitro против фузариоза (Fusarium speeies; Fs I).

Этот тест проводили для испытания in vitro-активности соединений против sp. Fusarium, вызывающего гниль корней и стебля растений.

Соединение растворяли или суспендировали в ацетоне и добавляли к картофельному агару с расплавленной декстрозой половинной крепости, получив в результате концентрацию соединения 100 ррm им 3,5% ацетона. После установления агара чашки инокулировали мицелием в агаре, взятым от 7-дневной культуры Fusarium sp (инокуляцию осуществляли с помощью пробок диаметром 6 мм).

Чашки инкубировали в течение 5 дней при 20^оС, после чего измеряли радиальный рост из инокуляционной пробки.

Степень поражения растений болезнью во всех тестах выражали как отношение к результатам, полученным для контрольных образцов, которые либо не были обработаны, либо были обработаны разбавителем в соответствии со следующими критериями:

0 менее 50% излечения от болезни; 1 около 50-80% излечения от болезни; 2 более 80% излечения от болезни.

Результаты описанных испытаний представлены в табл. 3.