способ получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2- нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина)
Классы МПК: | C07D211/90 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном) |
Автор(ы): | Хисамутдинов Г.Х., Королев В.Л., Артемьева Е.С., Абдрахманов И.Ш., Додух В.Г., Хусаинов А.Р., Хафизов Х.Х., Гордеева Т.М., Смирнов С.П. |
Патентообладатель(и): | Научно-производственное объединение "Кристалл" |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-11-10 публикация патента:
27.03.1996 |
Использование: в качестве лекарственного препарата нифедипина. Сущность изобретения: продукт: 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин, выход около 80%, т. пл. 172oС. Реагент 1: диацетат 2-нитробензальдегида. Реагент 2: метиловый эфир ацетоуксусной кислоты. Реагент 3: аммиак. Условия реакции: при 76 - 81oС в течение 5 - 8 ч в среде низшего алкилового спирта при мольном соотношении реагентов 1:(2,5-3,2):(3,4-3,9) соответственно. Выделение целевого продукта и очистку осуществляют при освещении красным источником света.
Формула изобретения
Способ получения 2,6-диметил-3,5-ди (карбометокси) -4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина формулы![способ получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2- нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина), патент № 2057122](/images/patents/415/2057122/2057122-2t.gif)
взаимодействием диацетата 2-нитробензальдегида с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и аммиаком, отличающийся тем, что реакцию проводят при 76 - 81oС в течение 5 - 8 ч в среде низшего алкилового спирта, например, метанола или изопропанола при молярном соотношении диацетата 2-нитробензальдегида, диметилового эфира ацетоуксусной кислоты, аммиака соответственно 1 : (2,5 - 3,2) : (3,4 - 3,9), а выделение и очистку целевого продукта осуществляют при освещении красным источником света.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к химии 1,4-дигидропиридина, а именно к новому способу получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина) формулы (I)![способ получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2- нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина), патент № 2057122](/images/patents/415/2057122/2057122t.gif)
Соединение (I) эффективное коронарорасширяющее средство, вызывает длительное увеличение коронарного кровотока, обладает гипотензивным и спазмолитическим действием и широко применяется в медицине под названием нифедипин, коринфар, адалат, фенигидин и др. Известен способ получения нифедипина из 2-нитробензальдегида и метилового эфира ацетоуксусной кислоты в среде растворителей (как правило, метанол) в присутствии аммиака или солей аммония. Выход нифедипина составляет 65-85% Поскольку 2-нитробензальдегид приходится получать из его диацетата путем гидролиза с выходом 74% общий выход нифедипина в пересчете на диацетат составляет всего 48-65% что и является основным недостатком данного способа. Известен также способ получения нифедипина из диацетата 2-нитробензальдегида и метилового эфира ацетоуксусной кислоты в присутствии ацетата аммония. Основным недостатком является сравнительно низкий выход нифедипина (65%). Наиболее близким к предлагаемому является способ получения нифедипина из диацетата 2-нитробензальдегида, метилового эфира ацетоуксусной кислоты и аммиака в среде этанола в присутствии пиридина путем нагревания смеси в автоклаве при 110оС в течение 25 ч. Этот способ обеспечивает выход нифедипина на уровне 78%
Недостатками этого способа являются
сложность технологического оформления процесса из-за необходимости работы под давлением в автоклаве при высоких температурах;
необходимость использования высокотоксичного пиридина. Целью изобретения является упрощение технологического процесса и исключение пиридина как высокотоксичного вещества без существенного снижения выхода целевого продукта. Цель достигается проведением реакции диацетата 2-нитробензальдегида с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и 25%-ным водным раствором аммиака (модуль 1-1,2; мольное соотношение реагентов 1:(2,5-3,2):(3,4-3,9) в среде низшего алкилового спирта (метанол, модуль 1,25-1,30 изопропанол, модуль 1,25-1,30) при температуре кипения реакционной смеси (76-78оС для водно-метанольной системы, 80-81оС для водно-изопропанольной системы) в течение 5-8 ч с выделением продукта известными приемами. Способ обеспечивает выход нифедипина на уровне 74,2-78,9% Поскольку нифедипин не стоек на свету, разлагается с образованием нитрозопродуктов, выделение и очистку нифедипина ведут при освещении красным источником света, что также является отличительной особенностью предлагаемого способа. Очистка продукта производится перекристаллизацией из уксусной кислоты (модуль 1,7-2,5). Проведение реакции при более низких температурах не приводит к увеличению выхода целевого продукта, а проведение реакции при более высоких температурах в открытом объеме ограничивается температурой кипения реакционной смеси. Сокращение времени реакции менее 5 ч приводит к ухудшению качества продукта без увеличения выхода, увеличение времени конденсации более 8 ч нецелесообразно, так как не способствует увеличению выхода. Использование метилового эфира ацетоуксусной кислоты в количестве менее 2,5 моль и аммиака в количестве менее 3,4 моль на 1 моль диацетата 2-нитробензальдегида приводит к ухудшению качества и снижению выхода образующегося продукта. Использование метилового эфира ацетоуксусной кислоты в количестве более 3,2 моль и аммиака в количестве более 3,9 моль на 1 моль диацетата 2-нитробензальдегида нецелесообразно, так как не способствует увеличению выхода продукта, но ведет к повышенным расходным коэффициентам по сырью. Индивидуальность и чистота продукта подтверждены ТСХ, данными элементного анализа, ИК-, УФ-спектроскопии в сравнении с заведомым образцом, полученным по известной методике. Полученный продукт представляет собой желтый кристаллический порошок Тпл 171,8-172,5оС практически нерастворимый в воде, мало растворимый в 95%-ном спирте, растворимый в хлороформе, очень мало растворимый в эфире. Ультрафиолетовый спектр 0,001% раствора нифедипина в 95%-ном спирте в области от 220 до 260 нм имеет максимум поглощения при 237 нм; 0,006% раствор препарата в 95% -ном спирте в области от 260 до 390 нм имеет широкий максимум поглощения с серединой при 345 нм и минимум поглощения при 283 нм. ИК-спектр (
![способ получения 2,6-диметил-3,5-ди(карбометокси)-4-(2- нитрофенил)-1,4-дигидропиридина (нифедипина), патент № 2057122](/images/patents/415/2057119/957.gif)
Класс C07D211/90 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)