моногидрат (-)-(s)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8- азаспиро[4,5]-декана l-тартрата и способ его получения

Формула изобретения

1. Моногидрат (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5]-декана L -тартрата.

2. Способ получения моногидрата (-)-( S )-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декана L-тартрата, отличающийся тем, что 2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декан и винную кислоту растворяют в водном органическом растворителе и подвергают кристаллизации.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве водного органического растворителя используют водный этанол.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к моногидрату L-тартрата (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декана в дальнейшем кратко называемому соединение А, которое имеет значение в качестве медикамента, и к способу получения вышеуказанного соединения.

Известно, что соединение А обладает селективным сродством к мускариновому ацетилхолиновому рецептору (М 1-рецептор). Гидрохлорид, фумарат, малеат и ди-n-толуоил-D-тартрат соединения А могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с дефицитом относящихся к ацетилхолину функций, таких, как болезнь Альцгеймера.

Известны различные аддитивные соли неорганических и органических кислот, которые могут быть образованы гетероциклическими спиро-соединениями, такими как соединение А, включая аддитивные соли или соли присоединения винной кислоты. Однако, нет конкретного раскрытия тартрата соединения А или его моногидрата.

С другой стороны, соединение А в виде свободного основания является маслянистым и может кристаллизоваться после превращения в соли присоединения некоторых кислот.

Исследование показало, что соединение А не образует кристаллизуемые соли с D-винной кислотой, D- или L-яблочной кислотой, янтарной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой или т.п. Гидрохлорид дает порошкообразное соединение, которое, однако, подвергается растворению в течение 24 ч при стоянии на воздухе вследствие высокой гигроскопичности.

Кроме того, низкая стабильность соединения A даже в форме твердой соли является главным препятствием для практического применения этого соединения в качестве медицинского материала.

Исследования показали, что моногидрат L-тартрата соединения А кристаллизуется и также обладает высокой стабильностью.

Поэтому изобретение относится непосредственно к моногидрату L-тартрата соединения А, в частности непосредственно к способу получения моногидрата L-тартрата соединения А, включающему растворение 2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро -[4,5]-декана и L-винной кислоты в водном органическом растворителе и осуществление кристаллизации.

Водным органическим растворителем, который может быть использован в предлагаемом способе, является любой растворитель, который способен растворять исходные соединения. Характерные примеры водного органического растворителя включают водные спирты, такие как водный метанол, водный этанол, водный пропанол, водный изопропанол, водный ацетонитрил, и их смеси. Содержание воды в вышеуказанном водном растворителе предпочтительно следующее: 9 об. ч. органического растворителя или растворителей на 1 об.ч. воды, однако, содержание воды не ограничивается этим соотношением.

Для увеличения растворимости исходных соединений систему предпочтительно нагревают при пригодной температуре.

Исходное соединение 2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5]-декан может представлять собой любое из его оптически активных соединений или рацемат. Когда используют рацемическое соединение, то результирующий L-тартрат может быть перекристаллизован повторно с выделением желательного чистого моногидрата L-тартрата соединения А.

Таким образом полученный моногидрат L-тартрата соединения А по своей стабильности значительно выше других солей соединения А. Его срок хранения при комнатной температуре не менее, чем 3 года, который достаточен для гарантии использования соединения А в качестве лекарства.

Далее подробно описывается стабильность предлагаемого соединения по сравнению с сесквифумаратом, который представляет собой наиболее стабильную, доступную до сих пор соль соединения А.

Метод испытания заключается в следующем.

При защите от света соответствующие соединения хранят в течение 3 мес в открытом состоянии при 40; 50 и 60^оС или в условиях 75%-ной относительной влажности при 40^оС. Изучают изменения внешнего вида и остаточного количества, определяемые путем хроматографии. Результаты представлены в таблице.

Также представлены ожидаемые величины стабильности этих соединений при комнатной температуре (25^оС), рассчитанные по методу Lordi (N.G.Lordi и др. J.Pharm. Sci. 54, 531, 1956).

Период времени (в мес.), для которого может быть гарантирована остаточная величина 90% при 25^оС, рассчитывается с помощью следующего уравнения по методу Lordi:

Iog t T₁ 2 Iog tT₂ Iog tT_o

Используя данные при 40 и 60^оС как Т₁ и Т₂ соответственно, рассчитывают величину стабильности при 25^оС (Т_о 25).

Из вышеприведенных результатов следует, что предлагаемое соединение по стабильности превосходит сесквифумарат и особенно стабильно в условиях высокой влажности окружающей среды. Кроме того, период времени (в мес.) до тех пор, пока остаточная величина не составит 90% остатка при хранении при 25^оС, рассчитанный по методу Lordi составляет не менее, чем 40 мес.

На фиг.1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей Х-лучей порошка моногидрата L-тартрата соединения А; на фиг.2 спектр инфракрасной абсорбции (при использовании КВr) моногидрата L-тартрата соединения А; на фиг. 3 картина дифракции Х лучей порошка сесквифумарата соединения А; на фиг.4 ИК-спектр (при использовании КВr) сесквифумарата соединения А.

Ссылочный пример (способ получения сесквифумарата соединения А). К 70 мл этанола добавляют 24, 39 г (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декана и 27,3 г фумаровой кислоты и смесь нагревают до получения гомогенного раствора. Раствор оставляют охлаждаться и выдерживают его при 4^оС в течение около 15 ч. Полученные кристаллы отделяют путем отфильтровывания и сушат при пониженном давлении, получая 47 г (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декан-сеск- вифумарата. Это соединение имеет следующие физико-химические свойства:

Вычислено, С 57,45; Н 7,09; N 3,94.

С₁₇Н₂₅NO₇

Найдено, С 57,43; Н 7,15; N 3,88.

Т.пл. 128,5-129,5^оС.

Оптическое вращение //_D²⁰= 29,2^о, (с 1,11; метанол).

Анализ дифракции Х-лучей порошка (антикатод Сu; напряжение в трубке 40 кВ; электрический ток в трубке 40 мА) (фиг.3).

ИК-спектр (КВr) (фиг.4).

П р и м е р 1. К 190%-ному водному этанолу (вода:этанол 1:9 по объему), добавляют 7 г () 2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро(4,5-декана и 5,79 г L-винной кислоты и переводят всю в раствор путем нагревания при 60^оС. Полученный в результате раствор охлаждают и выдерживают примерно при 4^оС в течение 15 ч. Полученные кристаллы отделяют путем отфильтровывания и, без высушивания, перекристаллизуют из 9 мл 90%-ного водного этанола. Этот процесс перекристаллизации повторяют далее дважды, и полученные кристаллы высушивают при пониженном давлении, получая 3,22 г моногидрата (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5]-декан L-тартрата.

Это соединение имеет следующие физико-химические свойства.

Вычислено, C 51,57; Н 7,79; N 4,01.

С₁₅Н₂₅NO₇Н₂О

Найдено, С 51,44; Н 7,75; N 3,91.

Т.пл. 97^оС.

Оптическое вращение //_D²⁰= -16,4^о (с 0,988, метанол).

Анализ дифракции Х-лучей порошка (антикатод Сu; напряжение в трубке 40 кВ; электрический ток в трубке 40 мА) (фиг.1).

ИК-спектр (КВr) (фиг.2).

П р и м е р 2. К 28 л 90%-ного водного этанола (вода этанол 1 9 по объему) добавляют 7,74 кг L-винной кислоты и растворяют все путем нагревания при 65^оС. К полученному раствору добавляют по каплям 9,41 кг (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро(4,5)-декана. Смесь охлаждают и выдерживают для кристаллизации при 0^оС в течение 15 ч. Полученные кристаллы отделяют путем отфильтровывания и высушивают при пониженном давлении, получая 14,76 кг моногидрата (-)-(S)-2,8-диметил-3-метилен-1-окса-8-азаспиро[4,5] -декан L-тартрата. Физико-химические свойства этого соединения аналогичны соединению, полученного в примере 1.