способ очистки водных растворов поливинилпирролидона

Формула изобретения

СПОСОБ ОЧИСТКИ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНА обработкой химическим реагентом, отличающийся тем, что в качестве химического реагента используют ионнообменную смолу и обработку осуществляют последовательным пропусканием сначала через ионообменную смолу макропористой структуры на основе сополимера стирола с дивинилбензолом, содержащего сульфогруппы, в Na⁺-форме при рН 6 - 7,5, а затем через ионообменную смолу макропористой структуры на основе сополимера стирола с дивинилбензолом, содержащего бензилтриметиламмониевые группы, в ОН^--форме при рН 8,5 - 9,5.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химической технологии, а именно к способу очистки полимеров медицинского назначения, в частности поливинилпирролидона (ПВП), широко используемого в фармацевтической промышленности для получения препаратов дезинтоксикационного действия: гемодез, гемодез-Н, неокомпенсан, перистон.

Для получения инъекционных и инфузионных препаратов на основе ПВП последний должен быть полностью очищен от остаточных мономеров, -пирролидона, N-винилпирролидона, обладающих токсичностью, а также пирогенов и ионов железа.

Известен способ очистки водных растворов ПВП от указанных примесей экстракцией хлористым метиленом [1] К недостаткам этого способа относятся многократность операции для достижения минимального уровня менее 2% органических примесей, использование дорогостоящего оборудования (сепараторы непрерывного действия), применение больших количеств хлористого метилена, потери которого в технологии неизбежны, что приводит к загрязнению окружающей среды.

Наряду с органическими примесями в субстанции ПВП обнаружено наличие ионов железа в виде FeCl₃ в количествах до 1,0-1,5 мас. что вызывает повышенную цветность получаемых лекарственных форм, образование опалесценции в процессе приготовления препарата или при его длительном хранении, что не допускается по требованиям ФС.

С целью получения препаратов, отвечающих требованиям ФС, в действующую технологию получения лекарственных препаратов включены дополнительные стадии многократной предфильтрации и стерильной фильтрации на мембранах.

Однако в большинстве случаев достичь эффекта в производстве и получить все партии препарата стабильными в процессе хранения не представляется возможным.

Все вышеуказанные недостатки качества субстанции ПВП значительно ухудшают технико-экономические показатели заводов, выпускающих лекарственные препараты ПВП.

Целью изобретения является улучшение качества ПВП путем освобождения его от примесей и получение практически бесцветных и стабильных как на момент выпуска, так и в процессе хранения препаратов ПВП.

Цель достигается тем, что в способе очистки поливинилпирролидона водный раствор его пропускают через две последовательно соединенные колонны, заполненные сильносшитыми ионообменными смолами макропористой структуры на основе сополимеров стирола с дивинилбензолом: 1 содержащую сульфогруппы в Na⁺ форме при рН 6,0-7,5 и 2-содержащую бензилтриметиламмониевые функциональные группы в ОН^- форме при рН 8,5-9,5, со скоростью 0,3-0,5 колоночных объема в час.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Через колонку с катионообменной смолой пропускают 0,25 М раствор ацетата натрия до установления в колонке рН 7,0-7,5 и промывают апирогенной водой до рН 6,0-7,5. Анионообменную смолу промывают апирогенной водой до рН 8,5-9,5.

Субстанцию ПВП растворяют в апирогенной воде до концентрации 7,5-8,5% и полученный раствор последовательно пропускают через подготовленные катионит и анионит в режиме ожижения смол (снизу вверх) со скоростью 0,3-0,5 колоночных объема в час (Vк/ч), процесс ведут при комнатной температуре или при 40-60^оС. Нагрузка ПВП на сульфокатионит составляет до 1100 мг/г, а на анионит до 980 мг/г. Очищенный раствор корректируют в соответствии с ФС, фильтруют, разливают во флаконы и стерилизуют готовый продукт 20 мин при 120^оС.

Процесс очистки ПВП от сопутствующих примесей контролируется методом фотоэлектроколориметрии (ФЭК).

Проведение очистки водных растворов ПВП в выбранных условиях позволяет получать стерильные апирогенные прозрачные, слабо-окрашенные лекарственные формы дезинтоксикационных кровезаменителей, стабильные в процессе хранения.

Использование ионитов в технологии очистки растворов ПВП в области рН 6,0-7,5 практически исключает сорбцию полимера и позволяет избирательно, благодаря высоким коэффициентам диффузии 1 10^-6 см²/с (определено для смеси примесных компонентов), сорбировать с высокой емкостью низкомолекулярные примеси. Увеличение температуры процесса до 40-60^оС приводит к снижению вязкости растворов ПВП, улучшению гидродинамики процесса и повышению избирательности сорбции примесей.

Разработанная технология с применением ионообменных смол макропористой структуры ( пор от 400 до 1200 ) с высокоразвитой удельной поверхностью (до 350 мг/г) позволяет полностью очистить субстанцию ПВП от примесей -пирролидона, метилпирролидона, молекул ПВП с раскрытыми лактамными циклами и др. и получить лекарственные формы высокого качества с улучшенными дезинтоксикационными свойствами.

П р и м е р 1. Через колонку, заполненную 100 мл катионообменной макропористой смолой типа КУ-23, пропускают 0,25 М раствор ацетата натрия и промывают апирогенной водой до рН 6,1. Колонку, заполненную 100 мл анионообменной макропористой смолой типа АМ-п, промывают апирогенной водой до рН 8,96. 39,0 г субстанции ПВП растворяют в 500 мл апирогенной воды. Полученный раствор с С 7,52% (рефрактометрически) последовательно пропускают снизу вверх через подготовленные колонны с катионитом КУ-23 и анионитом АМ-п при комнатной температуре со скоростью 0,3 Vк/ч. Получают 505 мл очищенного 7,09% -ного раствора ПВП (выход 95,3%), из которого обычным способом готовят лекарственную форму.

Получают стерильный, апирогенный, прозрачный, слабо-желтый продукт гемодез: цветность 0,141 усл. ед. (ФЭК), связывающий активность 1,0675 усл. ед. Контроль: гемодез, полученный по действующей технологии: цветность 0,457 усл. ед, связывающий активность 0,9425 усл. ед. Готовую лекарственную форму, полученную по заявленному способу, выдерживают 14 сут при 80^оС (контроль: гемодез, полученный по действующей технологии). Получают прозрачный светло-желтый раствор, цветность 0,231 усл. ед; в контрольном образце появилась "змейка", цветность 0,571 усл. ед.

П р и м е р 2. Через колонку, заполненную 100 мл катионообменной макропористой смолой типа КУ-23, пропускают 0,25 М раствор ацетата натрия и промывают апирогенной водой до рН 6,7. Колонку, заполненную 100 мл анионообменной макропористой смолой типа АМ-п, промывают апирогенной водой до рН 9,57. Колонки термостатируют при 60 1^оС. 44,0 г субстанции ПВП растворяют в 500 мл апирогенной воды. Полученный раствор с С 8,47% (рефрактометрически) последовательно пропускают снизу вверх через подготовленные колонки с катионитом КУ-23 и анионитом АМ-п со скоростью 0,5 Vк/ч. Получают 512 мл очищенного 8,11%-ного раствора ПВП (выход 95,1%), из которого обычным способом готовят лекарственную форму.

Получают стерильный, апирогенный, прозрачный, слабо-желтый продукт гемодез: цветность 0,138 усл. ед. (ФЭК), связывающая активность 1,0721 усл. ед. Контроль: гемодез, полученный по действующей технологии: цветность 0,457 усл. ед. связывающая активность 0,9425 усл. ед.

Готовую лекарственную форму, полученную по заявленному способу, выдерживают 14 сут при 80^оС (контроль: гемодез, полученный по действующей технологии). Получают прозрачный светло-желтый раствор, цветность 0,223 усл. ед. в контрольном образце появилась "змейка", цветность 0,571 усл. ед.

П р и м е р 3. Через колонку, заполненную 1000 мл катионообменной макропористой смолы КУ-23и, пропускают 0,25 М раствор ацетата натрия и промывают апирогенной водой до рН 7,48. Колонку, заполненную 1000 мл анионообменной макропористой смолой АМ-п, промывают апирогенной водой до рН 8,49. Колонки термостатируют при 40 1^оС. 420 г субстанции растворяют в 5000 мл апирогенной воды. Полученный раствор с С 8,1% (рефрактометрически) последовательно пропускают снизу вверх через подготовленные колонки с катионитом КУ-23и и анионитом АМ-п со скоростью 0,4 Vк/ч.

Получают 5190 мл очищенного 7,74%-ного раствора ПВП (выход 95,6%), из которого обычным способом готовят лекарственную форму.

Получают стерильный, апирогенный, прозрачный, светло-желтый продукт гемодез: цветность 0,144 усл. ед. (ФЭК), связывающая активность 1,0697 усл. ед. (контроль: гемодез, полученный по действующей технологии), цветность 0,457 усл. ед. связывающая активность 0,9425 усл. ед.

Готовую лекарственную форму, полученную по заявленному способу, выдерживают 14 сут при 80^оС (контроль: гемодез, полученный по действующей технологии). Получают прозрачный светло-желтый раствор, цветность 0,229 усл. ед. в контрольном образце появилась "змейка", цветность 0,571 усл. ед.