способ получения о-фторбензойной кислоты

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ О-ФТОРБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ путем диазотирования о-аминобензойной кислоты нитритом натрия в кислой среде при охлаждении с промывкой образовавшейся борфтористоводородной соли диазония и разложением ее нагреванием в органическом растворителе, отличающийся тем, что процесс диазотирования проводят в присутствии тетрафторбористоводородной кислоты при охлаждении до 0^oС с последующей промывкой образовавшейся соли диазония вначале изопропиловым спиртом, а затем толуолом и ее разложением при 90 - 129^oС с использованием в качестве растворителя толуола.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения о-фторбензойной кислоты промежуточного продукта в органическом синтезе и в производстве нового лекарственного средства галонал, рекомендованного к медицинскому применению и промышленному выпуску в качестве противосудорожного препарата.

Известен способ получения о-фторбензойной кислоты действием н-бутиллития (С₄Н₃Li) при -50^оС на фторбензол (C₆H₅F) в тетрагидрофуране с последующим карбоксилированием литий-фторбензола [1] Недостатком описанного способа является очень низкая температура проведения реакции и использование труднодоступного для промышленного освоения сырья.

Известен способ получения о-фторбензойной кислоты диазотированием хлоргидрата или борфторида о-аминобензойной кислоты раствором нитрита натрия (NaNO₂) и последующим разложением промежуточной соли диазония медным порошком или однохлористой медью (Cu₂Cl₂) [2] Недостатком данного способа является то, что в результате реакции получается смесь о-фтор- и о-хлорзамещенных бензойных кислот.

Наиболее близким по технической сущности к изобретению является способ получения о-фторбензойной кислоты, заключающийся в следующем. Суспензию о-аминобензойной кислоты в растворе соляной кислоты охлаждают до -5^оС и диазотируют водным раствором нитрита натрия. К полученному раствору соли диазония при -5^оС и энергичном перемешивании приливают гексафторфосфорную кислоту (HPF₆) (40%-ный избыток). Реакция экзотермична, поэтому смесь охлаждают до -5^оС, образовавшуюся соль отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе при комнатной температуре. Температура разложения соли диазония 129^оС. Порции соли диазония по 20 г разлагают в 100 мл ксилола в круглодонной колбе с обратным холодильником, нагревая на масляной бане при 125^оС до прекращения выделения газа. Смесь охлаждают, о-фторбензойную кислоту извлекают 5% -ным раствором бикарбоната натрия, обрабатывают норитом, отфильтровывают, смешивают с льдом и концентрированной соляной кислотой, о-фторбензойная кислота выпадает в осадок. После перекристаллизации из смеси петролейного эфира и хлороформа получают чистую о-фторбензойную кислоту с температурой плавления 124-125^оС [3]

+ HCl + NaNO₂____ Cl^-

(I)

__ +N₂+BF₃

Приведенный способ получения о-фторбензойной кислоты имеет следующие недостатки:

необходимость поддерживать низкую температуру (-5^оС), длительный процесс сушки соли диазония при комнатной температуре, так как нагревание соли сопряжено с опасностью взрыва, невысокий выход продукта (около 40%), сравнительно высокая продолжительность процесса (40-50 ч).

Изобретение позволяет упростить способ получения о-фторбензойной кислоты, повысить выход целевого продукта на 10-15% сократить время проведения процесса до 20-25 ч.

Поставленная задача решается тем, что к о-аминобензойной кислоте приливают тетрафторбористоводородную кислоту, охлаждают суспензию до 0^оС при перемешивании и прикапывают раствор нитрата натрия с такой скоростью, чтобы температура раствора была 0^оС.

+ HBF₄+ NaNO + H₂O +NaBF₄ (II)

Нами установлено, что нет необходимости в предварительном получении хлоргидрата о-карбоксифенилдиазония, но более целесообразно получать непосредственно борфтористоводородную соль диазония, при этом повышается выход и чистота целевого продукта о-фторбензойной кислоты (табл.1, опыты 1-2 и 3-7).

Образовавшийся осадок соли диазония отфильтровывают, промывают на фильтре охлажденным изопропиловым спиртом, хорошо отжимают, затем промывают охлажденным толуолом. Соль диазония разлагают в толуоле, начиная при температуре 90-92^оС до полного прекращения выделения газа. Затем температуру медленно повышают до 129^оС в течение 5 ч.

+N₂+BF₃ (III)

Указанная температура начала разложения соли диазония является оптимальной, так как при повышении температуры до 95-120^оС происходит бурный процесс разложения с сильным вспениванием, возможным выбросом реакционной массы и снижением выхода продукта до 30-40% Процесс разложения проходит в течение 5-6 ч. В то же время процесс разложения соли диазония при температуре 80-85^оС не начинается даже в течение 15-20 ч (табл.2, опыты 8-12).

Смесь охлаждают, о-фторбензойную кислоту извлекают 10%-ным раствором бикарбоната натрия с последующим осаждением ее соляной кислотой. Выпавший осадок о-фторбензойной кислоты отфильтровывают, сушат. Выход продукта 58,3%

Отличительные признаки: диазотирование о-аминобензойной кислоты водными растворами тетрафторбористоводородной кислоты и нитрита натрия при температуре 0^оС;

отсутствие стадии сушки соли диазония;

процесс разложения проводят в толуоле при температуре 90-129^оС.

Сущность изобретения заключается в том, что исключается стадия предварительного получения хлоргидрата о-карбоксифенилдиазония, а процесс диазотирования о-аминобензойной кислоты проводят при действии водных растворов тетрафторбористоводородной кислоты и нитрита натрия при температуре 0^оС, что позволяет уменьшить продолжительность реакции, так как отпадает необходимость охлаждения суспензии соли диазония перед фильтрованием, как в прототипе.

Отличительным признаком изобретения от прототипа является и исключение продолжительной и опасной стадии сушки соли диазония, что позволяет сократить время проведения процесса, ликвидировать опасность саморазложения сухой соли диазония, воздействия вредных веществ на окружающую среду. Это достигается путем промывки соли диазония изопропиловым спиртом и затем толуолом, в котором далее проводят процесс разложения. Кроме того, замена ксилола, который предлагается в прототипе, толуолом позволяет провести процесс разложения в более мягких условиях, так как температура кипения толуола 110^оС, а ксилолов 138-144^оС.

Предлагаемый способ позволяет сократить продолжительность процесса, снизить себестоимость продукта, исключить опасные моменты проведения процесса, увеличить выход целевого продукта до 55-58% упростить способ получения благодаря совокупности нововведенных признаков.

Авторам и заявителю не известны такие технические решения, из которых следовало бы, что осуществление процесса получения о-фторбензойной кислоты с приведенными условиями и реактивами приводило бы к образованию целевого продукта с выходом 55-58% Поэтому отличительные от прототипа признаки, по мнению авторов и заявителя, обеспечивают наиболее эффективный синтез целевого продукта.

Структура о-фторбензойной кислоты подтверждена спектральными данными и сопоставлением физических свойств с литературными данными.

Таким образом, использование заявляемых условий для синтеза о-фторбензойной кислоты позволяет сократить продолжительность процесса за счет замены реагентов, исключения стадий получения хлоргидрата о-карбоксифенилдиазония и сушки, а также увеличить выход целевого продукта до 55-58% и повысить его качество за счет сокращения побочных реакций, снизить себестоимость продукта за счет замены реагентов на более дешевые и сократить энергозатраты.

П р и м е р. В батарейный стакан емкостью 1 л, снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 41,1 г (0,3 моль) о-аминобензойной кислоты, приливают 144 мл воды и 73 мл тетрафторбористоводородной кислоты (94,4 г, 0,45 моль), охлаждают раствор до 0^оС при перемешивании и прикапывают раствор нитрита натрия (21,4 г, 0,31 моль; 75 мл воды) с такой скоростью, чтобы температура раствора была 0^оС. Образовавшийся осадок соли диазония отфильтровывают, промывают на фильтре 40 мл охлажденного изопропилового спирта, хорошо отжимают, затем промывают 40 мл охлажденного толуола и помещают в термостойкую колбу емкостью 1 л, снабженную обратным холодильником, заливают 250 мл толуола и нагревают колбу на масляной бане до 90-92^оС, выдерживают при этой температуре до начала выделения BF₃ в течение 1 ч. После прекращения выделения газа реакционную смесь медленно в течение 5 ч нагревают до 129^оС, выдерживают при этой температуре до прекращения выделения газа в течение 30 мин до полного разложения соли диазония (по -нафтолу). Раствор охлаждают до 10^оС, о-фторбензойную кислоту экстрагируют 10%-ным раствором бикарбоната натрия (28 г, 252 мл). Раствор натриевой соли о-фторбензойной кислоты обрабатывают 20 г активированного угля, отфильтровывают уголь, фильтрат охлаждают до 10^оС, приливают 30 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок о-фторбензойной кислоты отфильтровывают, сушат. Получают 24,5 г (58,3%) о-фторбензойной кислоты, считая на о-аминобензойную кислоту, с температурой плавления 118-122^оС. После перекристаллизации из воды получают чистую о-фторбензойную кислоту с температурой плавления 123-125^оС.

мол. м. 140,12

Т.пл. 123-125^оС

Влияние замены соляной кислоты тетpафторбористоводородной кислотой на выход и качество о-фторбензойной кислоты приведено в табл.1.

Влияние температуры при разложении соли диазония на выход о-фторбензойной кислоты приведено в табл.2.