гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу действием

Классы МПК:C07D215/04 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
A61K31/47  хинолины; изохинолины
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Зенека Фарма (FR),
Зенека Лимитед (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
1990-02-27
публикация патента:

Использование: в качестве ингибиторов фермента 5-липооксигеназы. Сущность изобретения: гетероциклические соединения формулы I, указанной в тексте описания. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 5-липооксигеназы. 2 с. и 7 з. п. ф-лы.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Формула изобретения

1. Гетероциклические соединения формулы 1

гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция   на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу   действием, патент № 2058306

где Q является 6-членным моноциклическим или 10-членным бициклическим гетероциклическим фрагментом, содержащим один или два атома азота, которые могут иметь один, два или три заместителя, выбранных среди галоида, гидроксида, оксо, (C1 C4)-алкила, фтор-(C1 - C2)-алкила, ди-(C7 C2)-алкил амино-(C1 - C2)-алкила и фенил-(C1 C2)-алкила, где А (C1 - C6)-алкилен или (C3 C6)-алкинилен;

X окси (или имино);

Ar фенилен, который может иметь один или два заместителя, выбранных среди галоида, гидрокси, амино, уреидо, (C1 C4)-алкокси, фтор-(C1 C4)-алкила и циано-(C1 C4)-алкокси, или Ar 3,5-пиридилен;

Rгетероциклические соединения и фармацевтическая композиция   на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу   действием, патент № 2058306 (C1 C6)-алкил или (C3 C6)-алкенил, R2 и R3 вместе образуют группу формулы A2 X2 - A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, образуют цикл, имеющий 5 или 6 атомов, причем A2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является (C1-C4)-алкиленом и X2 окси, и этот цикл может иметь один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными среди гидрокси, (C1 C4)-алкила и (C1 C4)-алкокси,

или их фармацевтическая приемлемая соль.

2. Соединения формулы по п. 1, в котором Q пиридил, хинолил, изохинолил, хиназолинил или хиноксалинил, которые могут иметь один, два или три заместителя, выбранных среди фтора, хлора, гидрокси, оксо, метила, этила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила;

A метилен или 1-пропинилен;

X окси или имино;

Ar 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который необязательно может нести один или два заместителя, выбранных среди фтора, гидроксида, амино, уреидо, метокси, трифторметила и цианометокси, или Ar 3,5-пиридилен;

R1 метил, этил или аллил;

R2 и R3 вместе образуют группу формулы A2 X2 A3 -, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, определяет цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле,

причем A2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является метиленом или этиленом; X2 окси, и этот цикл может нести один или два заместителя, выбранных среди гидроксила, метила и метокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединения формулы 1 по п. 1, в котором Q 2-пиридил или 3-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 3-изохинолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил или 6-хиноксалинил, которые необязательно могут нести один или два заместителя, выбранных среди фтора, хлора, гидроксида, оксо и метила;

A метилен или 1-пропинилен;

X окси;

Ar 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, которые могут необязательно нести один заместитель, выбранный среди фтора, гидроксида, амино, метокси, трифторметила и цианометокси, или Ar 3,5-пиридилен;

R1 метил, этил или аллил;

R2 и R3 вместе образуют группу формулы A2 X2 A3 -, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, определяет цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, причем A2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является метиленом или этиленом;

X2 окси, и этот цикл может нести заменитель, выбранный среди гидроксила, метила и метокси.

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединения формулы 1 по п. 1, в котором Q 3-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 3-изохинолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил или 6-хиноксалинил, которые необязательно могут нести один, два или три заместителя, выбранных среди фтора, гидроксила, оксо, метила, этила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила;

A метилен;

X окси или имино;

Ar 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, которые могут необязательно нести один или два заместителя, выбранных среди фтора, гидроксида, амино, уреидо, метокси, трифторметила и цианометокси, или Ar 3,5-пиридилен;

R1 метил, этил или аллил;

R2 и R3 вместе образуют группу формулы -A2 X2 - A3 -, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, определяет цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, где A2 - этилен, A3 метилен или этилен;

X2 окси, и этот цикл может нести один или два заместителя, выбранных среди гидроксида, метила и метокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединения формулы 1 по п. 1, в котором Q 6-хинолил, 3-изохинолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 6-хиноксалинил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-ил, 1,2-дигидро-2-оксахинилин-5-ил, 1,2-дигидро-2-оксахинилин-6-ил или 1,2-дигидро-2-оксохинолин-7-ил, которые могут необязательно нести один или два заместителя, выбранных среди фтора, метила, этила, 2-фторэтила, 2-диметиламинэтила и бензила;

A метилен;

X окси;

Ar 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, которые могут необязательно нести один или два заместителя, выбранных среди фтора, амино, уреидо, метокси и трифторметила,

R1 метил, этил или аллил;

R2 и R3 вместе образуют группу формулы A2 X2 A3 -, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, определяет цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, где A2 этилен, A3 метилен или этилен, X2 окси, и этот цикл может нести один или два заместителя, выбранных среди гидроксида, метила и метокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединения формулы 1 по п. 1, в котором Q - 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-ил или 1,2-дигидро-2-оксохинолин-6-ил, которые несут один заместитель, выбранный среди метила, этила, 2-фтор-этила и бензила;

A метилен;

X окси;

Ar 1,3-фенилен, который может необязательно нести один или два заместителя, выбранных среди фтора, амино и трифторметила;

R1 метил, этил или аллил,

R2 и R3 вместе образуют группу формулы A2 X2 A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, определяет цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, где A2 этилен; A3 метилен или этилен, X2 окси, и этот цикл может нести метильный заместитель в альфа-положении к X2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединения формулы 1 по п. 1, выбранные среди 4-метокси-4-[3-(3-)2-пиридил(проп- 2-ин-2илокси)фенил] тетрагидропиран; 4-[5-фтор-3-(3-)2-пиридил(проп- 2-ин-1-илокси)фенил] -4-метокситетрагидропиран; 4-[5-фтор-3)-(хиноксалин-6-илметокси) фенил] -4-метокситетрагидропиран (2RS, 4SR)-4-(5-фтор-3)-(хиноксалин- 6 -илметокси)-фенил]-4- метокси-2-метилтетрагидропиран; 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин -3-илметокси)фенил] 4-метокситетрагидропиран; 4-[5-фтор-3-(6-хинолилметокси)фенил] -4-метокситетрагидропиран; 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2- оксохинолин-6-илметокси)фенил]- 4-метокситетрагидропиран; 4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-метил-2 оксохинолин-6-илметокси)- фенил]-4-метокситетрагидропиран; 4-аллилокси-4-[5-фтор-3(1,2-дигидро- 1-метил-2-оксохинолин-6- илметокси)фенил] тетрагидропиран; 4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-)2(фторэтил)- 2-оксохинолин-6- илметокси)-фенил]-4-метокситетрагидропиран; 4-[2,5-дифтор-3-(1,2-дигидро-1-метил- 2-оксохинолин-6-илметокси) фенил] -4-метокситетрагидпропиран; 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил- 2-оксохинолин-6-илметокси(-5- трифторметилфенил] -4- метокситетрагидропиран, 4-аллилокси-4-[3-(1,2- дигидро-1-метил-2-оксохинолин- 6-илметокси)-5-трифторметилфенил] тетрагидропиран, (2RS, 4SR)-4-[5-фтор-3 -(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин -6-илметокси)фенил]-4-метокси- 2-метилтетрагидропиран, (2RS, 4SR)-4-[5-фтор-3 -(1,2-дигидро-1-этил-2- оксохинолин-6-илметокси)фенил] -4- метокси-2-метилтетрагидропиран; (2RS, 4S)R-4-(5-амино-3-) 1,2-дигидро-1-метил-2- оксохинолин-6-илметокси(фенил)- 4-метокси-2-метилтетрагидропиран, (2S, 4R)-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил -2-оксохинолин-6-илметокси)фенил] -4-метокси-2-метилтетрагидропиран, (2S, 4R)-4-[5-фтор-3- (1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин- 6-илметокси)фенил] - 4-метокси-2-метилтетрагидропиран (2RS, 3SR)- 3-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-этил -2-оксохинолин-6-илметокси)фенил] -3-метокси-2-метилтетрагидрофуран, или их фармацевтически приемлемых солей.

8. Соединения формулы 1 по п. 1, который представляет собой 4-(5-фтор-3-(1,2-дигидро-1- метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4- метокситетрагидропиран или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 5-липоксигеназы, которая содержит активное начало и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит гетероциклическое соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 при следующем соотношении компонентов, мас.

Гетероцикл формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль 5 98%

Фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель Остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым гетероциклам, более конкретно к новым гетероциклам, которые являются ингибиторами фермента 5-липсоксигеназы (в дальнейшем называется 5-ЛО). Изобретение относится также к способам получения указанных гетероциклов и к новым фармацевтическим композициям, содержащим указанные гетероциклы, которые могут использоваться при лечении разнообразных воспалительных и/или аллергических заболеваний, в которые вовлекаются прямые и побочные продукты окисления арахидоновой кислоты, катализируемого с помощью 5-ЛО. Описываемые в дальнейшем гетероциклы являются ингибиторами для 5-ЛО, фермент которого должен вовлекаться в катализирование окисления арахидоновой кислоты, чтобы приводить через каскадный процесс к физиологическим активным лейкотриенам, таким как лейкотриен В4(ЛТВ4), и к пептидно-липидным лейкотриенам, таким как лейкотриен С4(СТС4), м к разнообразным метаболитам (продуктам обмена веществ).

Биосинтетическая зависимость и физиологические свойства лейкотриенов известны. Лейкотриены и их метаболиты являются причастными к получению и развитию разнообразных воспалительных и аллергических заболеваний, таких как подагрические болезни, астма, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, сердечно-сосудистые и центрально-сосудистые нарушения и воспалительно-кишечная болезнь. Кроме того, лейкотриены являются медиаторами (посредниками) воспалительных заболеваний в силу их способности модулировать лимфоцитную и лейкоцитную функцию. Другие физиологически активные метаболиты арахидоновой кислоты, такие как простагландины и тромбоксаны, возникают с помощью действия фермента циклооксигеназы на арахидоновую кислоту.

В настоящее время авторы изобретения открыли, что некоторые гетероциклы является эффективными в качестве ингибиторов фермента 5-ЛО и тем самым биосинтезов лейкотриенов. Таким образом, такие соединения являются ценными в качестве терапевтических средств при лечении, например, аллергических состояний, псориаза, астмы, сердечно-сосудистых и центрально-сосудистых нарушений, и/или воспалительных и подагрических (артритных) состояний, являющихся промежуточным звеном, исключительно или частично, действия одного или более лейкотриенов.

Предлагается гетероцикл формулы I (представляется ниже), в которой Q является 6-членным моноциклическим или 10-членным биоциклическим гетероциклическим остатком, содержащим один или два атома азота, которые необязательно могут иметь один, два или три заместителей, выбираемых из галогена, окси-, карбокси-, циано-, амино-, (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси-, фтор-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкиламино-, ди-[(1-4С)-алкил] -амино-, окси-(1-4С)-алкила, амино-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкиламино-(1-4С)-алкила, ди-[(1-4С)-алкил] -амино(1-4С)-алкила, амино-(2-4С)-алкокси, (1-4С)-алкиламино-(2-4С)-алкокси, ди-[(1-4С)-алкил] -амино-(2-4С)-алкокси- и фенил-(1-С)-алкила, и в которой фенильная группа в указанном фенил-(1-4С)-алкильном заместителе необязательно может носить заместитель, выбираемый из галогена, (1-4С)-алкила и (1-4С)-алкокси; в которой А является (1-6С)-алкенилом, (3-6С)-алкениленом, (3-6С)-алкилиленом или цикло-(3-6С)-алкиленом; в которой Х является окси-, тио-, сульфинил-, сульфонил- или имино-группой в которой Ar является фениленом, который может носить один или два заместителя, выбираемых из галогена, окси-, амино-, нитро-, циано-, уреидо-группы, карбамоила, (1-4С)-алкила, (3-4С)-алкенилокси-, (1-4С)-алкокси-, (1-4С)-алкилтио-группы, (1-4С)-алкилсульфинила (тионила), (1-4С)-ал- килсульфонила, (1-4С)-алкиламино-, ди-[(1-4С)-алкил] -амино-группы, фтор-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкоксикарбонила, N-[(1-4С)-алкил] -карбамоила, N,N-ди[(1-4С)-алкил]-карба- моила, (2-4С)-алканоиламино-, циано-(1-4С)-алкокси-, карбамоил-(1-4С)-алкокси-, амино-(2-4С)-алкокси-, (1-4С)-алки- ламино-(2-4С)-алкокси, ди-[(1-4С)-ал- кил] -ами- но-(2-4С)-(2-4С)-алкокси- и (1-4С)-алкоксикарбонил-(1-4С)-алкокси-груп- пы; или

Ar является 6-членным гетероцикленовым остатком, содержащим вплоть до трех атомов азота, которые могут носить один или два заместителя, выбираемых из галогена, выбираемых из галогена, окси-, амино-циано-группы, (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси, (1-4С)-алкил-амино- и ди-[(1-4С)-алкил]-амино-группы;

R1 является водородом, (1-6С)-алкилом, (3-6С)-алкенилом, (3-6С)-алкинилом, циано-(1-4С)-алкилом или (2-4С)-алканилом, или R1является бензоилом, который может быть заместитель, выбираемый из галогена, (1-4С)-алкила (1-4С)-алкокси-;

и R2 и R3 вместе образуют группу формулы -А2-Х23-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А2 и А3 прикрепляются, определяет цикл, имеющий от 4 до 7 атомов в цикле, в которой А2 и А3 одинаковые или различные, каждый является (1-4С)-алкиленом, а Х2 является окси-, тио-группой, сульфинилом, сульфонилом или имино-группой, и цикл которой может иметь один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемые из окси- (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси-, (1-4С)-алкилтио-группы, (1-4С)-алкилтионила и (1-4С)-алкилсульфонила, или цикл которой может носить (1-4С)-алкилендиокси-заместитель;

или фармацевтически приемлемую соль его (гетероцикла):

Согласно дополнительной особенности настоящего изобретения предлагается гетероцикл формулы I, в которой Q является 6-членным моноциклическим или 10-членным бициклическим гетероциклическим остатком, содержащим один или два атома азота, которые необязательно могут носить один или два заместителя, выбираемых из галогена, окси-, оксо-, карбокси-, циано-, амино-, (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси, фтор-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкиламино, ди-[(1-4С)-алкил] -амино-, окси-(1-4С)-алкила, амино-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкиламино-(1-4С)-алкила, ди-[(1-4С)-алкил]-амино-(1-4С)-алкила, амино-(2-4С)-алкокси-, (1-4С)-алкиламино(2-4С)-алкокси и ди-[(1-4С)-алкил]-амино-(2-4С)-алкокси-группы;

А является (1-6С)-алкиленом, (3-6С)-алкениленом, (3-4С)-алкиниленом или цикло-(3-6С)-алкиленом;

Х является оксо-, тио-, сульфинилом, сульфонилом или имино-группой;

Ar является фениленом, который может иметь один или два заместителя, выбранных из галогена, окси-, амино-, нитро-, циано-, карбамоила, (1-4С)-алкила, (3-4С)-алкенилокси-, (1-4С)-алкокси, (1-4С)-алкилтио-, (1-4С)-алкилтионила, (1-4С)-алкилсульфонила, (1-4С)-алкиламино, ди-[(1-4С)-алкил]-амино, фтор-(1-4С)-алкила, (1-4С)-алкоксикарбонила, N-[(1-4С)-алкил]-карбонила, N, N-ди-[(1-4С)-алкил] -карбамиола, (2-4С)-алканоиламино-, циано- (1-4С)-алкокси, карбамоил-(1-4С)-алкокси-, амино(2-4С)-алкокси-, (1-4С)-алкиламино-(2-4С)-алкокси, ди-[(1-4С)-алкил]амино-(2-4С)-алкокси- и (1-4С)-алкоксикарбонил (1-4С)-алкокси-группы. или

Ar является 6-членным гетероцикленовым остатком, содержащим вплоть до трех атомов азота, которые необязательно могут носить один или два заместителя, выбираемых из галогено-, окси-, амино-, циано-, (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси, (1-4С)-алки- ламино- и ди-[(1-4С)-алкил]-амино-группы;

R1 является водородом, (1-6С)-алкилом, (3-6С)-алкенилом, (3-6С)-алкинилом, циано-(1-4С)-алкилом или (2-4С)-алканилом, или R1является бензоилом, который необязательно может иметь заместитель, выбираемый из галогена, (1-4С)-алкила и (1-4С)-алкокси-группы

R2 и R3 вместе образуют группу формулы -А223- которая, вместе с атомом углерода, к которому А2 и А3 присоединены, определяет цикл, имеющий от 4 до 7 атомов в цикле, в которой А2 и А3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является (1-4С)-алкениленом, а Х2является оксо-, тио-, тионилом, сульфонилом или имино-группой, и цикл которой может носить один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемыми из окси-, (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкилтио-, (1-4С)-алкокси-, (1-4С)-алкилтио- нила и (1-4С)-алкилсульфонила, или цикл которой может носить (1-4С)-алкилендиокси-заместитель;

или фармацевтически приемлемая соль его (гетероцикла).

Химические формулы, на которые ссылаются в данном описании римскими цифрами, представлены на отдельном листе ниже.

В описании изобретения общий термин "алкил" включает в прямые и разветвленные цепи алкильных групп. Однако ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", являются специфическими только для прямых цепей, а ссылки на отдельные разветвленные цепи алкильных групп, такие как "изопропил", являются точными только для разветвленной цепи. Аналогичное условное обозначение применяют к другим общим терминам.

Подразумевается, что поскольку некоторые из описанных соединений формулы I могут существовать в оптически активной или рецемической формах на основании присутствия одного или более заместителей, содержащих асимметрический атом углерода, изобретение исключает любую тонкую оптически активную или рецемическую форму новых соединений, которая обладает свойством ингибировать 5-ЛО. Синтез оптически активных форм может быть осуществлен по стандартным методикам органической химии, хорошо известным в данной области, например путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем разделения рецемической формы. Ингибирующие свойства против 5-ЛО могут быть оценены путем использования стандартных лабораторных методик, представленных ниже.

Кроме того, поскольку некоторые из определенных соединений формулы I могут проявлять явление таутомерии, например соединение формулы I, в которой Q имеет оксо- или окси-заместитель, и поскольку любая формула, рисунок которой представляется в настоящем описании, может представлять только одну из возможных таутомерных форм, изобретение включает в свое определение любую таутомерную форму соединения формулы I, которая обладает свойством ингибировать 5-ЛО, и не должно ограничиваться какой-либо одной таутомерной формой.

Конкретными значениями представленных радикалов является те значения, которые представлены ниже.

Конкретным значением для Q, когда он представляет 6-членный моноциклический или 10-членный бициклический гетероциклический остаток, содержащий один или два атома азота, является, например, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксанилинил, фталазинил или фартиридинил, или гидрированное производное его, такое как, например, 1,2-дигидропиридинил или 1,2-дигидрохиннолил. Гетероциклический остаток может быть присоединен к любому доступному атому азота или он может иметь заместитель в любом положении, включая на любой доступный атом азота.

Когда Q является 10-членным бициклическим гетероциклическим остатком, содержащим один или два атома азота, то Q может быть присоединен к А с любой из двух циклов бициклического гетероциклического остатка.

Предпочтительно Q означает, например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-хинолил, 3-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 3-циннолил, 6-циннолил, 7-циннолил, 2-хиназолинил, 4-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 1-фталазинил, 6-фталазинил, 1,5-нафтиридин-2-ил, 1,5-нафтиридин-3-ил, 1,6-нафтиридин-3-ил, 1,6-нафтиридин-7-ил, 1,7-нафтиридин-3-ил, 1,7-нафтиридин-6-ил, 1,8-нафтиридин-3-ил, 2,6-нафтиридин-3-ил или 2,7-нафтиридин-3-ил.

Подходящим значением для галоген-заместителя, который может присутствовать на Q, Ar или R1, является, например, фтор, хлор, бром или йод.

Подходящим значением для (1-4С)-алкильного заместителя, который может присутствовать на Q, Ar или R1, является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или втор-бутил.

Подходящим значением для (1-4С)-алкокси-заместителя, который может присутствовать на Q, Ar или R1, является, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, или бутокси-.

Подходящим значением для фтор-(1-4С)-алкильного заместителя, который может присутствовать на Q или Ar, является, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил или пентафторэтил.

Подходящим значением для A, когда он является (1-6С)-алкиленом, является, например, метилен, этилен, этилиден, триметилен, пропилиден, тетраметилен или пентаметилен; когда он является (3-6С)-алкениленом, является, например, 1-пропенилен, 2-метилпропен-1-илен, 3-метилпро- пен-1-илен, 1-бутенилен или 2-бутенилен; а когда он является (3-6С)-алкиниленом, является, например, 1-пропинилен, 3-метилпропин-1-илен, 1-бутинилен или 2-бутинилен.

Подходящим значением для А, когда он является цикло-(3,6С)-алкиленом, является, например, циклопропилиден, 1,2-циклопропилен, циклопентилиден, 1,2-циклопентилен, циклогексилиден или 1,4-циклогекси- лен.

Подходящим значением для Ar, когда он является фениленом, является, например, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен.

Подходящим значением для Ar, когда он является 6-членным гетероциклическим остатком, содержащим вплоть до трех атомов азота, является, например, пиридилен, пиримидинилен, пиридазинилен, пиразинилен или 1,3,5-триазинилен. Желательным для А, когда он является 6-членным гетероциклическим остатком, содержащим вплоть до трех атомов азота, является, например, 2,4-, 2,5-, 3,5- или 2,6-пиридилен, 2,4-, 2,5- или 4,6-пиримидинилен, 3,5- или 3,6-пиридазинилен, или 2,5- или 2,6-пиразинилен.

Подходящими значениеми для заместителей, которые могут присутствовать на Q или Ar, являются, например:

для (1-4С)-алкиламино: метиламино, этиламино, пропиламино и

бутиламино;

для ди[(1-4С)-алкил]-амино: диметиламино, диэтиламин и

дипропиламино;

для амино-(2-4С)-алкокси: 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси и

4-аминобутокси;

для (1-4С)-алкиламино-

-(2-4С)-алкокси: 2-метиламиноэтокси, 3 метиламинопропокси

и 2-этиламиноэтокси;

для ди-[(1-4С)-алкил]

-амино-(2-4С)-алкокси: 2-диметиламилэтокси,

3-диметиламинопропокси

и 2-диэтиламиноэтокси

Подходящие значения для заместителей, которые могут присутствовать на Q, включают, например:

для окси-(1-4С)-алкила: оксиметил, 1-оксиэтил, 2-оксиэтил,

2-оксипропил и 3-оксипропил;

для амино-(2-4С)-алкила: аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил,

2-аминопропил и 3-аминопропил

для (1-4С)-алкиламино-

-(1-4С)-алкила: метиламинометил, 2-метиламиноэтил,

3-метиламинопропил/ этиламинометил и

2-этиламиноэтил;

для ди-[(1-4С)-алкил]

-амино-(1-4С)-алкила: диметиламинометил, 2-диэтиламиноэтил,

3-диметиаминопропил, диэтиламинометил и

2-диэтилатиноэтил;

для фенил(1-4С)-алкила: бензоил, фенэтил и 3-фенилпропил.

Подходящие значения для заместителей, которые могут присутствовать на А, включают, например:

для (3-4С)-алкенилокси: аллилокси, метилаллилокси,

бутен-2-илокси и бутен-3-илокси;

для (1-4С)-алкилтио: метилтио, этилтио, пропилтио,

изопропилтио и бутилтио;

для (1-4С)-алкилтионила: метилтионил, этилтионил, пропилтионил,

изопропилтионил и бутилтионил;

для (1-4С)-алкилсульфонила: метилсульфонил, этилсульфонил,

пропилсульфонил, изопропилсульфонил и

бутилсульфонил;

для (1-4С)-алкоксикарбонила:метоксикарбонил, этоксикарбонил

и третбутоксикарбонил;

для N,N-ди[(1-4С)-алкил]

-карбамоила: N,N-диметилкарбамоил и

N,N-диэтилкарбамоил;

для (2-4С)-алканоиламино: ацетамидо, пропионамидо и бутирамидо;

для циано-(1-4С)-алкокси: цианометокси, 2-цианоэтокси и

3-цианопропокси;

для карбамоил-(1-4С)-алкокси:карбамоилетокси, 2-карбамоилэтокси и

3-карбамоилпропокси;

для (1-4С)-алкоксикарбонил-

-(31-4С)-алкокси: метоксикарбонилметокси,

2-метоксикарбонилэтокси,

этоксикарбонилметокси и 2-этоксикарбо-

нилэтокси.

Подходящим значением для R1, когда он является (1-6С)-алкилом, является, например, метил, этил, пропил, бутил, амил или гексил.

Подходящим значением для R1, когда он является (3-6С)-алкенилом, является, например, аллил, 2-бутенил или 3-бутенил; а когда он является (3-6С)-алкинилом, является, например, 2-пропинил или 2-бутинил.

Подходящим значением для R1, когда он является (2-4С)-алканоилом, является, например, ацетил, пропионил или бутирил.

Подходящим значением для R1, когда он является циано-(1-4С)-алкилом, является, например, цианометил, 2-цианоэтил или 3-цианопропил.

Когда R2 и R3 вместе образуют группу формулы -А223-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А2 и А3 присоединяются, определяет цикл, имеющий от 4 до 7 атомов в цикле, то тогда подходящим значением для А2 или А3, которые могут быть одинаковыми или различными, когда каждый является (1-4С)-алкиленом, является, например, метилен, этилен, триметилен или тетраметилен.

Подходящие значения для одного или двух заместителей, которые могут присутствовать на указанном от 4- до 7-членном цикле, включают, например:

для (1-4С)-алкила: метил, этил, пропил, изопропил и бутил;

для (1-4с)-алкокси: метокси, этокси, пропокси, изопропокси и

бутокси;

для (1-4С)-алкилтио: метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и

бутилтио;

для (1-4С)-алкилтионила:метилтионил, этилтионил, пропилтионил,

изопропилтионил и бутилтионил;

для (1-4С)-алкилсульфонила:метилсульфонил, этилсульфонил,

пропилсульфонил, изопропилсульфонил и

бутилсульфонил;

для (1-4С)-алкилендиокси: метилендиокси и этилендиокси.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью гетероцикла настоящего изобретения, когда гетероцикл имеет основной характер, является соль присоединения кислот, например неорганической или органической кислоты, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислоты. Кроме того, подходящей фармацевтически приемлемой солью гетероцикла настоящего изобретения, когда он имеет достаточно кислый характер (например, гетероцикл настоящего изобретения, который содержит карбоксильную группу), является соль щелочного металла, например натриевая или калиевая соль, соль щелочно-земельного металла, например кальциевая или магниевая соль или соль с органическим основанием, которое предоставляет физиологически-приемлемый катион, например соль с метиламином, диметиламином, триэтиламином, пиперидином, сорфолином или транс-(2-оксиэтил)-амином.

Наиболее интересными предлагаемыми соединениями являются, например, гетероциклы формулы I, в которой:

а) Q является 2-пиридилом, 3-пиридилом, 3-пиридазинилом, 2-пиримидилином или 2-пиразинилом, который может иметь один заместитель, выбираемый из хлора, окси-, циано-, метила, метокси-группы и трифторметила; а А, Х, Ar, R1, R2 и R3 имеют любое из значений, определенных выше;

б) Q представляет 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил или 2-пиразинил: А представляет 1-пропенилен или 1-пропинилен; а Х представляет собой окси группу, а Ar, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

в) Q представляет 2-хинолил, 3-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 3-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 3-циннолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 2-хиноксанилил, 6-хиноксанилил, 6-фталазинил, 1,7-нафтиридин-3-ил, 1,7-нафтиридин-6-ил, 1,8-нафтиридин-3-ил или 2,7-нафтиридин-3-ил, который может иметь один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, оксо-, циано-, метила, метокси-группы и трифторметила; а А, Х, Ar, R1, R2 и R3 имеет любое из значений, определенных выше;

г) Q представляет 3-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил или 6-хиноксалинил, который может иметь один, два или три заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, оксо-, метила, этила, пропила, трифторметила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила; а А. Х, Ar, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

д) Q представляет 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-6-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-7-ил, 3,4-дигидро-4-оксохиназолин-6-ил, 1,2-дигидро-2-оксо-1,7-нафтиридин-3-ил или 1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-ил, который может нести один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, циано-, метила, метокси-группы и трифторметила; а А, Х, Ar, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

е) Q представляет 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-мл, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-5-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-6-ил или 1,2-дигидро-2-оксохинолин, который может нести один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, метила, этила, пропила, трифторметила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила; а А, Х, Ar, R1, R2 и R3имеют любое из определенных выше значений;

ж) Q представляет 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-5-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-6-ил или 1,2-дигидро-2-оксохинолин-7-ил, который несет 1-заместитель, выбираемый из метила, этила, пропила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила, и который может нести заместитель, выбираемый из фтора, хлора и трифторметила; а А, Х, Ar, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

з) Ar представляет метилен, этилен, триметилен, 1-пропенилин, 2-метилпроп-1-этилен или 1-пропинилен, а Q, Х, Ar, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

и) А представляет метилен, 1-пропенилен и 1-пропинилен; а Q. Х, Ar, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

к) Х является окси-группой, а Q, А, Ar, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

л) Х является окси-группой или имино-группой; а Q, A, Ar, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

м) Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который может нести один заместитель, выбираемый из фтора, хлора, окси-, амино-, нитро- метила, метокси-, метилтионила, метилсульфонила, метиламино-, диметиламино-, трифторметила, ацетамидо-, цианометокси и карбамоилметокси-группы; а Q, Х, А, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

н) Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который может нести один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, амино- нитро-, уреидо-, метила, метокси-, диметиламино-, трифторметила, ацетамидо- и цианометокси-группы; а Q, А, Х, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

о) Ar представляет 2,4-, 2,5-, 3,5- или 2,6-пиридилон, или 4,6-пиримидинилен, который может носить один заместитель, выбираемый их хлора, метила и метокси-группы; а Q, А, Х, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

п) А представляет 3,5-пиридилен или 3,5-пиридазинилен; а Q, А, Х, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

р) R1 представляет водород, метил, этил, аллил, 2-пропинил или цианометил; а Q, А, Х, Ar, R2 и R3 имеют любое определенное выше значение;

с) R1 представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил; а Q, А, Х, Ar, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений;

т) R2 и R3 вместе образуют группу формулы -А223-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А2 и А3 присоединяются, определяет цикл, имеющий от 4 до 7 атомов в цикле, в которой А2 и А3, могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет метилен, этилен, триметилен или тетраметилен, а Х2 представляет метилен, этилен, триметилен, или тетраметилен, а Х2 представляет кислородный атом, тио-, тионил или сульфонил, и цикл которой (группы) может нести заместитель, выбираемый из окси-, метила, метокси-, этокси-, метилтио-, метилтионила, метилсульфонила и метилендиокси-группы; а Q, А, Х, Ar и R1 имеют любое из определенных выше значений; или

у) R2 и R3 вместе образуют группу формулы -А223- которая, вместе с атомом углерода, к которому А2 и А3 присоединяются, определяет цикл, имеющий от 5 до 7 атомов в цикле, в которой А2 и А3, могут быть одинаковы или различны, и каждый из них является метиленом, этиленом или триметиленом, а Х2 представляет оксигруппу, и цикл которой может нести один или два заместителя, выбираемых из окси-, метила, этила и метокси-группы; а Q, А, Х, Ar и R1 имеют любое из определенных выше значений; или фармацевтически приемлемая соль его (гетероцикла).

Особое соединение настоящего изобретения включает гетероцикл формулы I, в которой Q представляет пиридил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, изохинолил, хиназолинил или хиноксалинил, который необязательно может нести один, два или три заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, оксо-, метила, этила, пропила, трифторметила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила; в которой А представляет метилен, 1-пропенилин или 1-пропинилен; в которой Х представляет собой группу или имино-группу; в которой Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который необязательно может нести один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, амино-, нитро-, уреидо-, метила, метокси-, диметиламино-, трифторметила, ацетамидо- и цианометокси-группы, или Ar представляет 3,5-пиридилон или 2,6-пиридазинилен; в которой R1 представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил; и в которой R2 и R3 вместе образуют группу формулы -А223-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А2 и А3 присоединяются, определяет цикл, имеющий от 5 до 7 атомов в цикле, в которой А2 и А3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляют метилен, этилен или триметилен, а Х2 представляет окси группу и цикл которой может носить один или два заместителя, выбираемых из окси-, метила, этила и метокси-группы; или фармацевтически приемлемую соль его (гетероцикла).

Дополнительно особое соединение изобретения включает гетероцикл формулы I, в которой Q является 2-пиридилом, 3-пиридилом, 3-пиридазинилом, 2-пиримидинилом или 2-пиразинилом, который может нести один заместитель, выбираемый из хлора, окси-, циано-, метила, метокси-группы и трифторметила, или Q представляет 2-хинолил, 3-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 3-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 3-циннолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 2-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 6-фталазинил, 1,7-нафтиридин-3-ил, 1,7-нафтридин-6-ил, 1,8-нафтиридин-3-ил или 2,7-нафтиридин-3-ил, который может носить один или два заместителя, выбираемых из фтора, хлора, окси-, оксо-, циано-, метила, метокси-группы и трифторметила; А представляет метилен, этилен, триметилен, 1-пропенилен, 2-метилпроп-1-енилен или 1-апрпинилен; Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который необязательно может носить один заместитель, выбираемый из фтора, хлора, окси-, амино-, нитро-, метила, метокси-, метилтио-, метилтионила, метилсульфонила, метиламино-, диметиламино-, трифторметила, ацетамидо, цианометокси-, и карбонилметокси-группы, или Ar представляет 2,4-, 2,5- 3,5- или 2,6-пиридилен или 4,6-пиримидинилен, который необязательно может носить один заместитель, выбираемый их хлора, метила и метокси-группы; R1 представляет метил, этил, аллил и 2-пропинил; а R2 и R3 вместе образуют группу формулы -А223-, которая, вместе с углеродным атомом, к которому А2 и А3 присоединяются, определяют цикл, имеющий от 4 до 7 атомов в цикле, в которой А2 и А3 могут быть одинаковыми или различными, и каждый из них представляет метилен, этилен, триметилен или тетраметилен, а Х2 представляют оксигруппу тио-, сульфинил или сульфонил, и цикл которой может носить заместитель, выбираемый из окси-, метила, метокси-, этокси-, метилтио-, метилтионила, метилсульфонила и метилендиокси-группы; или фармацевтически приемлемую соль его (гетероцикла).

Дополнительно особое соединение изобретения включает гетероцикл формулы I, в которой Q представляет 3-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 3-изохинолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил или 6-хиноксалинил, который может нести один, два или три заместителя, выбираемых из фтора, окси-, оксо-группы, метила, этила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила или бензила; в которой А представляет метилен; в которой Х представляет оксигруппу или имино-группу; в которой Ar представляет 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, который может нести один или два заместителя, выбираемых из фтора, окси-, амино-, уреидо-, метокси-, трифторметила и цианометокси-группы, или Ar представляет 3,5-пиридилен; в которой R1 является метиленом, этилом или аллилом; и в которой R2 и R3вместе образуют группу формулы -А223-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А2 и А3 присоединяются, определяет цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, в котором А2 представляет этилен, А3 представляет метилен или этилен, а Х2 представляет окси-группу, и цикл которой может нести один или два заместителя, выбираемых из окси-, метила и метокси-группы; или фармацевтически приемлемую соль его (гетероцикла).

Предпочтительное соединение настоящего изобретения включает гетероцикл формулы I, в которой Q представляет 6-хинолил, 3-изохинолил, 2-хиназолинил, 6-хиназолинил, 6-хиноксалинил, 1,2-дигидро-2-оксохинолил-3-ил, 1,2-дигидро-2-оксохинолин-5-ил, 1,2-дигидро-2-ок- сохинолин-6-ил или 1,2-дигидро-2-оксохинолин-7-ил, который может носить один или два заместителя, выбираемых из фтора, метила, этила, 2-фторэтила, 2-диметиламиноэтила и бензила; в которой А представляет метилен; в которой Х представляет окси-группу; в которой Ar представляет 1,3-фенилен- или 1,4-фенилен, который необязательно может носить один или два заместителя, выбираемых из фтора, амино- уреидо-, метокси-группы и трифторметила; в которой R1 является метилом, этилом и аллилом; и в которой R2 и R3вместе образуют группу формулы -А223-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А2 и А3 присоединяются, определяют цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, в которой А2 является этиленом, А3 представляет метилен или этилен, а Х2 представляет оксигруппу и цикл которой может носить один или два заместителя, выбираемых из окси-, метила и метокси-группы; или фармацевтически приемлемую соль его.

Дополнительное предпочтительное соединение настоящего изобретения включает гетероцикл формулы I, в которой Q представляет 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-ил или 1,2-дегидро-2-оксохинолин-6-ил, который носит 1-заместитель, выбираемый из метила, этила, 2-фторэтила и бензила; в которой А представляет метилен; в которой Х представляет оксигруппу; в которой Ar представляет 1,3-фенилен, который может носить один или два заместителя, выбираемых из фтора, амино-группы и трифторметила; в которой R1 представляет метил, этил или аллил; и в которой R2 и R3 вместе образуют группу формулы -А223-, которая, вместе с атомом углерода, к которому А2 и А3 присоединяются, определяет цикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, в которой А2 представляет этилен, А3 представляет метилен или этилен, а Х2 представляет оксигруппу, и цикл которой может носить метильный заместитель, расположенный в альфа-положении к Х2; или фармацевтически приемлемую соль его.

Конкретные предпочтительные соединения изобретения включают, например, следующие гетероциклы формулы I или фармацевтически приемлемые соли их: 4-метокси-4-[3-(2-пиридил)-проп-2-ин-1-илокси)-фенил] -тетрагидропиран, 4-[5-фтор-3-(3-(2-пиридил)-пропи-2-ин-1- илокси)-фенил]-4-метокситетрагидропиран, 4-[5-фтор-3-(хиноксалин-6-илметилокси)-фе- нил] -4-метокситетрагидропиран. (2RS, 4SR)-4-[5-фтор-3-(хиноксалин-6-илметокси)-фе- нил]-4-метокси-2-метилтетрагидропиран, 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-3- илметокси)-фенил] -4-метокситетрагидропиран, 4-[5-фтор-3-(6-хинолилметокси)-фенил]-4- метокситетрагидропиран, 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-метокситетраги дроп 4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохи- нолин-6-илметокси)-фенил] -4-метокситет- рагидропиран, 4-аллилокси-4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-ме- тил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил]-те- трагидропиран, 4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-(2-фторэтил)-2- оксохинолин-6-ил-метокси)-фенил]-4-меток- ситетрагидропиран, 4-[2,5-дифтор-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-ок- сохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-метокси- тетрагидропиран, 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6- илметокси)-5-трифторметилфенил] -4-меток- ситетрагидропиран, 4-аллилокси-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-ок- сохинолин-6-илметокси)-5-трифторметил- фенил]-тетрагидропиран, (2RS, 4SR)-4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-ме токси-2-метилтетрагидропиран, (2RS, 4SR)-4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-этил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-ме- токси-2-метилтетрагидропиран, (2RS, 4SR)-4-[5-амино-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил]-4-м еток (2S, 4R)-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил]-4-метокси-2- ме- тилтетрагидропиран, (2S, 4R)-4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-мет о- кси-2-метилтетрагидропиран и (2RS, 3SR)-3-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-этил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -3-ме- токси-2-метилтетрагидрофуран.

Соединение настоящего изобретения, включающего гетероцикл формулы I или фармацевтически приемлемая соль его, может быть получено по любому способу, известному как применимый для получения родственных по структуре соединений. Такие методики предлагаются в виде дополнительной особенности настоящего изобретения и поясняются следующими примерами, в которых, если не указано особо, Q, А. Х, Ar, R1, R2 и R3 имеют любое из определенных выше значений.

(а). Алкилирование, в присутствии подходящего реагента, соединения формулы II с соединением формулы Q-А-Z, в которой Z представляет замещаемую группу, при условии, что когда имеется амино-, имино-, алкиламино-, окси- или карбоксильная группа в Q, Ar, R1, R2 или R3, любая амино-, имино-, алкиламино- или карбоксильная группа защищается обычной защитной группой и любая окси-группа может быть защищена обычной защитной группой или наоборот никакая окси-группа не нуждается в защите; после чего любая нежелательная защитная группа в Q, Ar, R1, R2 или R3удаляется с помощью обычных способов.

Подходящей замещаемой группой Z является, например, галогенидная, сульфонилокси- или окси-группа, например, хлор-, бром-, йод-, метансульфонилокси- или толуол-пара-сульфонилокси-группа.

Подходящим реагентом для реакции алкилирования, когда Z является галогенидной или сульфонилокси-группой, является, например, подходящее основание, например, карбонат, гидроокись или гидрид щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидрид натрия или гидрид калия. Реакция алкилирования предпочтительно осуществляется в соответствующем инертном растворителе или разбавителе, например, N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране, и при температуре в пределах, например, от -10 до 150оС, желательно при или примерно при температуре окружающей среды.

Подходящим реагентом для реакции алкилирования, когда представляет гидрокси-группу, является, например, реагент, полученный при взаимодействии соединения формулы Q-А-ОН с ди-(1-4С)-алкиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в присутствии триарилфосфина, например, с диэтиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в присутствии трифенилфосфина. Реакция алкилирования предпочтительно осуществляется в соответствующем инертном растворителе или разбавителе, например, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране, и при температуре в пределах, например, от 10 до 80оС, желательно при примерно при температуре окружающей среды.

Подходящей группой для амино-, имино- или алкиламино-группы является, например, ацильная группа, например (1-4С)-алканоильная группа (особенно ацетил)-, (1-4С)-алкоксикарбонильная группа (особенно метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная), арилметоксикарбонильная группа (особенно бензилоксикарбонильная) или ароильная группа (особенно бензоильная). Условия удаления защитной группы для указанных защитных групп неизбежно отличаются с выбором защитной группы. Таким образом, например, ацильная группа, такая как алканоильная, алкоксикарбонильная или арсильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза соответствующим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например, гидроокись лития или натрия. С другой стороны, ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как хлористоводородная, серная или фосфорная кислота, или трифоруксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий на древесном угле.

С другой стороны, находящаяся защитная группа для аминогруппы, например, бензилиденовая группа, образуется путем взаимодействия амино-группы и бензальдегида, такого как, например, бензальдегида самого себя. Бензилиденовая защитная группа может быть удалена, например, путем окислительного гидролиза в присутствии соответствующей кислоты, такой как хлористоводородная, серная или фосфорная кислота. Подходящим окислителем является, например, цеанат щелочного или щелочно-земельного металла, такой как, например, цианат натрия или калия.

Подходящей защитной группой для карбоксильной группы является, например, этерифицирующая группа, например, (1-4С)-алкильная группа (особенно метильная или этильная) или арилметильная группа (особенно бензильная). Условия удаления защиты для вышеуказанных защитных групп неизбежно отличаются с выбором защитной группы. Так, например, этерифицирующая группа, такая как алкильная или арилметильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза с помощью соответствующего основания, такого как гидроокись щелочного металла, например гидроокись лития или натрия. С другой стороны, этерифицирующая группа, такая как арилметильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий на древесном угле.

Подходящей защитной группой для гидрокси-группы является, например, ацильная группа, например (1-4С)-алканоильная группа (особенно ацетильная), ароильная группа (особенно бензоильная) или арилметильная группа (особенно бензильная). Условия удаления защиты для вышеуказанных защитных групп неизбежно должны отличаться с выбором защитной группы. Так например, ацильная группа, такая как алкансильная или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза с помощью соответствующего основания, такого как гидроокись щелочного металла, например гидроокиси лития или натрия. Или же арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий на древесном угле.

Исходные вещества формулы II могут быть получены с помощью обычных методик органической химии. Получение примеров таких исходных веществ описывается в сопроводительных неограничивающих примерах, которые предлагаются только с целью иллюстрации. Другие необходимые исходные вещества получаемы по аналогичным методикам, которые описываются или путем модификации их, которые находятся в возможностях обычного мастерства химика-органика. Например, исходное вещество формулы II может быть получено, например, путем удаления защиты от защищенного гетероцикла формулы III, в которой R4 является защитной группой, а Х, Ar, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения.

Подходящей защитной группой R4 является, например, арилметильная группа (особенно бензильная), три-(1-4С)-алкилсилильная группа (особенно триметилсилильная или трет-бутилдиметилсилильная), арилди-(1-4С)-алкилсилильная группа (особенно диметилфенилсилильная), (1-4С)-алкильная группа (особенно метильная), (1-4С)-алкоксиметильная группа (особенно метоксиметильная) или тетрагидропирильная группа (особенно тетрагидропиран-2-ильная). Условия удаления защиты для указанных защитных групп должны неизбежно изменяться с выбором защитной группы. Например, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий на древесном угле. С другой стороны, триалкилсилильная или арилдиалкилсилильная группа, такая как трет-бутилдиметилсилильная или диметилфенилсилильная группа, может быть удалена, например, путем обработки с соответствующей кислотой, такой как хлористоводородная, серная, фосфорная или трифторуксусная кислота, или с фторидом щелочного металла или аммония, таким как фторид натрия, предпочтительно фторид тетрабутиламмония. Или же алкильная группа может быть удалена, например, путем обработки с (1-4С)-алкилсульфидом металла, таким как этилтиолат натрия, или, например, путем обработки с диарилфосфидом щелочного металла, таким как дифенилфосфид лития, или, например, путем обработки с тригалогенидом бора или алюминия, таким как трехбромистый бор. С другой стороны, (1-4С)-алкоксиметильная группа или тетрагидропирильная группа может быть удалена, например, путем обработки с соответствующей кислотой, такой как хлористоводородная или трифторуксусная кислота.

Защитной группой R4 может быть, например, три-(1-4С)-алкилсильная группа, которая может быть удалена, а то время, как защитная группа для любой амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильной или окси-группы в Ar, R1, R2 или R3 сохраняется.

Защищенное исходное вещество формулы III может быть получено по стандартным методикам органической химии, как это представляется в неограничивающих примерах. Так например, защитное исходное вещество формулы III, в которой R4 имеет определенное выше значение, может быть получено путем алкилирования третичного спирта формулы IV с помощью алкилирующего средства формулы R1-Z, в которой Z является замещаемой группой, которая определена выше, кроме гидрокси-группы, в присутствии соответствующего основания, как это определено выше, и при условии, что любая амино-, имино-, алкиламино- или гидрокси-группа в Ar, R2 или R3защищается с помощью обычной защитной группы.

Третичный спирт исходного вещества формулы IV может быть получен путем взаимодействия соединения формулы R4-Х-Ar-Z, в которой R4 и Ar имеют определенные выше значения, а Z является галогенидной группой, как это определено выше, и при условии, что любая амино-, алкиламино- или гидрокси-группа в А защищается обычной защитной группой, либо с металлорганическим соединением формулы R5-М, в которой R5 является (1-6С)-алкильной группой, такой как бурил, а М является металлической группой, например, литием, чтобы получить металлорганическое соединение формулы R4-Х-А-М, либо с металлом, таким как магний, чтобы получить металлорганическое соединение формулы R4-Х-Ar-М-Z; после чего любой из этих металлорганических соединений может быть подвергнут реакции с кетоном формулы R2-СО-R3, в которой R2 и R3 имеют определенные выше значения, и при условии, что любая имино- или гидрокси-группа в R2 и R3защищается обычной защитной группой.

(б). Алкилирование, в присутствии соответствующего определенного выше основания, соединения формулы V с соединением формулы R1-Z, в которой R1 и Z имеют определенные выше значения, при условии, что, когда присутствует амино-, имино-, алкиламино-, гидрокси-, или карбоксильная группа а Q, Х, Ar, R2 или R3, любая амино-, имино-, алкиламино-, гидрокси- или карбоксильная группа защищается обычной защитной группой; после чего любая нежелательная защитная группа в Q, Х, Ar, R2 или R3удаляется обычными способами.

Исходные вещества формулы V могут быть получены по стандартным методикам органической химии. Примеры получения таких исходных веществ описываются в неограничивающих данное изобретение примерах, которые предлагаются только с целью пояснения. Другие необходимые исходные вещества могут быть получены по аналогичным методикам, которые описаны, или путем модификации методик, которые находятся в возможностях обычного мастерства химика-органика. Таким образом, третичный спирт исходного вещества формулы V может быть получен, например, путем алкилирования, в присутствии соответствующего основания, соединения формулы НХ-Ar-Z, в которой Ar имеет определенное выше значение, а Z является галогенидной группой, как это определено выше, с соединением формулы Q-А-Z, в которой Q, А и Z имеют определенные выше значения, и при условии, что любая амино-, алкиламино-, карбоксильная и гидрокси-группа в Q или Ar защищается обычной защитной группой, чтобы получить соединение формулы Q-А-Х-Ar-Z. С другой стороны, соединение формулы Q-А-Х-Ar-Z может быть получено, например, путем алкилирования, в присутствии соответствующего основания, соединения формулы Q-А-ХН, в которой Q, А и Х имеют определенные выше значения, с соединением формулы Z-Ar-Z, в которой Z и Ar имеют определенные выше значения. Полученный таким образом продукт реакции может быть обработан либо органометаллическим соединением формулы R5-М, в которой R5 является (1-6С)-алкильной группой, такой как бутил, а М является металлической группой, например, литием, чтобы получить металлоорганическое соединение формулы Q-А-Х-Ar-М, либо с металлом, таким как магний, чтобы получить металлорганическое соединение формулы Q-А-Х-Ar-М-Z. Любой из этих металлорганических соединений может быть подвергнут реакции с кетоном формулы R2-СО-R3, при условии, что любая имино- или окси-группа в Х, R2 или R3 защищается обычной защитной группой, чтобы получить целевой третичный спирт исходного вещества формулы V.

(в). Для получения тех соединений формулы I, в которой А представляет (3-6С)-алкиниленовую группу, реакция сочетания проводится в присутствии соответствующего металлорганического соединения, между гетероциклическим соединением формулы Q-Z, в которой Q имеет определенное выше значение, а Z является галогенидной группой, такой как йод, и этинильным соединением формулы VI, в которой А1 является (1-4С)-алкиниленом, а Х, Ar, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения.

Подходящим металлорганическим катализатором является, например, любой реагент, известный в данной области техники для такой реакции сочетания. Так например, соответствующий реагент образуется, когда, например, смешиваются бис-(трифенилфосфин)-палладий хлористый или тетракис-(трифенилфосфин)-палладий и галогенид меди, например йодид меди (I). Реакция сочетания проводятся в большинстве случаев в соответствующем инертном растворителе или разбавителе, например ацетонитрале, 1,2-диметоксиэтане, толуоле или тетрагидрофуране, при температуре в пределах, например, от 10 до 80оС, желательно при или примерно при 30оС, и в присутствии соответствующего основания, такого как, например, три-(1-4С)-алкиламин, такой как триэтиламин, или циклический амин, такой как пиперидин.

Этилильное соединение формулы VI, используемое в качестве исходного вещества, может быть получено, например, путем алкилирования, в присутствии соответствующего основания, соединения формулы II, в которой Х, Ar, R1 и R3 имеют определенные выше значения, с алкилирующим реагентом формулы Н-Сгетероциклические соединения и фармацевтическая композиция   на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу   действием, патент № 2058306С-А1-Z, в которой А1 имеет определенное выше значение, а Z является галогенидной группой, и при условии, что любая амино-, алкиламино-, карбоксильная или гидрокси-группа в Ar, R1, R2 или R3 защищается обычной защитной группой.

(г). Для получения тех соединений формулы I, в которой Ar алкилсульфинильный или алкилсульфонильный заместитель, в которой Х является сульфинильной или сульфонильной группой, или в которой R2 и R3вместе образуют группу формулы -А223-, которая носит одну или две алкилсульфинильных или алкилсульфонильных групп, а Х2 является сульфинильной или сульфонильной группой, окисляют соединение формулы I, в которой Ar носит алкилтио-заместитель. Х-тио группа, или в которой R2и R3 вместе образуют группу формулы -А223-, которая носит одну или две алкилтио-групп, в которой Х2 является тио-группой.

Подходящим окислителем является, например, любой реагент, известный в данной области техники для окисления тио-группы до сульфинильной и/или сульфонильной, например, перекись водорода, перкислота (такая как 3-хлорпербензойная или надуксусная кислота), персульфат щелочного металла (такой как моноперсульфат калия), трехокись хрома или газообразный кислород в присутствии платины. Окисление в большинстве случаев переводится при настолько мягких условиях, насколько это возможно и с помощью требуемого стехиометрического количества окислителя для того, чтобы понизить риск чрезмерного окисления и повреждения других функциональных групп. Вообще реакция проводится в соответствующем растворителе при разбавителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, ацетон, тетрагидрофуран или тетрабутилметиловый эфир, и при температуре, например, или третбутилметиловый эфир, и при температуре, например, при или примерно при температуре окружающей среды, то-есть в пределах от 15 до 35оС. Когда требуется соединение с тионильной группой, может быть использован также более мягкий окислитель, например, метаперйодат натрия или калия, желательно в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или этанол. Должны понимать, что когда требуется соединение формулы I, содержащее сульфонильную группу, то оно может быть получено путем окисления соответствующего тионильного соединения, а также соответствующего тиосоединения.

(д). Для получения тех соединений формулы I, в которой Ar носит алкансиламиновый заместитель, ацилируют соединение формулы I, в которой Ar носит амино-заместитель.

Подходящим ацилирующим реагентом является, например, любой реагент, известный в данной области техники для ацилирования амино-группы до ациламино-группы, например ацилгалогенид, например (2-6С)-алканоил хлористый или бромистый, в присутствии соответствующего основания; ангидрид алканкарбоновой кислоты, например, ангидрид (2-6С) алканкарбоновой кислоты; или смешанный ангидрид алканкарбоновой кислоты, например смешанный ангидрид, образуемый путем взаимодействия алканкарбоновой кислоты и (1-4С)-алкоксикарбонилгалогенида, например (1-4С)-алкоксикарбонил хлорида, в присутствии соответствующего основания. Вообще реакция проводится в соответствующем растворителе или разбавителе, таком как хлористый метилен, ацетон, тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир, и при температуре, например, при или примерно при температуре окружающей среды, то-есть в пределах от 15 до 35оС. Соответствующим основанием, если оно требуется, является, например, ниридин, 4-диметиламинониридин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, N-метилформолин, карбонат щелочного металла, например, карбонат калия, или карбоксилат щелочного металла, например ацетат натрия.

(е). Для получения тех соединений формулы I, в которой R1 является алканоилом или бензоилом, необязательно носящим заместитель, как это определено выше, ацилируют соединение формулы I, в которой R1 является водородом. Для получения соединений формулы I, в которой R1 является алканоилом, реакцию ацилирования проводят с использованием, например, подходящего ацилирующего реагента, как это определено выше. Для получения соединений формулы I, в которой R1 является бензилом, необязательно носящим заместитель, ацилирование может быть проведено с использованием, например, бензоил галогенида, например бензоила хлористого или бромистого, в присутствии соответствующего основания, как это определено выше.

(ж). Для получения тех соединений формулы I, в которой А является алкениленом или R1 является алкенилом, восстанавливают соответствующее соединение, в котором А является алкиниленом или R1 является алкинилом. Вообще используются условия, которые являются стандартными в данной области техники для восстановления алкинильной или алкиниленовой группы. Так например, восстановление может быть проведено путем гидрирования раствора алкинильного или алкиниленового соединения в инертном растворителе или разбавителе в присутствии соответствующего металлического катализатора. Подходящим инертным растворителем является, например, спирт, например метанол или этанол, или простой эфир, например тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир. Подходящим металлическим катализатором является, например, палладий или платина на инертном носителе, например древесном угле или сульфате бария.

Предпочтительно используется катализатор палладий на сульфате бария, чтобы по существу предотвратить чрезмерное восстановление алкинильной или алкиниленовой группы до алкильной или алкиленовой группы соответственно. Реакция в большинстве случаев проводится при температуре или примерно при температуре окружающей среды, то-есть в пределах от 15 до 35оС.

Дополнительно восстановление может быть проведено путем обработки раствора алкинильного или алкиниленового соединения в инертном растворителе или разбавителе подходящей смесью, такой как 1: 1 смесь металлорганического гидрида, например ди-(1-6С)-алкилалюминийгидрида, такого как диизобутилалюминийгидрид, и металлалкила, например (1-6С)-алкиллития, такого как метиллитий. Подходящим инертным растворителем или разбавителем является, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир, и реакция проводится при температуре, например, в пределах от -25оС до температуры окружающей среды (особенно от -10 до 10оС).

(з). Для получения тех соединений формулы I, в которой Q носит алкильный или замещенный алкильный заместитель на доступном атоме азота, или в которой Ar носит алкокси- или замещенный алкокси-заместитель, алкилируют соединение формулы I, в которой Q носит атом водорода на указанном доступном атоме азота, или в которой Ar носит гидрокси-заместитель.

Подходящим алкинирующим реагентом является, например, любой реагент, известный в данной области для алкилирования доступного атома азота, через гидрокси-группы до алкокси- или замещенной алкокси-группы; например алкил- или замещенный алкокси-группы; например алкил- или замещенный алкил-галогенид, например (1-6С)-алкилхлористый, бромистый или йодистый или замещенный (1-4С)-алкил хлористый, бромистый или йодистый, в присутствии соответствующего основания. Подходящим основанием для реакции алкилирования является, например, карбонат, гидроокись или гидрид щелочного или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидрид натрия или гидpид калия. Реакция алкилирования предпочтительно осуществляется в соответствующем инертном растворителе или разбавителе, например N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране, и при температуре в пределах, например, от 10 до 150оС, желательно при или примерно при температуре окружающей среды.

(и). Для получения соединений формулы I, в которой Q или Ar носит амино-заместитель, восстанавливают соединение формулы I, в которой Q или Ar носит нитро-заместитель.

Подходящим восстановителем является, например, любой реагент, известный в данной области для восстановления нитро-группы до амино-группы. Так например, восстановление может быть проведено путем гидрирования раствора нитро-соединения в инертном растворителе или разбавителе в присутствии соответствующего металлического катализатора, например тонкоразмолотого платинового металла (полученного путем восстановления окиси платины ин ситу). Подходящим инертным растворителем или разбавителем является, например, спирт, например метанол, этанол или изопропанол, или простой эфир, например тетрагидрофуран.

Дополнительным подходящим восстановителем является, например активированный металл, такой как активированное железо (получаемое путем промывки железного порошка разбавленным раствором кислоты, такой как хлористоводородная кислота). Например, восстановление может быть проведено путем нагревания смеси нитро-соединения и активированного металла в соответствующем растворителе или разбавителе, таком как смесь воды и спирта, например, метанола или этанола, до температуры в пределах, например от 50 до 150оС, желательно при или примерно при 70оС.

Когда требуется фармацевтически приемлемая соль нового соединения формулы I, то она может быть получена, например, путем взаимодействия указанного соединения с соответствующей кислотой или основанием, используя обычную методику. Когда требуется оптически активная форма соединения формулы I, то она может быть получена путем проведения одной из вышеуказанных методик, используя оптически активное исходное вещество, как это показано в сопроводительных неограничивающих настоящее изобретение примерах, или путем разделения рецемической формы указанного соединения, используя обычную методику.

Многие определенные в изобретении промежуточные соединения являются новыми, например промежуточные соединения формулы V, и они предлагаются в качестве дополнительной особенности настоящего изобретения.

Как было установлено ранее, гетероциклы формулы I являются ингибиторами фермента 5-ЛО. Действие этого ингибирования может быть продемонстрировано, используя одну или более из стандартных методик:

а). Спектрофотометрический метод анализа ин витро ферментной пробы, который оценивает ингибирующие свойства испытуемого соединения в бесклеточной системе, по отношению к ферменту 5-ЛО, выполненному из нейтрофилов (нейтрофильных лейкоцитов) морских свинок; метод который описан Д. Ахарони и Р. Л. Штейном (D. Ahareny and R. L. Stein, J. Biol. Chem, 1986, 261 (25), 11512-11519). Это испытание дает значение собственной ингибирующей активности по отношению к 5-ЛО, растворенному в безклеточной среде.

б). Анализ ин витро, включает инкубирование испытуемого соединения вместе с гепаринсодержащей кровью человека, до введения кальциевого ионофора А23187, а затем непосредственно измеряют ингибирующий эффект к 5-ЛО путем определения количества ЛТВ4, используя специфический радиоиммунологический анализ, описанный Кэри и Фордером (F. Carey and R. A. Forder, Brit. J. Pharmacoe, 1985, 84, 34Р), который включает использование конъюгата белок-ЛТВ4, получаемый путем использования методики Янга и др. (Joung et al. P.rostaglandis 1983, 24(4), 605-613). Действия испытуемого соединения на фермент циклооксигеназу (которая вовлекается в альтернативный путь метаболизма для арахидоновой кислоты и приводит к простагландинам, тромбоксанам и родственным метаболитам) могут быть измерены за это же время, используя специфический радиоиммунологический анализ для тромбоксана В2(ТхВ2), описанный Кэри и Фордером. Это испытание представляет показатель эффектов испытуемого соединения против 5-ЛО, а также циклооксигеназы в присутствии кровяных клеток и белков крови. Это позволяет оценить селективность ингибиторного действия на 5-ЛО или циклооксизеназу.

в) Система экс виво анализа, которая является вариацией испытания б), приведенного выше, и включающий введение испытуемого соединения (обычно перорально в виде суспензии, получаемой путем добавления раствора испытуемого соединения в диметилсульфоксиде и карбоксиметилцеллюлозе), сбор крови, ее гепаринизацию, заражение с помощью А23187 и радиоимунологический анализ ЛТВ4 и ТхВ2. Это испытание представляет показатель биодоступности испытуемого соединения в качестве ингибитора 5-ЛО или циклооксигеназы.

г). Система ин витро анализа, включающая измерение ингибиторных свойств испытуемого соединения против выделения в свободном состоянии (освобождения) ЛТС4 и РСЕ2, индуцированного зимозаном на резидентные перитонеальные микрофаги мышей, используя методику Хьюмза (I. L. Humes et al. Biochem. Pharmacol. 1983, 32, 2319-2322) и обычные системы радиоиммунологического анализа, чтобы измерить количества ЛТС4 и РСЕ2. Это испытание представляет показатель ингибиторных действий против 5-ЛО и циклооксигеназы в небелковой системе.

д). Система ин виво анализа, включающая измерение действий испытуемого соединения при ингибировании воспалительной реакции к арахидоновой кислоте на модель кроликовой кожи, разработанную Д, Акедом и др. (D. Aked et alia British I. Pharmacol. 1986, 89, 431-438). Это испытание представляет ин виво модель для ингибиторов 5-ЛО, вводимых локально или перорально.

е). Система ин виво анализа, включающая измерение эффектов испытуемого соединения, вводимого перорально или внутривенно на зависимый от лейкотриона бронхостеноз, индуцированный антигенным заражением морских свинок, предварительно дозированных антигистамином (мепирамином), бета-адренергическим блокирующим агентом (пропанололом) и ингибитором циклооксигенезы (индометацином), испоользуя методику В. Х. Андерсона и др. (W. H. Anderson et al. British I. Pharmacology, 1983, 78 (1), 67-574). Это испытание предоставляет дополнительный ин виво анализ для определения ингибиторов 5-ЛО.

Хотя фармакологические свойства соединений формулы I изменяются с изменениями структуры, как это ожидалось, вообще соединения формулы I обладают ингибиторными действиями на 5-ЛО при следующих концентрациях или дозах в одном или более из вышеприведенных испытаний а)- е): (1С ингибирующая концентрация; ЕД эффективная доза) Испытание а): 1С50 в пределах, на-

пример, 0,01-

30 мкмоль; Испытание б): 1С50 (ЛТВ4) в преде-

лах, например, 0,01-

40 мкмоль;

50 (ТхВ2) в преде-

лах, например, 40-

200 мкмоль; Испытание в): пероральная ЕД50

(ЛТВ4) в пределах, на-

пример, 5-200 мг/кг; Испытание г): 1С50 (ЛТС4) в преде-

лах, например, 0,001-

1 мкмоль;

50(RGE2) в пределах,

например, 20-

1000 мкмоль); Испытание д): ингибирование воспа-

ления в пределах, на-

пример, 0,3-100 мкг

интрадермально (внут-

рибрюшинно); Испытание е): ЕД50 в пределах, на-

пример, 0,5-10 мг/кг

внутривенно.

Сверхтоксичность и другие направленные эффекты не проявляются (не даются) при испытаниях в); д) и/или е), когда соединения формулы I вводятся при различных кратных числах их минимальной ингибиторной дозы или концентрации.

Таким образом, в качестве примера, соединение 4-метокси-4-[3-(3-(2-пиридил)-проп-2-ин-1-илокси)-фенил] тетрагидропи- ран имеет 1С50 2,0 мкмоль против ЛТВ4 и более 40 мкмоль против ТхВ2при испытании б), и пероральную ЕД50 менее 100 мг/кг против ЛТВ4 при испытании в), соединение 4-[5-фтор-3-(6-хинолилметокси)-фенил] -4- метокситетрагидропиран имеет lС50 0,1 мкмоль против ОТВ4 при испытании б), и пероральную ЕД50 8 мг/кг против ЛТВ4 при испытании в), а соединение 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)- фенил] -4-метокситетрагидропиран имеет lС50 0,03 мкмоль против ОТВ4 при испытании б), и пероральную ЕД50 3 мг/кг против ЛТВ4 при испытании в). Вообще особенно предпочтительными соединениями формулы I являются те, которые имеют lС50 меньше 1 мкмоль против ЛТВ4 и больше 40 мкмоль против ТхВ2 при испытании б), и пероральную ЕД50 меньше 100 мг/кг против ЛТВ4при испытании в).

Эти соединения являются примерами гетероциклов настоящего изобретения, которые показывают избирательные ингибиторные свойства для 5-ЛО, в противоположность циклооксигеназе, избирательные (селективные) свойства которой, как ожидается, придают улучшенные терапевтические свойства, например, снижения или освобождения от побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте, часто связанных с ингибиторами циклооксигеназы, такими как индометацин.

Согласно дополнительной особенности изобретения, предлагается фармацевтическая композиция, которая включает гетероцикл формулы I, или фармацевтически приемлемую соль его в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Композиция может быть в форме, пригодной для перорального использования, например таблетки, капсулы, водного или масляного раствора, суспензии или эмульсии; для местного (локального) использования, например крема, мази, геля или водного или маслянистого раствора или суспензии; для назального (в нос) использования, например лекарственного порошка для вдыхания через нос, назального распыления или назальных капель; для вагинального или ректального использования, например суппозитория; для приема путем ингаляции, например в виде мелко размолотого порошка или жидкого аэрозоля; для подъязычного или внутриротового (трансбуккального) использования, например таблетки или капсулы; или для парентерального использования (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или вливание), например стерильный водный или масляный раствор или суспензия. Вообще указанные композиции могут быть получены обычным способом, используя общепринятые наполнители.

Количество активного ингредиента (то-есть гетероцикла формулы I или фармацевтически приемлемой соли его), которые соединяются с одним или более наполнителями, чтобы получить разовую лекарственную форму, будет неизбежно изменяться в зависимости от вылечиваемого организма (носителя болезни) и конкретного способа приема. Например, технология приготовления лекарственного средства, предназначенного для перорального назначения, в большинстве случаев будет содержать, например от 0,5 до 2 г активного ингредиента, смешанного с соответствующим или подходящим количеством наполнителей, которые могут изменяться примерно от 5 до 98 мас. от общего количества композиции. Единичные лекарственные формы в большинстве случаев должны содержать примерно от 1 мг до около 500 мг активного ингредиента.

Согласно дополнительной особенности изобретения, предлагается гетероцикл формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, для использования при способе лечения людей или животных терапевтическим путем.

Изобретение также включает способ лечения болезни или состояния, относящегося к консервативному лечению, промежуточного (состояния) исключительно или частично одним или более лейкотриенами, который (способ) включает введение теплокровному животному, требующему такое лечение, эффективного количества активного ингредиента, как это определено выше. Изобретение предлагает также использование такого активного ингредиента при получении нового лекарственного средства для использования при болезни или медицинском состоянии, когда лейкотриен является промежуточным звеном.

Размер дозы для терапевтических или профилактических целей при использовании гетероцикла формулы I должен естественно изменяться согласно природе и остроте состояний, возраста и пола животного или пациента и способа назначения, согласно хорошо известным принципам консервативного лечения. Как было упомянуто выше, гетероциклы формулы I являются полезными при лечении тех аллергических и воспалительных состояний, которые обусловлены исключительно или частично эффектами метаболитов арахидоновой кислоты, возникающих путем линейного пути метаболизма (катализируемого с помощью 5-ЛО) и в особенности лейкотриенами, получение которых является промежуточным звеном под действием 5-ЛО. Как было упомянуто ранее, такие состояния включают, например, астматические состояния, аллергический шок, аллергические реакции, аллергический ринит, псориазы, атопические дерматиты, сердечно-сосудистые и церебрососудистые нарушения воспалительной природы, артритное и воспалительное поражение суставов, и воспалительные кишечные заболевания.

При использовании соединения формулы I для терапевтических и профилактических целей в большинстве случаев должны вводиться так, чтобы ежедневная доза в пределах, например от 0,5 до 75 мг на 1 кг живой массы была получена, предоставляя, если это требуется, в разделенных общих дозах. Вообще более низкие дозы должны назначаться, когда применяется парентеральный способ приема. Так например, для внутривенного ввода, в большинстве случаев используется доза в пределах, например, от 0,5 до 30 мг на 1 кг живой массы. Подобным образом, для ввода путем ингаляции, должна использоваться доза в пределах, например, от 0,5 до 25 мг на 1 кг живой массы.

Хотя соединения формулы I является главным образом ценными в качестве терапевтических средств для использования к теплокровным животным (включая человека), они являются также полезными всякий раз, когда требуется ингибировать фермент 5-ЛО. Таким образом, они являются полезными в качестве фармакологических стандартов для использования при разработке новых биологических испытаний и при поиске новых фармакологических средств.

В силу их действий на выработку лейкотриена, соединения формулы I имеют определенные цитозащитные действия, например они являются полезными при понижении или подавлении некоторых неблагоприятных желудочно-кишечных эффектов нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС) ингибирования циклооксигеназы, таких как индометацин, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, сулиндак, толметин и пироксикам. Кроме того, совместное введение ингибитора 5-ЛО формулы I вместе с НСПВС может привести к понижению количества последнего средства, необходимого для получения терапевтического эфекта, тем самым понижая вероятность неблагоприятных побочных эффектов. Согласно дополнительной особенности настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая включает гетероцикл формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, как это определено выше, в сочетании или в месте с нестероидным противовоспалительным средством ингибирования циклооксигеназы (такого как упомянутое выше), и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Цитозащитные эффекты соединений формулы I могут быть продемонстрированы, например в стандартной лабораторной модели, которая оценивает защиту против индуцированного индометацином или индуцированного этанолом образования язвы в желудочно-кишечном тракте крыс.

Композиции настоящего изобретения могут содержать, кроме того, одно или более терапевтических или профилактических средств, которые, как известно, являются ценными для болезни в процессе лечения. Так например, известные ингибитор аггрегации тромбоцитов (кровяных пластинок), гиполипидемическое средство (средство понижения содержания липидов в крови), противогипертензивное средство (средство против повышения артериального давления), бета-адренергический блокатор или вазодилататор (сосудорасширяющее средство) полезно может присутствовать также в фармацевтической композиции настоящего изобретения для использования при лечении сердечного или сосудистого заболевания или состояния. Подобным образом, в качестве примера, в фармацевтической композиции изобретения для использования при лечении легочных заболеваний или состояний может полезно присутствовать также антигистамин, стероид (такой как дипропионат беклометазона), кремоглюкат натрия, ингибитор фосфодиэкстеразы или бета-адренергический стимулятор.

Соединения формулы I могут быть использованы также в сочетании с антагонистами лейкотриенов, такими как известные антагонисты.

Изобретение поясняется неограничивающими примерами, в которых, если не указано особо:

а) выпаривания были проведены путем выпаривания роторным испарителем под вакуумом, а методики обработки были проведены после удаления остаточных твердых веществ путем фильтрации;

б) операции были проведены при комнатной температуре, то-есть в пределах 18-20оС и под атмосферой инертного газа, такого как аргон;

в) колоночная хроматография (по флеш-процедуре) и жидкостная хроматография среднего давления (ЖХСД) были осуществлены на Кизельгелевом кремнеземе Мерка (Артикул 9385), полученном из компании Э. Мерка, Дармштат. Западная Германия;

г) выход представляется только для пояснения, а не является обязательно максимально достигнутым;

д) целевые продукты формулы I имеют удовлетворительные микроанализы и их структуры были подтверждены ЯМР- и масс-спектральным методами;

е) интермедиаты в большинстве случаев охарактеризованы неполностью, а чистота были оценена с помощью тонкослойной хроматографии, инфракрасного (ИК-) или ЯМР-анализа;

ж) температуры плавления являются неисправленными и были определены, используя прибор Меттлера SP62 для автоматического определения температуры плавления или аппарат масляно-банный; температуры плавления для целевых продуктов формулы I были определены после перекристаллизации из обычного органического растворителя, такого как этанол, метанол, ацетон, простой эфир или гексан, индивидуально или в смеси; и

з) удельное вращение (альфа)t, плоскополяризованного света было определено, используя Д-линию натрия (5890 Ангстрем), при 20оС, и в большинстве случаев используя концентрации образца, приблизительно равные 1 г на 100 мл растворителя.

П р и м е р 1. Смесь 3 г 3-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-она, 2,1 г 4-(3-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропи- рана, 1,67 г карбоната калия и 16 мл диметилформамида перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь разделяется между слоями хлористого метилена и воды. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя смесь 1: 1 по объему толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом включают 3,5 г (92%) 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-3-илметокси)-фенил]-4-метоксите- трагидропиран с т. пл. 135оС.

Исходное вещество для 3-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-она получают следующим образом.

К перемешиваемой суспензии 1 г 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-карбальдегида в 10 мл диметилформамида, которую охлаждают в ледяной бане, добавляют по порциям 0,268 г (55 мас.-ная суспензия в масле) гидрида натрия, затем смесь была охлаждена в ледяной бане. Смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды, а затем нагревают до 60оС в течение 1 ч. Смесь заново охлаждают в ледяной бане и к смеси добавляют 0,41 мл йодистого метила. Добавляют 50 мл диметилформамида и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь выбивают в 50 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты промывают с 50 мл воды и выпаривают. Остаток растирают в порошок под диэтиловым эфиром, чтобы получить 1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-3-карбальдегид в виде бледно-желтого твердого вещества (0,81 г, 74%).

Полученный таким образом продукт реакции превращают в 3-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он, используя известную методику (Сhem. Pharm. Bull, 1985, 33, 3775) для превращения 1,2-дигидро-2-оксихинолин-3-карбальдегида и 3-бромметил-1,2-дигидрохинолин-2-он.

4-(3-Гидроксифенил)-4-метокситетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом.

3-Метоксиметоксифенил бромистый получают по реакции 3-бромфенола и диметоксиметана, используя общую методику, описанную в Synthesis, 1976, 244. Реактив Гриньяра получают путем нагревания смеси 3-метоксиметоксифенила бромистого (6 г), магния (0,66 г) и 34 мл тетрагидрофурана до 30оС в течение 2 ч. Реактив Гриньяра охлаждают до температуры окружающей среды и по каплям добавляют раствор 2,76 г тетрагидропиран-4-она в 2 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч и выпаривают. Остаток разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 9: 1 по объему смесь хлористого метилена и диэтилового 4-(3-метоксиметоксифенил)-тетрагидропирана в виде масла.

Смесь полученного таким образом продукта реакции, 0,74 г (55 мас.-ная дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия и 50 мл тетрагидрофурана перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Добавляют 1,42 мл йодистого метила и 0,1 г 1,4,7,10-13-пентаоксациклопентадекан (в дальнейшем 15-краун-5), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Смесь выпаривают и остаток разделяют по слоям между хлористым метиленом и водой. Органический слой разделяют, промывают водой, высушивают с MgSO4и выпаривают. Таким образом получают 1,23 г (91%) 4-метокси-4-(3-метоксиметоксифенил)-тетрагидропира- на в виде масла.

Смесь полученного таким образом продукта реакции, 10 мл концентрированной соляной кислоты, 40 мл изопропанола и 160 мл тетрагидрофурана перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь выпаривают и остаток разделяют на части по слоям между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя смесь 4:1 по объему хлористого метилена и диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получают 0,57 г (56%) 4-(3-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропирана в виде бесцветного масла.

П р и м е р 2. Реакцию алкинирования, описанную в примере 1, повторяют за исключением того, что соответствующий алкилгалогенид используют вместо 3-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-она и соответствующий фенол вместо 4-(3-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропирина. Таким образом получают соединения, описанные в табл. 1, в которой обозначено:

а). Гидробромид бромистого 3-(2-пиридил)-проп-2-ион-1-ила, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: к перемешиваемой смеси 23,7 г 2-бромпиридина, 1,54 г хлористого бис-(трифенилфосфин)-палладия, 21 мл триэтиламино-, 1,5 г йодистой воды (1) и 150 мл ацетонитрила добавляют по каплям 35 мл 2-пропилового спирта, затем смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и после этого нагревают до 60 С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, выливают в 200 мл воды и нейтрализуют добавлением разбавленного водного раствора соляной кислоты. Смесь эекстрагируют хлористым метиленом (2 х 500 мл) и объединенные экстракты промывают с 500 мл воды, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, элюируя с 1:1 по объему смесью хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить 14 г (70%) 3-(2-пиридил)-проп-2-ин-1-илового спирта с т. пл. 78-80оС (перекристаллизовывают из смеси гексана и этилацетата). Раствор 3,1 мл брома в 3 мл хлористого метилена добавляют к смеси 10,1 г трифенилфосфина и 72 мл хлористого метилена, которую (смесь) охлаждают до -8оС в подсоленной ледяной воде. Раствор 4,8 г спирта, полученного непосредственно выше, в 36 мл хлористого метилена добавдяют к смеси и образующуюся смесь перемешивают в течение 10 мин и охлаждают приблизительно до -10оС. Смесь фильтруют, чтобы получить 5,8 г (58%) гидробромида 3-(2-пиридил)-проп-2-ин-1-ила бромистого с т. пл. 112-114оС, который используют без дополнительной очистки.

б). Хлоригидрат 2-хлорметилпиридина используют в качестве алкилирующего реагента.

в). 4-(4;5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: к смеси 26,7 мл бензилового спирта и 500 мл диметилацетамида добавляют по порциям 12,4 г (50 мас% -ная дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляют 50 г 1-бром-3,5-дифторбензола осторожно, чтобы контролировать энергичную и получающуюся в результате экзотермическую реакцию. Смесь перемешивают при температуре выпаривают. Остаток разделяют по слоям между хлористым метиленом и водой, затем органическую фазу промывают водой (4 х 50 мл), высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают перегонкой, чтобы получить 41,8 г (57%) 2-бензилокси-1-бром-5-фторбензола в виде бесцветной жидкости (т. кип. 124-130оС при 0,3 мм Но). Раствор части (9,75 г) этого продукта в 150 мл тетрагидрофурана охлаждают до -75 С и по каплям добавляют н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 22 мл). Смесь перемешивают при -75оС в течение 1 ч, а затем оставляют нагреваться до 0оС. Добавляют 50 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и органическую фазу разделяют, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 1:1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают 7,4 г (71%) 4-(3-бензиолкси-5-фторфенил)-4-гидрокситетрагидропирана в виде масла.

После соответствующего повторения реакции полученный таким образом продукт реакции (12,1 г) растворяют в 150 мл тетрагидрофурана и по частям добавляют 2,11 г (50 мас%-ная дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, охлаждают в ледяной бане и по каплям добавляют 3,75 мл йодистого метила. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, добавляют 3 капли 2 н. водной соляной кислоты и органический растворитель выпаривают. Остаток разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органическую фазу разделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Таким образом получают 12,5 г (99%) 4-(3-бензиолкси-5-фторфенил)-4-метокситетрагидропи- рана в виде бледно-желтого масла, коорые используют без дополнительной очистки.

Раствор полученного таким образом продукта реакцими в 100 мл этанола гидрируют в присутствии 10%-ного катализатора палладия на древесном угле в течение 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Таким образом получают 7,7 г (86%) 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокситетрагид- ропирана с т. пл. 123-124оС.

г). 6-бромметилхинонксалин, исполььзуемый в качестве алкилирующего средства, описывается в K. Het, Chem, 1974, 11, 595.

д). 3-Бромметил-1,2-дигидрохинолин-2-он (Сhem. Pharm. Bull, 1985, 33, 3775) был использован в качестве алкилирующего реагента.

е). 4-(3,5-Дигидроксифенил)-4-метокситетрагидропиран, используемый в качестве фенольного исходного вещества, получают следующим образом: 3,5-диоксийодбензол (Тех. I. Sci, 1977, 28, 253) реагирует с двумя эквивалентами бромистого бензила, используют методику, описанную в примере 1, чтобы получить 3,5-дибензилоксийодбензол в виде масла с 96%-ным выходом. Этот продукт реакции реагируют с н-бутиллитием, используя указанную методику, за исключением того, что реакциюб проводят при 4110оС. Металлорганический реагент, образующийся таким образом, реагирует с тетрагидропиран-4-оном, используя методику, описанную выше; продукт реакции метилируют и этот продукт подвергают гидрогенолизу, используют методику, описанную в пункте в). Таким образом получают 4-(3,5-диоксифенил)-4-метокситетрагидропиран с 40%-ным выходом в расчете на 3,5-дибензоилоксийодбензол.

ж). Соответствующий фенол получают следующим образом: 4-(3,5-диоксифенил)-4-метокситетрагидропиран реагирует с одним эквивалентом йодацетонитрила, используя методику, описанному в примере 1, чтобы получить 4-(3-цианометокси-5-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропиран (27%) в виде масла.

з). Реакцию алкилирования проводят при -20оС в течение 15 ч и используют гидрид натрия вместо карбоната калия в качестве основания реакции.

Соответствующий фенол получают следующим образом: 3,5-дибромпиридин реагирует с одним эквивалентом бензилового спирта, чтобы получить 3-бензилокси-5-бромпиридин (56% ), используя методику, описанную в пункте в). Этот продукт реагирует с н-бутиллитием, используя указанную методику, за исключением того, что реакцию проводят при -110оС. Металлоорганический продукт, образующийся таким образом, реагирует с тетрагидропиран-4-оном, используя указанную методику; продукт реакции метилируют и этот продукт подвергают гидрогенолизу. Таким образом получают 4-(5-гидроксипирид-3-ил)-4-метокситетрагидропиран с 47%-ным выходом в расчете на 3-бензиоокси-5-бромпиридин.

ж). ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,57-2,07 (мультиплет, 3н), 2,99 (синглет, 3Н), 3,77-3,83 (мультиплет, 4Н), 4,95 (синглет, 2Н), 7,03-7,63 (мультиплет, 7Н), 8,6 (дублет, 1Н).

** ЯМР-спектр (СДСl3, дельта величины) 1,9 (мультиплет, 4Н), 2,95 (синглет, 3Н), 3,85 (мультиплет, 4П), 5,2 (синглет, 2Н), 6,6-6,85 (мультиплет, 3Н), 7,25 (триплет, 2Н), 7,5 (дублет, 1Н), 7,75 (триплет, 1Н).

+ЯМР-спектр: (СД3SOCД3, дельта величины) 1,8-2,0 (мультиплет, 4Н), 2,9 (синглет, 3Н), 3,6-3,8 (мультиплет, 4Н), 5,0 (синглет, 2Н), 6,75-6,9 (мультиплет, 3Н), 7,15-8,1 (мультиплет, 5Н).

П р и м е р 3. К смеси 0,61 г 4-[5-фтор-3-2-пропинилокси)-фенил]-4-метокситетра- гидропирана, 0,52 г 2-йодпиридина, 0,03 г хлористого бис-(трифенилфосфин)-палладия, 0,03 г йодида меди (I) и 12 мл ацетонитрила добавляют 0,35 мл триэтиламина и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Смесь разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органическую фазу разделяют в водную фазу экстрагируют с дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 1 1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают 0,47 г (60%) 4-[5-фтор-3-(3-(2-пиридил)-проп-2-ин-1-илокси)- фенил] -4-метокситетрагидропирана в виде бледно-желтого масла. ЯМР-спектр: (СДCl3, дельта величины) 1,95 (мультиплет, 4Н), 3,0 (синглет, 3Н), 3,8 (мультиплет, 4Н), 4,95 (синглет, 2Н), 6,72 (триплет, 2Н), 6,87 (синглет, 1Н), 7,3 (уширенный синглет, 2Н), 7,68 (уширенный синглет, 1Н), 8,6 (уширенный синглет, 1Н).

4-[5-фтор-3-(2-пропинилокси)-фенил] -4- метокситетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают путем алкилирования 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропирана 2-про- пинил бромидом, используя методику, описанную для реакции алкилирования в примере 1, за исключением того, что ацетон используют вместо диметилформамида в качестве растворителя для реакции. Продукт реакции получают с 95%-ным выходом и т.пл. 75-76оС.

П р и м е р 4. Реакцию алкилирования, описанную в примере 1, повторяют за исключением того, что используют 6-бромметилхиноксалин вместо 3-бромме- тил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-она, а (2RS, 4SR)-4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропиран используют вместо 4-(3-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропирана. Таким образом получают (2RS, 4SR)-4-[5-фтор-3-(хиноксалин-6-илметокси)-фенил] -4-метокси-2-метилтетрагидро пирав виде масла (45% ). ЯМР-спектр: (СДCl3, дельта величины) 1,21 (дублет, 3Н), 1,54 (дублет из дублетов, 1Н), 1,80-2,03 (мультиплет, 3Н), 2,98 (синглет, 3Н), 3,77-3,97 (мультиплет, 3Н), 5,30 (синглет, 2Н), 6,66 (дублет из триплетов, 1Н), 6,74 (дублет из триплетов, 1Н), 6,87 (триплет, 1Н), 7,85 (дублет из дублетов, 1Н), 8,18 (мультиплет, 2Н), 8,89 (синглет, 2Н);

Масс-спектр Р м/е 382;

Элементный анализ:

Найдено, С 68,8; Н 6,2; N 6,6;

C22H23FN2O3

Вычислено, С 69,1; Н 6,1; N 7,3.

(2RS, 4SR)-4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают с помощью методик, описанных в примере 2, за исключением того, что 2-метилтетрагидропиран-4-он (Amer. Chem. Soc. 1982, 104, 4666) используют вместо тетрагидропиран-4-она.

Остаток, содержащий смесь диастереоизомеров, очищают и изомеры разделяют с помощью колоночной хроматографии, используя 5 1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают (2RS, 4SR)-4-(3-бензилокси-5-фторфенил)-4-гидрокси-2-метилтетрагид- ропиран (24%) в виде масла, т. е. 2-метил и 4-гидрокси- заместители находятся в трансположении относительно друг друга; ЯМР-спектр:(СДСl3, дельта величины) 1,20 (дублет, 3Н), 1,58 (уширенный синглет, 1Н, 0Н), 1,52 (синглет, 2Н), 1,99-2,14 (мультиплет, 1Н), 3,86-4,02 (мультиплет, 3Н), 5,05 (синглет, 2Н), 6,60 (дублет из триплетов, 1Н), 6,90 (синглет, 1Н), 7,28-7,48 (мультиплет, 5Н, ароматических); и (2SR, 4SR)-4-(3-бензилокси-5-фторфенил)-4-гидрокси-2-метилтетрагидропиран (48% ), т.пл. 82-83оС, т.е. 2-метил- и 4-гидроокси- заместители находятся в цис-взаимных положениях; ЯМР-спектр (CДСl3, дельта величины) 1,21 (триплет, 3Н), 1,66 (дублет дублетов, 1Н), 1,80 (уширенный синглет, 1Н, 0Н), 1,96 (триплет дублетов, 1Н), 2,23-2,35 (мультиплет, 2Н), 3,30-3,42 (мультиплет, 2Н), 3,94 (дублет из квартетов, 1Н), 5,05 (синглет, 2Н), 6,64 (дублет из триплетов, 1Н), 6,79 (дублет из триплетов, 1Н), 6,87 (синглет, 1Н), 7,30-7,42 (мультиплет, 5Н, ароматических).

(2RS, 4SR)-изомер метилируют и бензильная защитная группа подвергается гидрогенолизу, используя методики, описанные в пункте в). Таким образом получают целевое исходное вещество (61%), т.пл. 127оС.

П р и м е р 5. Методику, описанную в примере 4, повторяют за исключением того, что используют другой диастереоизомер, а именно (2SR, 4SR)-4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропирен. Таким образом получают (2SR, 4SR)-4-[5-фтор-3(хиноксалин-6-илметокси)-фенил]-4- метокси-2-метилтерагидропиран в виде масла (72%). ЯМР-спектр:(СДСl3, дельта величины) 1,20 (дублет, 3Н), 1,64 (дублет из дублетов, 1Н), 1,94 (триплет из дублетов, 1Н), 2,22-2,39 (мультиплет, 2Н), 2,90 (синглет, 3Н), 3,31-3,48 (мультиплет, 2Н), 3,91-4,02 (мультиплет, 1Н), 5,32 (синлет, 2Н), 6,70 (дублет из триплетов, 1Н), 6,79 (дублет из триплетов, 1Н), 6,90 (триплет, 1Н), 7,87 (дублет из дублетов, 1Н), 8,17 (мультиплет, 2Н), 8,89 (синглет, 2Н);

Масс-спектр Р м/е 382;

Элементный анализ

Найдено, С 70,0; Н 6,3; N 6,7

C22Y23FN2O3 гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция   на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу   действием, патент № 2058306 0,25 C6H5CH3

Вычислено, С 70,3; Н 6,2; N 6,9.

(2SR, 4SR)-4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают из (2SR, 4SR)-4-(3-бензилокси-5-фторфенил)-4-окси-2-метилтетрагидропирана, описанного в части примера 4, которая связана с получением исходных веществ по стадиям метилирования и последующего гидрогенолиза бензильной защитной группы, используя методики, описанные в пункте в) примера 2. Таким образом получают целевое исходное вещество (71%), т.пл. 116оС.

П р и м е р 6. Используя методику, описанную в примере 1, соответствующий алкилгалогенид подвергают взаимодействию с соответствующим фенолом, чтобы получить соединения, приведенные в табл. 2, в которой приняты следующие обозначения:

а). 6-Бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: смесь 4,4 г 1,2-дигидро-1,6-диметилхинолин-2-она (Heh. Chim. Acta, 1970, 53, 1903), 4,53 г N-бромсукцинимида, 0,01 г азобисизобутиронитрила и 75 мл четыреххлористого углерода нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь выпаривают и остаток разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, высушиваю с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2 1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают целевое исходное вещество (4,8 г, 75%) в виде твердого вещества, т.пл. 107-108оС. ЯМР-спектр: (СДCl3, дельта величины) 3,7 (синглет, 3Н), 4,57 (синглет, 2Н), 6,7-7,5 (дублет, 1Н), 7,25-7,65 (мультиплет, 4Н).

б). 4-Этокси-4-(3-гидроксифенил)-тетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: реактив Гриньяра получают путем нагревания смеси 3 г 3-(нафт-2-илметокси)-бромбензола, 0,23 г магниевого порошка и 12 мл тетрагидрофурана до 30оС в течение 1,5 ч. Реагент охлаждают до 20оС и раствор 0,88 мл тетрагидропиран-4-она в 5 мл тетрагидропирана добавляют по каплям. Смесь нагревают до 30оС в течение 15 ч, выпаривают и остаток разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органическую фазу разделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 7 3 по объему смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получают 4-гидрокси-4-[3-(нафт-2-илметокси)-фенил]-тетрагидропиран (2,06 г, 42%), т.пл. 130-131оС.

Смесь части (0,68 г) полученного таким образом продукта реакции, 0,1 г (60 мас. дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия, 0,01 г 15-краун-5, 0,325 мл йодистого этила и 5 мл диметилформамида перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Смесь разделяют по слоям между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 49 1 по объему смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получают 0,5 (60%) 4-этокси-4-[3-(нафт-2-илметокси)-фенил]-тетрагидропиран в виде масла.

Смесь части (0,4 г) полученного таким образом продукта реакции, 0,08 г 10% -ного катализатора палладия на древесном угле и 25 мл этанола перемешивают под давлением 3,3 атм газа водорода в течение 15 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 1 1 по объему смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получают 0,175 г (87%) целевого исходного вещества, т.пл. 124-126оС.

в). 5-Бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: к перемешиваемой суспензии 0,264 г (55 мас.-ная дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия в 40 мл диметилформамида добавляют 1,59 г 1,2-дигидро-5-метилхинолин-2-она (Synthesis, 1975, 739) и смесь нагревают до 50оС в течение 45 мин. Смесь охлаждают до 0оС и по каплям добавляют 0,93 мл йодистого метила. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь выпаривают и остаток разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 19 1 по объему смесь хлористого метилена и метанола в качестве элюента. Таким образом получают 1,5 г (87%) 1,2-дигидро-1,5-диметилхинолин-2-она, т.пл. 107-108оС.

Смесь части (1,21 г) полученного таким образом продукта реакции, 1,37 г N-бромсукцинимида, 0,035 г перекиси бензоила и 25 мл четыреххлористого углерода нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 40 мин и облучают светом от лампы в 275 Вт. Смесь выпаривают и остаток разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя по очереди хлористый метилен, а затем 4 1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают целевое исходное вещество (1,09 г, 59%), т.пл. 169оС.

г). 7-Бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он, используемый в качестве исходного вещества, получают с использованием следующей методики: 1,2-дигидро-7-метилхинолин-2-он (Synthesis, 1975, 739) подвергают взаимодействию с йодистым метилом, используя методику пункта в). Таким образом получают 1,2-дигидро-1,7-диметилхинолин-2-он с 79%-ным выходом, т.пл. 111-112оС.

Полученный таким образом продукт реакции бромируют, используя указанную методику, чтобы получить целевое исходное вещество с 57%-ным выходом, т.пл. 170оС.

д). Продукт реакции показывает следующие характеристики: ЯМР-сигналы: (CДСl3, дельта величины) 1,1 (триплет, 3Н), 1,9-2,1 (мультиплет, 4Н), 3,1 (квартет, 2Н), 3,75-3,95 (мультиплет, 4Н), 5,3 (синглет, 2Н), 6,62-6,9 (мультиплет, 3Н), 7,85 (дублет, 1Н), 8,15 (дублет, 2Н), 8,85 (синглет, 2Н).

е). Используют три эквивалента карбоната калия. Хлоргидрат 6-хромметилхинолина, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: смесь 27,5 г 4-аминобензойной кислоты, 21,3 г 4-нитробензойной кислоты, 7 г сернокислого железа (II), 12 г борной кислоты, 75 мл глицерина и 35 мл концентрированной серной кислоты нагревают до температуры кипения с обратным стеканием флегмы в течение 20 ч. Смесь разбавляют с 200 мл воды и подщелачивают добавлением 5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Смесь фильтруют и фильтрат подкисляют до рН 4-5 добавлением ледяной уксусной кислоты. Смесь хранят при 0оС в течение 2 ч. Осадок выделяют фильтрацией, промывают водой и ацетоном, и высушивают нагреванием до 55оС под вакуумом. Таким образом получают 78 г хинолин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 286оС.

Смесь полученного таким образом продукта реакции, 600 мл этанола и 96 мл концентрированной серной кислоты нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Массу этанола выпаривают. Добавляют 200 мл воды и смесь подщелачивают добавлением 5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют хлороформом (3 х 100 мл). Объединенные экстракты высушивают с Na2SO4 и выпаривают. Таким образом получают 17 г этилового эфира хинолин-6-карбоновой кислоты с т.пл.140-145оС при 0,05 мм рт.ст.

Раствор полученного таким образом продукта реакции в 100 мл диэтилового эфира добавляют к смеси 3,6 г литийалюминийгидрида и 200 мл диэтилового эфира со скоростью, достаточной для нагревания смеси до слабого кипения с обратным холодильником. Затем смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 мин. Осторожно добавляют влажный эфир (100 мл), а затем добавляют водный раствор гидроокиси натрия (4,6 г в 30 мл воды). Смесь фильтруют и твердое вещество промывают диэтиловым эфиром. Объединенный фильтрат и промывки промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с Na2SO4 и выпаривают. Таким образом по- лучают 7 г 6-гидроксиметилхинолина, перекристаллизованного из смеси петролейного эфира (т.кип. 60-80оС) и диэтилового эфира.

Насыщенный раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире добавляют к раствору полученного таким образом продукта реакции в 25 мл метанола, который охлаждают в ледяной бане. Выпадающий осадок хлоргидрата 6-гидроксиметилхинолина, образующегося таким образом, отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Смесь полученного таким образом продукта реакции и хлористого тионила нагревают до температуры кипения с обратным стеканием флегмы в течение 3 ч. Смесь выпаривают, толуол добавляют и смесь выпаривают повторно. Остаток растирают в порошок в диэтиловом эфире, чтобы получить хлоргидрат 6-хлорметилхинолина.

ж). Используют три эквивалента карбоната калия. Хлоргидрат 3-хлорметилизохинолина, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: смесь 40 г фениланилина, 91 мл (37 мас. /объем в воде) формальдегида и 310 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем выдерживают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Выпадающий осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и ацетоном, чтобы получить 11 г 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.

После соответствующего повторения указанной стадии смесь полученного таким образом продукта реакции (23,2 г) и 200 мл метанола охлаждают в ледяной бане и по каплям добавляют 15,4 мл хлористого тионила. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным стеканием флегмы в течение 4 ч. Смесь выпаривают и твердый остаток растирают в порошок в диэтиловом эфире, чтобы получить хлоргидрат этилового эфира 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (23,2 г). ЯМР-спектр: (СД3SOСД3, дельта величины) 3,1-3,4 (мультиплет, 2Н), 3,8 (синглет, 3Н), 4,32 (синглет, 2Н), 4,5-4,6 (квартет, 1Н), 7,3 (синглет, 4Н), 10,2 (уширенный синглет, 1Н).

Смесь части (11 г) полученного таким образом продукта реакции, 19,6 г ацетата калия и 200 мл сухого этанола нагревают до температуры кипения с обратным стеканием флегмы и к нагреваемой смеси добавляют в пределах 3 ч раствор 25,4 г йода в 250 мл сухого этанола. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным стеканием флегмы в течение 16 часов, охлаждают и фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток разделяют по слоям между этилацетатом и разбавленным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой высушивают с Na2SO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, элюируя этилацетатом, чтобы получить 3 г этилового эфира изохинолин-3-карбоновой кислоты.

Используя методику, описанную в пункте д), полученный таким образом продукт реакции восстанавливают и получающийся спирт превращают в целевое исходное вещество.

з). 2-Хлорметилхиназолин, используемый в качестве алкилирующего средства, описывается в J. Chem. Soc. 1966, 238. Продукт показывает следующие характерные ЯМР-сигналы (СДСl3, дельта величины) 1,75-2,03 (мультиплет, 4Н), 2,93 (синглет, 3Н), 3,71-3,91 (мультиплет, 4Н), 5,46 (синглет, 2Н), 6,69 (дублет, 1Н), 6,74 (дублет, 1Н), 6,95 (синглет, 1Н), 7,69 (триплет, 1Н), 7,9-8,1 (мультиплет, 3Н), 9,45 (синглет, 1Н).

и). 6-Бромметилхиназолин, используемый в качестве алкилирующего средства, получают 6-метилхиназолина (J. Chem. Soc. 1962, 561), используя методику, описанную в J.Het.Chem. 1974, 11, 595 для получения 6-бромметилхиноксалина из 6-метилхиноксалина.

к). 4-Этокси-4-(5-фтор-3-гидроксифенил)тетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают из 4-(3-бензилокси-5-фторфенил)-4-гидрокситетрагидропирана, используя методику, описанную в пункте в). в примере 2, за исключением того, что этилйодистый используют вместо йодистого метила. Таким образом получают целевое исходное вещество с 60%-ным выходом, т.пл. 112оС.

л). 3-Бромметил-6-фтор-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: к раствору 20 г 4-фторанилина, который был охлажден до 0оС, добавляют по очереди 18,2 г триэтиламина и 16,7 г пропитонилхлорида. Смесь перемешивают при 5оС в течение 1 ч и разделяют по слоям между хлористым метиленом и водой. Органический слой промывают водой, высушивают с MgSO4и выпаривают, чтобы получить 29,1 г 4-фторпропионанилида.

К 11,2 г диметилформамида, который перемешивают и охлаждают до -5оС, добавляют по каплям 50,3 мл хлорокиси фтора. Как только начнет образовываться белое твердое вещество, смесь охлаждают до -15оС и хлорокись фосфора добавляют более быстро. Образующийся таким образом белый шлам перемешивают и оставляют нагреваться до температуры окружающей среды, а затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Часть (15 г) полученного 4-фторпропиональдегида добавляют по частям и смесь нагревают до 75оС в течение 6 ч. Смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя толуол в качестве элюента. Таким образом получают 2-хлор-6-фтор-3-метилхинолин (1 г, 5%), в виде твердого вещества. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 2,54 (синглет, 3Н), 7,32-7,49 (мультиплет, 2Н), 7,91 (синглет, 1Н), 7,98 (мультиплет, 1Н).

После соответствующего повторения указанных стадий реакции смесь 10 г по- лученного таким образом хинолина, 110 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты и 110 мл этанола нагревают до 80оС в течение 9 ч. Смесь выливают в воду и выпадающий осадок отфильтровывают и высушивают под вакуумом при 50оС. Таким образом получают 7,9 г (87%) 6-фтор-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-она. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 2,3 (синглет, 3Н), 7,18 (дублет, 1Н), мультиплет, 1Н), 7,4 (дублет из дублетов, 1Н), 7,6 (синглет, 1Н), 12,3 (уширенный бугор (горб), 1Н).

К раствору части (3 г) полученного таким образом продукта реакции в 80 мл диметилформамида, который был охлажден до 0оС, добавляют по порциям 0,775 г (55 мас.-ная дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия и смесь перемешивают при 5оС в течение 40 мин. По каплям добавляют 2,65 г йодистого метила и смесь перемешивают при 5оС в течение 1 ч, а затем позволяют ей нагреться до температуры окружающей среды. Смесь выливают в 100 мл воды и выпадающий осадок отфильтровывают и высушивают под вакуумом при 50оС. Таким образом получают 2,5 г (78%) 6-фтор-1,2-дигидро-1,3-диметилхинолин-2-она, т. пл. 132оС.

Смесь части (2 г) таким образом полученного продукта реакции, 1,86 г N-бромсукцинимида, 0,01 г азобисизобутиронитрила и 50 мл четыреххлористого углерода нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч и облучают светом от лампы в 275 Вт. Смесь выпаривают и остаток разделяют по слоям между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток растирают в порошок в толуоле, чтобы получить 2 г (71%) целевого исходного вещества, т.пл. 212оС.

м). 3-Бромметил-1-этил-1,2-дигидрохинолин-2-он, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: повторяют методику, описанную в пункте л), за исключением того, что вместо 4-фторанилина используют анилин. Таким образом получают 2-хлор-3-метилхинолин с 63%-ным выходом, т. пл. 81-83оС. Используя указанную методику, за исключением того, что вместо йодистого метила используют йодистый этил, полученный таким образом продукт реакции превращают в целевое исходное вещество с 41%-ным выходом в виде твердого вещества. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,39 (триплет, 3Н), 4,40 (квартет, 2Н), 4,55 (синглет, 2Н), 7,24 (триплет, 1Н), 7,37 (дублет, 1Н), 7,58 (мультиплет, 2Н), 7,37 (синглет, 1Н).

н). 3-Бромметил-1,2-дигидро-1-(2-фторэтил)-хинолин-2-он, используемый в качестве алкилирующего реагента, получают из 1,2-дигидро-3-метилхинолин-2-она, используя методики, описанные в пункте в) за исключением того, что вместо йодистого метила используют 2-фторэтил бромистый. Таким образом получают целевое исходное вещество с 46%-ным выходом в виде твердого вещества. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 4,54 (синглет, 2Н), 4,60 (триплет, 1Н), 4,70 (триплет, 2Н), 4,96 (триплет, 1Н), 7,25 (триплет, 1Н), 7,45-7,65 (мультиплет, 3Н), 7,90 (синглет, 1Н).

о). Бромгидрат 3-бромметил-1,2-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-хинолин-2-она, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: к суспензии 5,19 г 1,2-дигидро-2-оксохинолин-3-карбальдегида в 90 мл диметилформамида добавляют по частям 2,88 г (55 мас.-ная дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия, затем смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляют 4,8 г хлоргидрата 2-диметиламиноэтилхлорида и смесь нагревают до 60оС в течение 3 ч. Смесь фильтруют и разделяют по слоям между хлористым метиленом и водой. Органический слой промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 4 1 по объему смесь хлористого метилана и этанола в качестве элюента. Таким образом получают 1,64 г (22%) 1,2-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-2-оксохинолин-3-карбальде- гида с т.пл. 98-99оС.

К раствору полученного таким образом продукта реакции в метаноле (35 мл), который охлаждают в ледяной бане, добавляют по порциям 0,285 г борогидрида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем выпаривают. Добавляют 5 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, за которым следует достаточное количество высушивающего вещества (MgSO4), чтобы высушить смесь. Смесь фильтруют и выпаривают. Таким образом получают 1,48 г (92%) 1,2-дигидро-3-оксиметил-1(2-диметиламиноэтил)- хинолин-2-она в виде пенообразного вещества.

Смесь из части (0,74 г) полученного таким образом продукта реакции и 10 мл (48% вес/объем) концентрированной бромистоводородной кислоты нагревают до 75оС в течение 4 ч. Смесь оставляют охладиться до температуры окружающей среды, добавляют 10 мл этанола и смесь выпаривают. Процесс добавления этанола и выпаривания таким образом полученной смеси повторяют несколько раз, чтобы удалить бромистоводородную кислоту. Таким образом получают 0,62 г (53% ) целевого исходного вещества с т.пл. 233-238оС (разлагается).

п). Продукт получают следующим образом: смесь 0,53 г 4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-(пивалоилоксиметил)-2-оксохинолин-6-ил-метокси)-ф енилна, 0,59 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и 25 мл этанола перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь выпаривают и остаток разделяют на части по слоям между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу промывают водой, высушивают с MgSO4и выпаривают, чтобы получить 0,42 г (82% ) 4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-метокситетрагид ропирана с т.пл. 220оС.

Исходное вещество получают путем взаимодействия 6-бромметил-1,2-дигидро-1-(пивалоилоксиметил)-хинолин-2-она с 4-(5-фтор-3-оксифенил)-4-метокситетрагидро- пираном, используя методику, описанную в примере 1. Таким образом получают целевое исходное вещество с 30%-ным выходом, в виде твердого вещества. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,20 (синглет, 9Н), 1,85-2,07 (мультиплет, 4Н), 2,98 (синглет, 3Н), 3,78-3,89 (мультиплет, 4Н), 5,1 (синглет, 2Н), 6,33 (синглет, 2Н), 6,63 (мультиплет, 1Н), 6,7-6,75 (мультиплет, 2Н), 6,83 (триплет, 1Н), 7,35 (дублет, 1Н), 7,58-7,65 (мультиплет, 2Н), 7,71 (дублет, 1Н).

6-Бромметил-1,2-дигидро-1-(пивалоил- оксиметил)-хинолин-2-он, используемый в качестве алкилирующего реагента, получают следующим образом: раствор 33,3 г хлорангидрида коричной кислоты в 100 мл хлористого метилена добавляют по каплям к перемешиваемой смеси 21,4 г 4-метиланилина, 16,2 г пиридина и 500 мл хлористого метилена, который был охлажден в ледяной бане. Смесь перемешивают при 5оС в течение 20 мин, а затем оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь промывают по очереди водой, 1 н. раствором соляной кислоты в воде, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический раствор высушивают с MgSO4 и выпаривают, чтобы получить 46 г (97%) N-(4-толил)-амида коричной кислоты в виде твердого вещества. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 2,32 (синглет, 3Н), 6,54 (дублет, 1Н), 7,11-7,52 (мультиплет, 10Н), 7,73 (дублет, 1Н).

Смесь из части (5,4 г) полученного таким образом продукта реакции и 16,2 г хлористого алюминия нагревают сильно до тех пор, пока не образуется коричневая вязкая жидкость. Смесь нагревают затем на паровой бане в течение 2 ч. Смесь выливают на лед и полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают 2 н. водным раствором соляной кислоты и водой. Твердое вещество высушивают и растирают в порошок в этилацетате. Таким образом получают 3,4 г 1,2-дигидро-6-метилхинолин-2-она в виде твердого вещества. ЯМР-спектр: (СД3SOCД3, дельта величины) 2,33 (синглет, 3Н), 6,44 (дублет, 1Н), 7,19 (дублет, 1Н), 7,31 (дублет из дублетов, 1Н), 7,42 (синглет, 1Н), 7,80 (дублет, 1Н), 11,6 (уширенный синглет, 1Н).

Используя методику, описанную в пункте в), полученный таким образом продукт реакции подвергают взаимодействию с хлорметиловым эфиром триметилуксусной кислоты (хлорметил пивалатом), чтобы получить 1,2-дигидро-6-метил-1-(пивалоилоксиметил)-хинолин-2-он с 45% -ным выходом, в виде твердого вещества. ЯМР-спектр: (CДСl3, дельта величины) 1,18 (синглет, 9Н), 2,41 (синглет, 3Н), 6,31 (синглет, 2Н), 6,65 (дублет, 1Н), 7,16-7,40 (мультиплет, 3Н), 7,64 (дублет, 1Н).

Используя методику, описанную в пункте а), полученный таким образом продукт реакции с количественным выходом, в виде масла, которое используется без дополнительной очистки.

р). 6-Бромметил-1,2-дигидро-1-(2-фторэтил)-хинолин-2-он, используемый в качестве алкаилирующего реагента, получают из 1,2-дигидро-6-метилхинолин-2-она, используя методики, описанные в пункте в), за исключением того, что вместо йодистого метила используют 2-фторэтилбромид. Таким образом получают целевое исходное вещество с 48% -ным выходом, в виде твердого вещества. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 4,56 (синглет, 2Н), 4,5-4,9 (мультиплет, 4Н), 6,72 (дублет, 1Н), 7,3-7,8 (мультиплет, 4Н).

с). Продукт получают путем алкилирования 4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -4-метокситетра- гидропирана (пример 6, соединение 15) бромистым бензилом, используя методику, описанную в пункте в).

Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (СДСl3, дельта величины) 1,80-2,01 (мультиплет, 4Н), 2,96 (синглет, 3Н), 3,75-3,87 (мультиплет, 4Н), 5,05 (синглет, 2Н), 5,57 (синглет, 2Н), 6,60 (мультиплет, 1Н), 6,7-6,84 (мультиплет, 3Н), 7,18-7,37 (мультиплет, 6Н), 7,49 (мультиплет, 1Н), 7,63 (дублет, 1Н), 7,75 (дублет, 1Н).

т). 4-(2,5-Дифтор-3-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: используя методику, описанную в пункте в) в примере 1, 1-бром-2,3,5-трифторбензол подвергают взаимодействию с бензиловым спиртом, полученный таким образом продукт реакции подвергают взаимодействию с н-бутиллитием и получающееся метал- лорганическое соединение подвергают взаимодействию с тетрагидропиран-4-оном. Таким образом получают 4-(3-бензилокси-2,5-дифторфенил)-4-гидрокситетрагидропи- ран с 16% -ным выходом, в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,36-1,41 (дублет, 2Н), 1,80 (мультиплет, 1Н), 1,96-2,08 (мультиплет, 2Н), 3,5-3,66 (мультиплет, 4Н), 4,78 (синглет, 2Н), 6,32-6,36 (мультиплет, 1Н), 6,39-6,5 (мультиплет, 1Н), 7,0-7,1 (мультиплет, 5Н).

Используя методики, описанные в пункте у), полученный таким образом продукт реакции метилируют и бензильную группу подвергают гидрогенолизу. Таким образом получают целевое исходное вещество с 53%-ным выходом, в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 2,0-2,06 (мультиплет, 4Н), 3,0 (синглет, 3Н), 3,72-3,77 (мультиплет, 4Н), 6,3-6,4 (мультиплет, 1Н), 6,5-6,6 (мультиплет, 1Н), 9,38 (синглет, 1Н).

у). Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (СД3SO-CД3) 1,9-2,0 (мультиплет, 4Н), 2,9 (синглет, 3Н), 3,6-3,8 (мультиплет, 4Н), 5,55 (синглет, 2Н), 7,1-7,3 (мультиплет, 1Н), 7,4 (синглет, 2Н), 7,9-8,3 (мультиплет, 3Н), 9,0 (синглет, 2Н).

4-(3-гидрокси-5-трифторметилфенил)-4- метокситетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: к смеси 9,82 мл бензилового спирта и 136 мл диметилацетамида, которую охлаждают в ледяной бане, добавляют по порциям 4,36 (55 мас.-ная дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, а затем заново охлаждают в ледяной бане. Раствор 22,1 г 3-фтор-5-трифторметилбромбензола в 136 мл диметилацетамида добавляют к полученной смеси и содержимое перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь выпаривают и остаток разделяют по слоям между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя гексан в качестве элюента. Таким образом получают 23,1 г (77%) 3-бензилокси-5-трифторметилбромбензола, в виде бесцветной жидкости. ЯМР-спектр: 5,07 (синглет, 2Н), 7,15-7,35 (3 синглета, 3Н), 7,36-7,42 (мультиплет, 5Н).

Раствор н-бутиллития (25,9 мл 1,6 М раствора в гексане) добавляют по каплям к раствору части (13,75 г) полученного таким образом соединения в 150 мл тетрагидрофурана, который охлаждают до -70оС. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Добавляют по каплям раствор 4,15 г тетрагидропиран-4-она в 5 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при -70оС в течение 1 ч, а затем позволяют нагреваться до 0оС. К смеси добавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 4 1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают 11,5 г (79%) 4-(3-бензилокси-5-трифторметилфенил)-4-окситетрагидропирана, в виде твердого вещества. ЯМР-спектр: (CДСl3, дельта величины) 1,6-1,72 (мультиплет, 2Н), 2,05-2,25 (мультиплет, 2Н), 3,6-4,0 (мультиплет, 4Н), 5,12 (синглет, 2Н), 7,1-7,5 (мультиплет, 8Н).

К смеси части (1,92 г) полученного таким образом продукта реакции и 12 мл диметилформамида, которую охлаждают до -5оС, добавляют 0,262 г (56 вес. дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия. Смесь перемешивают при -5оС в течение 30 мин. Добавляют по каплям 0,38 мл йодистого метила и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 90 мин. Смесь выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 10 1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают 1,76 г (88%) 4-(3-бензилокси-5-трифторметилфенил)-4-метокситетрагидропирана, в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,9-2,1 (мультиплет, 4Н), 3,0 (синглет, 3Н), 3,8-3,9 (мультиплет, 4Н), 5,1 (синглет, 2Н), 7,0-7,5 (мультиплет, 8Н).

Смесь полученного таким образом продукта реакции, 0,32 г 10%-ного катализатора палладия на древесном угле и 25 мл изопропанола перемешивают под атмосферой водорода в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают, чтобы получить целевое исходное вещество (1,14 г, 89%), т.пл. 132-134оС. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,9-2,1 (мультиплет, 4Н), 3,0 (синглет, 3Н), 3,8-4,0 (мультиплет, 4Н), 5,95 (синглет, 1Н), 7,0 (мультиплет, 1Н), 7,1 (мультиплет, 1Н), 7,2 (синглет, 1Н).

ф). Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (СД3SO-CД3, дельта величины) 0,9-1,1 (триплет, 3Н), 1,8-2,0 (мультиплет, 4Н), 2,9-3,1 (квартет, 2Н), 3,6-3,8 (мультиплет, 4Н), 5,5 (синглет, 2Н), 7,1-7,4 (мультиплет, 3Н), 7,9-8,0 (мультиплет, 1Н), 8,1-8,2 (мультиплет, 1Н), 8,2 (мультиплет, 1Н), 8,5 (синглет, 2Н).

4-Этокси-4-(3-гидокси-5-трифторметил- фенил)-тетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: к раствору 2,17 г 4-(3-бензилокси-5-трифторметилфенил)-4-гидрокситетрагидропирана в 15 мл диметилсульфоксида добавляют 1,5 г порошкообразной гидроокиси калия и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Добавляют 1,24 мл йодистого этила и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь выливают на смесь диэтилового эфира и льда. Органическую фазу разделяют, промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 10 1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве алюента. Таким образом получают 1,75 г (74%) 4-(3-бензилокси-5-трифторметилфенил)-4-этокситетрагидропирана, в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,1-1,2 (триплет, 3Н), 1,8-2,1 (мультиплет, 4Н), 3,0-3,1 (квартет, 2Н), 3,75-3,95 (мультиплет, 4Н), 5,1 (синглет, 2Н), 7,1-7,5 (мультиплет, 8Н).

Смесь полученного таким образом продукта, 0,35 г 10%-ного катализатора палладия на древесном угле и 25 мл изопропанола перемешивают под атмосферой водорода в течение 3,5 ч. Смесь фильтруют и выпаривают. Таким образом получают целевое исходное вещество (1,3 г, 97% ), в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,1-1,2 (триплет, 3Н), 1,9-2,1 (мультиплет 4Н), 3,05-3,15 (квартет, 2Н), 3,8-4,0 (мультиплет 4Н), 7,0 (мультиплет, 1Н), 7,1 (мультиплет, 1Н), 7,2 (синглет, 1Н).

х). Реакцию алкилирования проводят при -20оС, а не при температуре окружающей среды, и используя гидрид натрия (55 мас.-ная дисперсия в минеральном масле), а не карбонат калия, в качестве основания. ч). Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (CДСl3, дельта величины) 1,75-2,25 (мультиплет, 4Н), 3,0 (синглет, 3Н), 3,6-4,0 (мультиплет, 4Н), 4,75 (синглет, 2Н), 5,30 (синглет, 2Н), 6,5-6,85 (мультиплет, 3Н), 7,75-7,95 (мультиплет, 1Н), 8,0-8,25 (мультиплет, 2Н), 8,85 (мультиплет, 2Н).

П р и м е р 7. Используя методику, описанную в примере 1, соответствующий алкилгалогенид подвергают взаимодействию с соответствующим фенолом, чтобы получить соединения, приведенные в табл. 3, где обозначены:

а). (2RS, 4SR)-4-(5-фтор-3-гидоксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропаиран, имеющий 2-метильную и 4-метокси-группы в транс-взаимоположении, используют в качестве соответствующего фенола.

Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (СДСl3, дельта величины) 0,97 (дублет, 3Н), 1,32 (дублет из дублетов, 1Н), 1,63-1,80 (мультиплет, 3Н), 2,75 (синглет, 3Н), 3,51 (синглет, 3Н), 3,57-3,73 (мультиплет, 3Н), 4,88 (синглет, 2Н), 6,40 (мультиплет, 1Н), 6,5-6,62 (мультиплет, 3Н), 7,15-7,5 (мультиплет, 4Н).

б). (2SR, 4SR)-4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропиран, имеющий 2-метильную и 4-метокси-группы в цис-взаимоположении, используют в качестве соответствующего фенола.

Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (СДСl3, дельта величины) 1,19 (дублет, 3Н), 1,61 (дублет из дублетов, 1Н), 1,96 (мультиплет, 1Н), 2,2-2,34 (мультиплет, 2Н), 2,88 (синглет, 3Н), 3,32-3,49 (мультиплет, 2Н), 3,72 (синглет, 3Н), 3,97 (мультиплет, 1Н), 5,10 (синглет, 2Н), 6,66 (мультиплет, 1Н), 6,6-6,8 (мультиплет, 2Н), 6,83 (триплет, 1Н), 7,39 (дублет, 1Н), 7,6-7,7 (мультиплет, 3Н).

в). Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы (СДСl3, дельта величины) 0,97 (дублет, 3Н), 1,14 (триплет, 3Н), 1,32 (дублет из дублетов, 1Н), 1,60-1,80 (мультиплет, 3Н), 2,75 (синглет, 3Н), 3,56-3,73 (мультиплет, 3Н), 4,15 (квартет, 2Н), 4,87 (синглет, 2Н), 6,39 (мультиплет, 1Н), 6,51 (мультиплет, 1Н), 6,52 (дублет, 1Н), 6,59 (триплет, 1Н), 7,19 (дублет, 1Н), 7,35-7,48 (мультиплет, 3Н).

6-Бромметил-1,2-дигидро-1-этилхино- лин-2-он, используемый в качестве исходного вещества, получают из 1,2-дигидро-6-метилхинолин-2-она, используя методики, описанные в пункте в) примера 6, за исключением того, что вместо йодистого метила используют этил йодистый. Таким образом получают целевое исходное вещество с 21%-ным выходом, в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,33 (триплет, 3Н), 4,35 (квартет, 2Н), 4,57 (синглет, 2Н), 6,72 (дублет, 1Н), 7,63 (дублет, 1Н), 7,1-7,6 (мультиплет, 3Н).

г). Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (СДСl3, дельта величины) 1,20 (дублет, 3Н), 1,37 (триплет, 3Н), 1,62 (дублет из дублетов, 1Н), 1,92 (мультиплет, 1Н), 2,21-2,38 (мультиплет, 2Н), 2,90 (синглет, 3Н), 3,3-3,5 (мультиплет, 2Н), 3,96 (мультиплет, 1Н), 4,37 (квартет, 2Н), 5,10 (синглет, 2Н), 6,65-6,85 (мультиплет, 4Н), 7,38-7,48 (мультиплет, 1Н), 7,59-7,72 (мультиплет, 3Н).

д). Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (СД3SO-СД3/CF3COOД/СД3СООД), 1,0 (дублет, 3Н), 1,1-2,25 (мультиплет, 4Н), 2,9 (синглет, 3Н), 3,65 (синглет, 3Н), 3,6-4,0 (мультиплет, 3Н), 5,25 (синглет, 2Н), 6,65 (дублет, 1Н), 6,9-7,2 (мультиплет, 3Н), 7,45-8,05 (мультиплет, 4Н).

(2RS, 4SR)-4-(5-(11-бензилиденамино)-3-гидроксифенил)-4-метокси-2-метилтетраги- дропиран используют в качестве фенольного исходного вещества и полученный таким образом продукт реакции перемешивают вместе с 2 н. водной соляной кислотой при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь нейтрализуют добавлением 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя этилацетат в качестве элюента. Таким образом получают целевой продукт с 39%-ным выходом.

(2RS, 4SR)-4-(5-(11-бензилидинамино)-3-гидроксифенил)- -4-метокси-2-метилтетрагидропиран в качестве исходного вещества получают следующим образом: используя методику, описанную в пункте в) примера 2, бензиловый спирт подвергают взаимодействию с 3,5-динитройодбензолом, чтобы получить 3-бензилокси-5-нитройодбензол с 54%-ным выходом, т.пл. 79-80оС.

Используя методику, описанную в пункте в) примера 2, за исключением того, что реакцию проводят при -110оС, полученный таким образом продукт реакции подвергают взаимодействию с н-бутиллитием и полученный таким образом металлорганический реагент подвергают взаимодействию с 2-метилтетрагидропиран-4-оном (реакционная смесь перемешивается при -100оС в течение 30 мин, а затем оставляют нагреваться до температуры окружающей среды), чтобы получить 4-(3-бензилокси-5-нитрофенил)-4-гидрокси-2-метилтетрагидропиран, в виде смеси диастереоизомеров. Смесь образованных таким образом изомеров разделяют с помощью хроматографии, используя 4 1 по объему смесь диэтилового эфира и петролейного эфира (т.кип. 40-60оС) в качестве элюента. Каждый изомер метилируют, используя указанные условия. Таким образом получают менее полярный диастереоизомер, (2RS, 4SR)-4-(3-бензилок- си-5-нитрофенил)-4-метокси-2-метилтетра- гидропиран с 16%-ным выходом из расчета на 3-бензилокси-5-нитройодбензол, т.пл. 85-86оС; и более полярный диастереизомер, (2RS, 4RS)-изомер, с 22%-ным выходом, т.пл. 106-107оС.

Смесь полученного таким образом менее полярного изомера (1,5 г), 0,3 г 5%-ного катализатора палладия на древесном угле и 25 мл этанола перемешивают под атмосферой водорода в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 1 1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Полученный таким образом продукт реакции (2RS, 4SR)-4-(5-амино-3-гидроксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропиран (0,83 г, 84%), в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,2 (дублет, 3Н), 1,4-2,2 (мультиплет, 4Н), 3,0 (синглет, 3Н), 3,25-4,1 (мультиплет, 6Н), 6,1-6,40 (мультиплет, 3Н).

Смесь полученного таким образом продукта реакции (0,8 г), 0,55 г бензальдегида, 1 г сульфата магния и 10 мл хлористого метилена перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Таким образом получают целевое исходное вещество с количественным выходом, в виде масла.

е). Этот продукт получают путем взаимодействия предшествующего продукта с цианатом натрия следующим образом: к смеси 0,23 г (2RS, 4SR)-4-[5-амино-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)- фенил]-4-метокси-2-тетрагидропирана, 0,5 мл 2 н. водной соляной кислоты, 3 мл воды и 2 мл этанола добавляют по порциям 0,085 г цианата натрия и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь выпаривают и остаток разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивают с MgSO4 и выпаривают и остаток растирают в порошок в хлористом метилене. Таким образом получают целевой продукт с 70%-ным выходом.

П р и м е р 8. Используя методику, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию 6-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он с 4-(3-гидрокси- фенил)-4-метокси-2,2-диметилтетрагидро- пираном, чтобы получить 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фе- нил] 4-метокси-2,2-диметилтетрагидропиран с 83%-ным выходом. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,2 (синглет, 3Н), 1,49 (синглет, 3Н), 1,75 (дублет, 1Н), 1,9-2,1 (мультиплет, 3Н), 2,95 (синглет, 3Н), 3,69-3,79 (мультиплет, 4Н), 3,99-4,11 (мультиплет, 1Н), 5,12 (синглет, 2Н), 6,7-6,8 (дублет, 1Н), 6,89-7,1 (мультиплет, 3Н), 7,1-7,5 (мультиплет, 2Н), 7,6-7,8 (мультиплет, 3Н).

4-(3-гидоксифенил)-4-метокси-2,2-диме- тилтетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: смесь 2,72 г 2,3-дигидро-2,2-диметилпиран-4-она (J. Arg. Chem. 1963, 687), 0,27 г 10%-ного катализатора палладия на древесном угле и 80 мл этанола перемешивают под атмосферой водорода в течение 6 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Таким образом по- лучают 2,05 г (74%) 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она, в виде жидкости. (ИК-спектр 1730 см-1).

Используя методику, описанную в пункте в) примера 2, подвергают взаимодействию 1,34 г 3-бензилоксибромбензола с 0,65 г 2,2-диметилтетрагидропиран-4-оном, чтобы получить 1,14 г (72%) 4-(3-бензилоксифенил)-4-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро- пирана, в виде масла.

Используя методику, описанную в пункте у) примера 6, которая связана с получением исходных веществ, полученный таким образом продукт реакции подвергают взаимодействию с йодистым метилом, чтобы получить 1,06 г (89%) 4-(3-бензилоксифенил)-4-метокси-2,2-диметилтетрагидропи- рана в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,18 (синглет, 3Н), 1,45 (синглет, 3Н), 1,71 (дублет, 1Н), 1,93-2,03 (мультиплет, 3Н), 2,92 (синглет, 3Н), 3,66-3,77 (мультиплет, 1Н), 3,94-4,10 (мультиплет, 1Н), 5,07 (синглет, 2Н), 6,88 (дублет, 1Н), 6,97 (дублет, 1Н), 7,02 (синглет, 1Н), 7,15-7,46 (мультиплет, 6Н).

Смесь полученного таким образом продукта реакции, 0,44 г 10%-ного катализатора палладия на древесном угле и 45 мл изопропанола перемешивают под атмосферой водорода в течение 3 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают, чтобы получить 0,74 г (96%) целевого исходного вещества, которое используют без дополнительной очистки.

П р и м е р 9. Используя методику, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию бромгидрат 3-(2-пиридил)-проп-2-ин-1-илбромида с (2RS, 3SR)-3- (3-гидроксифенил)-3-метокси-2-метилтетрагидрофураном, чтобы получить (2RS, 3SR)-3-метокси-2-метил-3-[3-(3-(2-пиридил)-проп-2- ин-1-ин-окси)-фенил] -тетрагидрофуран, в виде масла с 90%-ным выходом. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,19 (дублет, 3Н), 2,49 (триплет, 2Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,72 (квартет, 1Н), 4,08 (мультиплет, 2Н), 4,95 (синглет, 2Н), 6,85-7,5 (мультиплет, 8Н).

(2RS, 3SR)-3-(3-гидроксифенил)-3-метокси-2-метилтетрагидрофуран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: повторяют методику, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо тетрагидропиран-4-она используют 2-метилтетрагидрофуран-3-он. Таким образом получают целевое исходное вещество с 54%-ным выходом, т.пл. 170-171оС; причем 2-метильная и 3-метокси-группы находятся в цис-положении.

П р и м е р 10. Используя методику, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию соответствующий алкил бромистый с соответствующим фенолом, чтобы получить соединения, приведенные в табл. 4, в которой обозначены:

а). Продукт показывает следующие характерные сигналы ЯМР: (СДСl3, дельта величины) 1,19 (дублет, 3Н), 2,48 (мультиплет, 2Н), 3,16 (синглет, 3Н), 3,73 (синглет, 3Н), 3,74 (мультиплет, 1Н), 4,10 (мультиплет, 2Н), 5,21 (синглет, 2Н), 6,6-7,5 (мультиплет, 9Н).

б). (2RS, 3SR)-3-Этокси-3-(5-фтор-3-гидроксифенил)-2-метилтетрагидрофуран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: реактив Гриньяра получают путем нагревания смеси 4,2 г 3-бензилокси-5-фторфенилбромида, 0,365 г магниевого порошка и 20 мл тетрагидрофурана до 40оС в течение 1 ч. Реактив Гриньяра охлаждают до температуры окружающей среды и по каплям добавляют 1,16 мл 2-метилтетрагидрофуран-3-она. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч, а затем разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 19 1 по объему смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получают 2,3 г (2RS, 3SR)-3-(3-бензилокси-5-фторфенил)-3-гидрокси-2-метилтетрагидрофурана (64%-ный выход), т. пл. 83-84оС; причем 2-метильная и 3-окси-группы находятся в цис-положениях.

Часть (1,1 г) полученного таким образом продукта реакции подвергают взаимодействию с йодистым этилом, используя методику, описанную в пункте б) примера 6. Таким образом получают 0,82 г (68%) (2RS, 3SR)-3-(3-бензилокси-3-фторфенил)-3-этокси-2-ме- тилтетрагидрофурана, в виде масла.

Смесь полученного таким образом продукта реакции, 0,1 г 10%-ного палладия на древесном угле и 5 мл этанола перемешивают при температуре окружающей среды под атмосферой водорода в течение 4 ч. Смесь фильтруют и выпаривают. Таким образом получают 0,54 г (92%) целевого исходного вещества, т. пл. 136-137оС.

в). (2RS, 3SR)-3-(5-фтор-3-гидроксифенил)-3-метокси-2-метилтетрагидрофуран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: повторяют методики, описанные в пункте б), за исключением того, что вместо йодистого этила используют йодистый метил в стадии алкилирования. Целевое исходное вещество получают с общим выходом 45% т.пл. 148-152оС.

г). Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (СДСl3, дельта величины) 1,21 (дублет, 3Н), 1,36 (триплет, 3Н), 2,5 (мультиплет, 2Н), 3,16 (синглет, 3Н), 3,7 (квартет, 1Н), 4,05 (квартет, 2Н), 4,4 (квартет, 2Н), 5,1 (синглет, 2Н), 6,5 (мультиплет, 8Н).

П р и м е р 11. Смесь 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фе- нил]-4-гидрокситетрагидропирана (0,25 г), гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 0,06 г) и 20 мл диметилформамида перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Добавляют 1 мм бромистого аллила и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 36 ч. Смесь разделяют по слоям между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлористого аммония. Органический слой промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 4 1 по объему смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получают 0,17 г (61%) 4-аллилокси-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фе- нил] -тетрагидропирена в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта значения) 2,0 (мультиплет, 4Н), 3,5-4,0 (мультиплет, 6Н), 3,72 (синглет, 3Н), 5,10 (мультиплет, 1Н), 5,12 (синглет, 2Н), 5,28 (мультиплет, 1Н), 5,76 (мультиплет, 1Н), 6,6-7,5 (мультиплет, 9Н).

4-[3(1,2-Дигидро-1-метил-2-оксохино- лин-6-илметокси)-фенил] -4-окситетрагидро- пиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: используя методику с использованием реакции Гриньяра, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию 3-бензилок- сибромбензол с тетрагидропиран-4-оном, чтобы получить 4-(3-бензилоксифенил)-4-гидрокситетрагидропиран с 77%-ным выходом, т.пл. 84-86оС.

Смесь полученного таким образом продукта реакции (1 г), 0,1 г катализатора палладия на древесном угле и 10 мл этанола перемешивают под давлением водорода в 2 атм в течение 6 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 50 50 1 по объему смесь хлористого метилена, диэтилового эфира и метанола и качество элюента. Таким образом получают 4-окси-4-(3-оксифенил)-тетрагидропиран (0,325 г, 48% ), т.пл. 165-169оС.

Используя методику, описанную в примере 1, полученный таким образом продукт реакции подвергают взаимодействию с 6-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2- оном, чтобы получить целевое исходное вещество с 70%-ным выходом, т.пл. 165-167оС.

П р и м е р 12. Используя методику, описанную в примере 11, подвергают взаимодействию бромистый аллил с соответствующим 4-гидрокситетрагидропираном, чтобы получить соединения, проведенные в табл.5, где

а). Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (СДCl3, дельта величины) 1,85-2,10 (мультиплет, 4Н), 3,54-3,64 (мультиплет, 2Н), 3,73 (синглет, 3Н), 3,75-4,00 (мультиплет, 4Н), 5,10-5,25 (мультиплет, 4Н), 5,75-5,97 (мультиплет, 1Н), 6,63 (мультиплет, 1Н), 6,73-6,84 (мультиплет, 3Н), 7,37-7,43 (мультиплет, 1Н), 7,59-7,68 (мультиплет, 3Н).

4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохино- лин-6-илметокси)-5-фторфенил-4-гидрокси- тетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: используя методику, описанную в пункте в) примера 2, подвергают гидрогенолизу 4-(3-бензилокси-5-фторфенил)-4-гидрокситетрагидропиран, чтобы получить 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-гидрокситет- рагидропиран с 79%-ным выходом, т.пл. 158-160оС.

Используя методику, описанную в примере 1, полученный таким образом продукт реакции подвергают взаимодействию с 6-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2- оном, чтобы получить целевое исходное вещество с 72%-ным выходом, в виде твердого вещества. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,74 (уширенный сигнал, 1Н), 2,04-2,22 (мультиплет, 4Н), 3,73 (синглет, 3Н), 3,81-4,0 (мультиплет, 4Н), 5,10 (синглет, 2Н), 6,6 (мультиплет, 1Н), 6,73 (дублет, 1Н), 6,83 (мультиплет, 1Н), 6,95 (триплет, 1Н), 7,35-7,43 (мультиплет, 1Н), 7,54-7,70 (мультиплет, 3Н).

б). Продукт показывает следующие характерные ЯМР сигналы: (СДСl3, дельта величины) 1,9-2,1 (мультиплет, 4Н), 3,56-3,59 (мультиплет, 2Н), 3,73 (синглет, 3Н), 3,85-3,95 (мультиплет, 4Н), 5,0-5,3 (мультиплет, 2Н), 5,15 (синглет, 2Н), 5,1-5,31 (мультиплет, 1Н), 6,71-6,76 (мультиплет, 1Н), 7,1-7,69 (мультиплет, 7Н).

4-[3-(1,2-Дигидро-1-метил-2-оксохино- лин-6-илметокси)-5-трифторметилфенил] -4- гидрокситетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: используя методику, описанную в пункте у) примера 6, подвергают гидрогенелизу 4-(3-бензилокси-5-трифторметилфенил)-4-гидрокситетрагидропиран, чтобы получить 4-гидрокси-4-(3-гидрокси-5-трифторметилфенил)-тетрагидропиран с 90%-ным выходом, в виде масла.

Используя методику, описанную в примере 1, полученный таким образом продукт реакции подвергают взаимодействию с 6-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2- оном, чтобы получить целевое исходное вещество с 70%-ным выходом. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,64-1,69 (дублет, 2Н), 1,93 (синглет, 1Н), 2,09-2,25 (мультиплет, 2Н), 3,73 (синглет, 3Н), 3,88-3,99 (мультиплет, 4Н), 5,16 (синглет, 2Н), 6,7-6,75 (дублет, 1Н), 7,26-7,7 (мультиплет, 6Н).

П р и м е р 13. Раствор 0,26 г 4-[5-фтор-3-(2-пропинилокси)-фенил]-4-метокситетрагидропирана в 1,5 мл ацетонитрила добавляют к смеси 0,21 н 3-йодпиридина, 0,01 г хлористого бис-(трифенилфосфин)-палладия, 0,15 мл триэтиламина, 0,01 г йодистой меди (I) и 1,5 мл ацетонитрила и образующуюся смесь перемешивают и нагревают до 60оС в течение 4 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 3 1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают 0,25 г (74% ) 4-[5-фтор-3-(3-(3-пиридил)-проп-2-инилокси)-фенил] -4-метокситетрагидропиран, т.пл. 82-83оС.

4-[5-фтор-3-(2-пропинилокси)-фенил] -4-метокситетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: смесь 5,34 г 4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропирана, пропаргилбромида (80 мас. на объем в толуоле, 4,46 мл), 5,52 г карбоната калия и 150 мл ацетона нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь фильтруют и выпаривают. Остаток разделяют по слоям между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и с насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2 1 по объему смеси этилацетата и гексана в качестве элюента. Таким образом получают 5,77 (91%) целевого исходного вещества, т.пл. 71-72оС.

П р и м е р 14. Методика, описанная в примере 13, повторяется, за исключением того, что вместо 3-йодпиридина используют 3-хлор-2-йодпиридин. Таким образом получают 4-[3-(3-(3-хлорпирид-2-ил)-проп-2-инилокси)-5-фторфенил] -4-метокситетрагидро пирас 59%-ным выходом, т.пл. 80-82оС.

3-Хлор-2-йодпиридин, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: смесь 0,74 г 2,3-дихлорпиридина и насыщенного раствора йодистого натрия в смеси 20 мл метилэтилкетона и 1 мл воды нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют водный раствор йодистоводородной кислоты (55 мас. на объем, 0,5 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл воды и раствор подщелачивают до рН 11 путем добавления пластинок гидроокиси натрия. Основной раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают, чтобы получить целевое исходное вещество в виде масла (0,66 г, 55%), которое используют без дополнительной очистки.

П р и м е р 15. Методику, описанную в примере 13, повторяют, за исключением того, что вместо 3-йодпиридина используют 1-йодизохинолин (Chem. Pharm. Bull. Jap. 1982, 30, 1731). Таким образом получают 4-[5-фтор-3-(3-(1-изохинолил)-проп-2-ини- локси)-фенил]-4-метокситетрагидропиран с 67%-ным выходом в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,8-2,1 (мультиплет, 4Н), 2,9 (синглет, 3Н), 3,7-3,9 (мультиплет, 4Н), 5,1 (синглет, 2Н), 6,7-7,9 (мультиплет, 7Н), 8,25 (дублет, 1Н), 8,5 (дублет, 1Н).

П р и м е р 16. Используя методику, описанную в примере 11, подвергают взаимодействию 4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-5-трифторметилфенил] -4- гидрс йодистым методом, чтобы получить 4-[3-[(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-5-трифторметилфенил] -4 -метс 95% -ным выходом, т.пл. 103оС.

П р и м е р 17. Используя методику, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию 6-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он с (2RS, 4RS)-4-(3-ами- но-5-гидроксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропираном, чтобы получить (2RS, 4RS)-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-гидроксифенил] 4-метокси-2-мет илтес 46%-ным выходом, в виде масла.

ЯМР-спектр: (СД3SOCД3, дельта величины) 1,05 (дублет, 3Н), 1,1-2,4 (мультиплет, 4Н), 2,8 (синглет, 3Н), 3,0-3,5 (мультиплет, 2Н), 3,65 (синглет, 3Н), 3,6-3,9 (мультиплет, 1Н), 4,35 (дублет, 2Н), 5,95-6,3 (мультиплет, 3Н), 6,65 (дублет, 1Н), 7,4-7,75 (мультиплет, 3Н), 7,9 (дублет, 1Н), 8,0 (мультиплет, 1Н).

(2RS, 4RS)-4-(3-Амино-5-оксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: смесь 1 г (2RS, 4RS)-4-(3-безнилокси-5-нитрофенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропирана, 0,1 г 5%-ного катализатора палладия на древесном угле, 10 мл этанола и 10 мл хлористого метилена перемешивают под атмосферой водорода в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 1 1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают 0,67 г (99%) целевого исходного вещества в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,2 (дублет, 3Н), 1,4-2,5 (мультиплет, 4Н), 2,95 (синглет, 3Н), 3,25-4,15 (мультиплет, 6Н), 6,0-6,5 (мультиплет, 3Н).

П р и м е р 18. Используя методику, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию 6-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он с (3RS, 4SR)-3-гид- рокси-4-(3-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропираном, чтобы получить (3RS, 4SR)-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6- илметокси)-фенил]-3-гидрокси-4-метокси- тетрагидропиран с 84%-ным выходом, т.пл. 62-66оС. ЯМР-спектр: (СДCl3, дельта величины) 1,85 (мультиплет, 1Н), 2,5 (мультиплет, 1Н), 2,96 (синглет, 3Н), 3,58 (мультиплет, 1Н), 3,72 (синглет, 3Н), 3,72-4,25 (мультиплет, 4Н), 5,13 (синглет, 2Н), 6,66-7,72 (мультиплет, 9Н).

(3RS, 4SR)-3-гидрокси-4-(3-гидроксифенил)-4-метокситетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: смесь 12,5 г 4-гидрокси-4-(3-бензилоксифенил)-тетрагидропирана, 80 г молекулярных сит размером пор 5 Ангстрем и 90 мл толуола нагревают до 80оС в течение 9 ч. Смесь фильтруют и остаток промывают последовательно толуолом и ацетоном. Фильтрат и промывки объединяют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя хлористый метилен в качестве элюента. Таким образом получают 10,5 г (88%) 2,3-дигидро-4-(3-бензилоксифенил)-6Н-пирана в виде масла.

К перемешиваемой суспензии части (2,5 г) полученного таким образом продукта реакции, 1,18 г бикарбоната натрия и 30 мл хлористого метилена, которую охлаждают до 0оС, добавляют 2,42 г мета-хлорпербензойной кислоты и смесь перемешивают при 0оС в течение 1 ч, а затем при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь фильтруют и остаток промывают хлористым метиленом. Объединенный фильтрат и промывки промывают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и водой, высушивают с Мо О4 и выпаривают. Полученный таким образом эпоксид (2,3 г, 90%) используют без дополнительной очистки.

Используют методику, описанную в Tet. Les. 1968, 24, 1755, чтобы подвергнуть взаимодействию полученный эпоксид с гидроокисью натрия. Полученный таким образом продукт реакции очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 4 1 по объему смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получают 1,78 (73%) (3RS, 4SR)-3,4-диокси-4-(3-бензилоксифенил)-тетрагидропирана в виде масла; 3- и 4-гидрокси группы находятся в транс-положениях.

Смесь 1,76 г полученного таким образом продукта реакции, 2 г имидазола, 2,26 г трет-бутилдиметилсилилхлорида и 6 мл диметилформафида перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь разделяют по слоям между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают водой, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 9 1 по объему смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получают 1,9 (78%) (3RS, 4SR)-4-(3-бензилоксифенил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-гидрокситетра- гидропирана, т.пл. 90-92оС.

Полученный таким образом продукт реакции метилируют, используя методику, описанную в примере 1, которая имеет отношение к получению исходных веществ. Таким образом получают 1,69 г (89%) (3RS, 4SR)-4-(3-бензилоксифенил)-3-(трет-бутилдиметилсилокси)-4-метокситетрагидроп ира-на в виде масла.

К смеси полученного таким образом соединения и 32 мл тетрагидрофурана добавляют фтористый тетра-н-бутиламмоний (1 М раствор в тетрагидрофуране; 16 мл) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Смесь выпаривают и остаток разделяют по слоям между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 9 1 по объему смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в качестве элюента. Таким образом получают 1,06 г (86%) (3RS, 4SR)-4-метокситетрагидропирана, т.пл. 85-86оС.

Смесь полученного таким образом продукта реакции, 0,1 г 10%-ного катализатора палладия на древесном угле и 20 мл этанола перемешивают при температуре окружающей среды под атмосферой водорода в течение 15 ч. Смесь фильтруют и выпаривают и получают таким образом целевое исходное вещество (0,7 г, 92%), т.пл. 159-160оС.

П р и м е р 19. Используя методику метилирования, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию (3RS, 4SR)-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6- илметокси)-фенил] -3-гидрокси-4-метокси- тетрагидропиран с йодистым метилом в присутствии 15-краун-5, чтобы получить (3RS, 4SR)-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-фенил] -3,4-диметок ситес 78%-ным выходом в виде стеклообразного вещества. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,85 (мультиплет, 1Н), 2,5 (мультиплет, 1Н), 2,95 (синглет, 6Н), 3,07 (мультиплет, 1Н), 3,72 (синглет, 3Н), 3,72-3,94 (мультиплет, 4Н), 5,14 (синглет, 2Н), 6,66-7,5 (мультиплет, 9Н).

П р и м е р 20. Используя методику, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию 6-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он с (2S, 4R)-4-(3-гид- роксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропираном, чтобы получить (2S, 4R)-4-[3-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметок- си)-фенил]-4-метокси-2-метилтетрагидропи- ран с 69%-ным выходом, т.пл. 88-90оС.

(2S, 4R)-4-(3-гидроксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: реактив Гриньяра получают путем нагревания смеси 4,2 г 3-бензилоксибромбензола, 0,4 г магния и 10 мл тетрагидрофурана до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь оставляют охладиться приблизительно до 40оС и раствор 1,55 (2S)-2-метилтетрагидропиран-4-она в 7 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям. Смесь перемешивают и нагревают до 40оС в течение 3 ч. Смесь разделяют по слоям между этилацетатом и холодным раствором разбавленной в воде соляной кислоты. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с МоО4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 10 3 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают, в виде смеси диастереоизомеров, (2S, 4R)- и (2S, 4S)-4-(3-бензилоксифенил)-4-гидрокси-2-метилтет- рагидропиран (3,71 г, 92%), в виде масла, которое частично разделяют, чтобы по- лучить фракцию (2,33 г), которая обогащена менее полярным диастереоизомером.

К раствору полученной таким образом обогащенной фракции (2,33 г) в 16 мл диметилформамида, который охлаждают до -5оС, добавляют гидрид натрия (55 мас. -ная дисперсия в минеральном масле, 0,39 г) и полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Добавляют 0,61 мл йодистого метила и смесь перемешивают в течение 2 ч и оставляют ее нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь разделяют по слоям между этилацетатом и льдом охлажденной водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 20 1 по объему смесь толуола и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают 1,99 (92%) (2S, 4R)-4-(3-бензилоксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропирана в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,2 (дублет, 3Н), 1,5-1,65 (мультиплет, 1Н), 1,9-2,05 (мультиплет, 3Н), 2,96 (синглет, 3Н), 3,8-4,0 (мультиплет, 3Н), 5,1 (синглет, 2Н), 6,85-7,05 (мультиплет, 3Н), 7,2-7,5 (мультиплет, 6Н).

Смесь 1,62 г полученного таким образом продукта реакции, 0,28 г 10%-ного катализатора палладия на древесном угле и 50 мл изопропанола перемешивают под атмосферой водорода в течение 5 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Таким образом получают целевое исходное вещество с количественным выходом, в виде масла.

(2S)-2-Метилтетрагидропиран-4-он, используемый в качестве исходного вещества, как это показано выше, получают следующим образом: к раствору 29 г (-)-(2S, 3S, 4S)-2,3-эпоксигепт-6-он-4-ола (J.Ong. Chem. 1983, 48, 5093, соединение N (-)-14) в 1100 мл тетрагидрофурана, который охлаждают до -15оС, добавляют в пределах 30 мин бис-(2-метоксиэтокси)-алюминийгидрид натрия (3,4 М раствор в толуоле, 200 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч и оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь охлаждают в ледяной бане и медленно добавляют разбавленный водный раствор серной кислоты (10 мас. на объем, 1350 мл). Для получения двух слоев добавляют хлористый натрий. Органическую фазу разделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2 3 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают 20 г (67%) (2S-4S)-гепт-6-ен-2,4-диола в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,23 (дублет, 3Н), 1,63 (триплет, 2Н), 2,18-2,4 (мультиплет, 4Н), 3,93-4,38 (мультиплет, 2Н), 5,08-5,25 (мультиплет, 2Н), 5,70-5,96 (мультиплет, 1Н).

Раствор части (5,6 г) полученного таким образом продукта реакции в 875 мл метанола охлаждают до -20оС и ток озонсодержащего кислорода (приблизительно 5% озона) пропускают в раствор в течение 130 мин. Газообразный кислород, а затем и аргон пробулькивают через раствор, чтобы удалить какой-либо избыток озона. Добавляют 20 мл диметилсульфида и смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя этилацетат в качестве элюента. Таким образом получают в виде смеси диастереоизомеров (2S, 4R, 6R)- и (2S, 4R, 6S)-4,6-диокаси-2-метилтетрагидропираны (3,7 г 67%), в виде масла.

После повторения вышеприведенных стадий к раствору 19 г полученного таким образом продукта реакции в 90 мл этанола, который охлаждают в ледяной бане, добавляют 90 капель насыщенного раствора хлористого водорода в этаноле и полученную смесь выдерживают при 5оС в течение 16 ч. Смесь выпаривают, чтобы получить в виде смеси диастереоизомеров (2S, 4R, 6R)- и (2S, 4R, 6S)-6-этокси-4-окси-2-метилтетрагидропиран с количественным выходом, в виде масла, которое используют без дополнительной очистки.

Раствор полученного таким образом продукта реакции в 45 мл диметилформамида охлаждают до 0оС, а затем добавляют поочередно 20,4 г имидазола и 5 г молекулярных сит размером пор 4 Ангстрем. По каплям добавляют 24,3 г триэтилсилила хлористого и смесь перемешивают при 0оС в течение 2 ч. Смесь выливают на лед и отбирают этилацетатный экстракт. Органическую фазу высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток растворяют в 300 мл диэтилового эфира и раствор промывают холодной водой. Органический слой разделяют, высушивают с MgSO4 и выпаривают, чтобы получить в виде смеси диастереоизомеров (2S, 4R, 6R)- и (2S, 4R, 6S)-6-этокси-2-метил-4-триэтилсилилокси-тетрагидропи- ран (36 г, 91%), который используют без дальнейшей очистки.

Поочередно к раствору полученного таким образом продукта реакции в 300 мл хлористого метилена, который охлаждают до 5оС, добавляют 15,7 г триэтилсилана и 29,1 г триметилсилилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и смесь перемешивают при 5оС в течение 30 мин. Смесь выливают в 50 мл охлажденной льдом воды и получающуюся смесь перемешивают в течение 5 мин. Смесь нейтрализуют путем добавления по частям бикарбоната натрия. Органический слой разделяют и водный слой насыщают хлористым водородом и экстрагируют этилацетатом. Органические растворы объединяют, высушивают с MgSO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 4 1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают 6,2 г (41% ) (2S, 4S)-4-окси-2-метилтетрагидропирана. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,15-1,25 (мультиплет, 4Н), 1,4-1,6 (мультиплет, 1Н), 1,8-2,0 (мультиплет, 2Н), 3,3-3,5 (мультиплет, 2Н), 3,7-3,8 (мультиплет, 1Н), 4,0 (мультиплет, 1Н).

Реагент Джонса (J. Chem. Soc. 1951, 2407; 13,3 мл 8 М раствора трехокиси хрома в водной серной кислоте) добавляют по каплям к раствору полученного таким образом продукта реакции в 250 мл ацетона, который охлаждают до 5оС. Добавляют приблизительно 20 капель изопропанола, чтобы разложить избыток окислителя и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в 10 мл диэтилового эфира и раствор фильтруют через кремнезем Кизельгель 60Н и выпаривают. Таким образом получают (2)-2-метилтетрагидропиран-4-он (4,85 г, 81% ), в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,3 (дублет, 3Н), 2,2-2,7 (мультиплет, 4Н), 3,6-3,8 (мультиплет, 2Н), 4,2-4,3 (мультиплет, 1Н).

П р и м е р 21. Используя методику, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию 6-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он с (2S, 4R)-4- (5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-2-ме- тилтетрагидропираном, чтобы получить (2S, 4R)-4-[5-фтор-3-(1,2-дигидро-1-метил-2-ок- сохинолин-6-илметокси)-фенил]-4-метокси- 2-метилтетрагидропиран с 66%-ным выходом, т.пл. 91-93оС.

(2S, 4R)-4-(5-фтор-3-гидроксифенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: методики, описанные в примере 20, повторяют, за исключением того, что вместо 3-бензилоксибромбензола используют 3-бензилокси-1-бром-5-фторбензол. Таким образом поочередно получают: в виде смеси диастереоизомеров (2S, 4R)- и (2S, 4S)-4-(3-бензилокси-5-фторфенил)-4-гидрокси-2-метилтетрагидропирана с выходом 87% в виде масла; (2S, 4R)-4-(3-бензилокси-5-фторфенил)-4-метокси-2-метилтетрагидропиран с 58%-ным выходом, в виде масла. ЯМР-спектр: (СДСl3, дельта величины) 1,2 (дублет, 3Н), 1,5-1,6 (мультиплет, 1Н), 1,8-2,0 (мультиплет, 3Н), 3,0 (синглет, 3Н), 3,8-4,0 (мультиплет, 3Н), 5,05 (синглет, 2Н), 6,6-6,8 (мультиплет, 3Н), 7,3-7,5 (мультиплет, 5Н); целевое исходное вещество с количественным выходом, в виде масла; ЯМР-спектральные данные, полученные после добавления хирального сдвигового реагента (-)-1-(9-антранил)-2,2,2-трифторэтанола, показывают, что продукт реакции имеет 98,6% оптической чистоты.

П р и м е р 22. Используя методику, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию 6-бромметил-1,2-дигидро-1-метилхинолин-2-он с 4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-4-метокситетрагидропи- раном, чтобы получить 4-[4-(1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолин-6-илметокси)-3-ме- токсифенил]-4-метокситетрагидропиран с 49%-ным выходом, т.пл. 172-173оС (перекристаллизован из этилацетата).

4-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-4-меток- ситетрагидропиран, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом: используя методику, описанную в примере 1, подвергают взаимодействию 2-бромметилнафталин с 4-бром-2-метоксифенолом, чтобы получить 3-метокси-4-(нефт-2-илметокси)-бромбен- зол с 62%-ным выходом, т.пл. 108оС.

Используют методику, описанную в пункте в). примера 2, полученный таким образом продукт реакции подвергают взаимодействию с тетрагидропиран-4-оном, чтобы получить 4-окси-4-[3-метокси-4-(нефт-2-илметокси)-фенил]-тетрагидропиран с 44%-ным выходом, т.пл. 150-151оС (перекристаллизован из этилацетата).

Используют методику, описанную в пункте у). примера 6, полученный таким образом продукт реакции подвергают взаимодействию с йодистым метилом, чтобы получить 4-метокси-4-[3-метокси-4-(нафт-2-илметокси)-фенил]-тетрагидропиран с 52%-ным выходом, т.пл. 129оС (перекристаллизован из этилацетата).

Смесь 0,241 г полученного таким образом продукта реакции, 0,02 г 10%-ного катализатора палладия на древесном угле и 25 мл этанола перемешивают под атмосферой водорода в течение 90 мин. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя все более увеличивающиеся полярные смеси гексана и этилацетата в качестве элюента. Таким образом получают 0,142 г (94%) целевого исходного вещества с т.пл. 92-93оС.

П р и м е р 23. Следующие примеры иллюстрируют характерные фармацевтические лекарственные формы, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль (в дальнейшем соединение Х), для терапевтического или профилактического использования при лечении людей:

(а) Таблетка 1 мг/таблетку

Соединение Х 100

Лактоза (фармакопея Европейская) 182,75

Кроскармеллоза натрия 12,0

Паста кукурузного крахмала (5 мас. на объем пасты) 2,25

Стеарат магния 3,0

(б) Таблетка 2 мг/таблетку

Соединение Х 50

Лактоза (Европейская фармакопея) 223,75

Кроскармеллоза натрия 6,0

Поливинилпиролидон (5 мас. на объем пасты) 2,25

Стеарат магния 3,0

(в) Таблетка 3 мг/таблетку

Соединение Х 1,0

Лактоза (Европейская фармакопея) 93,26 Кроскармеллоза натрия 4,0

Паста кукурузного крахмала (5 мас. на объем пасты) 0,75

Стеарат магния 1,0

(г) Капсула мг/капсулу

Соединение Х 10 мг

Лактоза (Европейская фармакопея) 488,5

Стеарат магния 1,5

(д) Инъекция 1 (50 мг/мл)

Соединение Х 5,0 мас. на объем

1 М раствор гидроокиси натрия 15,0 мас. на объем

0,1 М раствор соляной кислоты (чтобы довести рН до 7,6)

Полиэтиленгликоль 400 4,5 мас. на объем

Вода для инъекций довести до 100%

(е) Инъекция 2 (10 мг/мл)

Соединение 1,0 мас. на объем

Фосфат натрия (Британская фармакопея) 3,6 мас. на объем

0,1 М раствор гидроокиси натрия 15,0 мас. на объем

Вода для инъекций довести до 100%

(ж) Инъекция 3 (1 мг/мл, содержащий

буфер до рН 6)

Соединение Х 0,1 мас. на объем

Фосфат натрия (Британская фармакопея) 2,26 мас. на объем

Лимонная кислота 0,38 мас. на объем

Полиэтиленгликоль 400 3,5 мас. на объем

Вода для инъекций довести до 100%

(з) Аэрозоль 1 мг/мл

Соединение Х 10,0

Триолеат сорбита 13,5

Трихлорфторметан 910,0

Дихлорфторметан 490,0

(и) Аэрозоль 2 мг/мл

Соединение Х 0,2

Триолеат сорбита 0,27

Трихлорфторметан 70,0

Дихлордифторметан 280,0

Дихлортетрафторэтан 1094,0

(к) Аэрозоль 3 мг/мл

Соединение Х 2,5

Триолеат сорбита 3,38

Трихлорфторметан 67,5

Дихлордифторметан 1086,0

Дихлортетрафторэтан 191,6

(л) Аэрозоль 4 мг/мл

Соединение Х 2,5

Лецитин сои 2,7

Трихлорфторметан 67,5

Дихлордифторметан 1086,0

Дихлортетрафторэтан 191,6

Указанные составы могут быть получены по общепринятым методикам. Таблетки (а)-(в) могут быть энтеросолюбильно покрыты общепринятым способом, например, чтобы обеспечить покрытие из ацетата фталата целлюлозы. Аэрозольные составы (з)-(л) могут быть использованы в сочетании со стандартными аэрозольными мерниками с замеренными дозами, а суспензирующие средства триолеат сорбита и лецитин сои могут быть заменены другим суспендирующим средством, таким как моноолеат сорбита, сексзиколеат сорбита, полисорбат 80, олеат полиглицерина или олеиновая кислота.

Химические формулы, используемые в описании.

Q-A-X-Ar-гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция   на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу   действием, патент № 2058306 (I)

HX-Ar-гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция   на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу   действием, патент № 2058306 (II)

R4-X-Ar-гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция   на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу   действием, патент № 2058306 (III)

R4-X-Ar-гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция   на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу   действием, патент № 2058306R2 (IV)

Q-A-X-Ar-гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция   на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу   действием, патент № 2058306R2 (V)

-A1-X-Ar-гетероциклические соединения и фармацевтическая композиция   на их основе, обладающая ингибирующим 5-липооксигеназу   действием, патент № 2058306 (VI)

Класс C07D215/04 только с атомами водорода или радикалами, содержащими только атомы водорода и углерода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

способ получения замещенных хинолинов -  патент 2514424 (27.04.2014)
способ получения 2- и 2,3-замещенных хинолинов -  патент 2504540 (20.01.2014)
способ совместного получения 4-алкилхинолина и (2,3-диалкил-4-хинолинил)-n,n-диметилметанамина -  патент 2440341 (20.01.2012)
способ получения 2-пропил-3-этилхинолина -  патент 2409567 (20.01.2011)
комплексонат 2-пропил-3-этил-8-оксихинолин-хлористый цинк в качестве ингибитора коррозии стали в минерализованных средах с высоким содержанием кислорода -  патент 2365584 (27.08.2009)
производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah -  патент 2364586 (20.08.2009)
способ получения 2,3-диалкилхинолинов -  патент 2309952 (10.11.2007)
способ получения алкилпроизводных хинолина -  патент 2283837 (20.09.2006)
способ получения алкилпроизводных хинолина -  патент 2283836 (20.09.2006)
катализатор для получения 2,3-диалкилхинолинов -  патент 2249476 (10.04.2005)

Класс A61K31/47  хинолины; изохинолины

модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2528046 (10.09.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны -  патент 2527327 (27.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
способ лечения апикального периодонтита -  патент 2521204 (27.06.2014)
производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза -  патент 2518897 (10.06.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
1,2-дизамещенные гетероциклические соединения -  патент 2506260 (10.02.2014)
комбинированный антибактериальный препарат для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2504388 (20.01.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)
Наверх