2-(n-метилпиперазин)-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины дигидробромиды, обладающие антиаритмической активностью
Классы МПК: | C07D417/04 связанные непосредственно A61K31/54 содержащие шестичленные кольца по меньшей мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом серы в качестве гетероатомов, например сультиам |
Автор(ы): | Сидорова Л.П., Чупахин О.Н., Тренин Д.С., Мархасин В.С., Шкляр Т.Ф. |
Патентообладатель(и): | Уральский государственный технический университет |
Приоритеты: |
подача заявки:
1994-07-12 публикация патента:
20.04.1996 |
Использование: в синтезе лекарственных веществ. Сущность: продукт-2-(N-метилпиперазин)-5-(4-брофенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромид, Б. Ф. C14H19N4SBr3, выход 90%., Т.пл. 254 - 256oС, 2-(N-метилпиперазин)-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромид, Б.Ф. C14H20N4SBr2, выход 81%, Т.пл. 198 - 200oС. 1 ил., 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2
Формула изобретения
2-(N-Метилпиперазин) -5-арил-6Н-1,3,4-тиадиазины, дигидробромиды общей формулы
где I R H, II R Br, обладающие антиаритмической активностью.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу лекарственных веществ. Известны эффективные антиаритмические средства препараты фенотиазинового ряда этмозин и этацизин



Однако, наряду с высокой антиаритмической активностью эти препараты обладают ярко выраженным отрицательным инотропным действием, которое приводит к снижению сократительной функции сердца [1]
Известен ряд соединений класса тиадиазинов, которые обладают кардиоваскулярной активностью [2]
Известно близкое по структуре соединение 2-[4-(4-оксо-1,4- дигидропиридин-1-ил)-фенил] -4H, 6H-1,3,4-тиадиазин-5-он, обладающий инотропным, сосудо- и бронхорасширяющим действием и свойством ингибитора агрегации тромбоцитов [3]


Однако антиаритмического действия у представителей этого класса веществ не выявлено. Целью изобретения является создание нового кардиотропного препарата, сочетающего высокую антиаритмическую активность с отсутствием отрицательной инотропии. Поставленная цель достигается синтезом 2-(N-метилпиперазин)-5- фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромида (1) и 2- (N-метилпиперазин)-5-(4-бромфенил)-6Н-1, 3,4-тиадиазин дигидробромида (2) общей формулы


2: R=Br. Данные препараты в эксперименте на изолированных папиллярных мышцах и трабекулах желудочков сердец лабораторных животных (крыс) обладают свойствами, присущими антиаритмическим препаратом, и, вместе с тем, не оказывают отрицательного инотропного действия на изолированный миокард, что выгодно отличает их от таких известных отечественных антиаритмиков, как этмозин и этацизин (акт испытаний прилагается). Эффективные концентрации препаратов [37 мкМ для (1) и 87 мкМ для (2)] при которых частота спонтанных сокращений мышц снижается в 2 раза, несколько выше, чем у этмозина (28 мкМ) и этацизина (15 мкМ). Однако, преимуществом препаратов 1 и 2 является то, что в широком интервале концентраций (до 1 мМ) они не подавляют сократительный ответ изолированной мышцы (коэффициент инотропного действия, рассчитанный как отношение силы сокращения мышцы после воздействия препарата к контрольной силе сокращения приблизительно равен 1). У этмозина и этацизина коэффициент инотропного действия менее 0,5 (табл.2, график) при концентрациях ниже эффективной. Соединения 1 и 2 получены взаимодействием эквимолярных количеств W-бромацетофенона (4-бром-W-бромацетофенона) соответственно и N-метилпиперазинида тиокарбазиновой кислоты при кипячении в этаноле с добавлением HBr:





Строение соединений подтверждено данными ПМР- и УФ-спектров: в ПМР-спектре 1 и 2 наблюдаются сигналы двух протонов метиленовой группы 1,3,4-тиадиазинового цикла (




ПМР-спектры записаны на приборе Perkin-Elmer-12 В (60 МГц) в ДМСО-d6. Химические сдвиги приведены в шкале

C14H20N4SBr2
Найдено, C 38,9; H 4,7; N 12,9; S 7,4. П р и м е р 2. 2-(N-метилпиперазин)-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4- тиадиазин дигидробромид получен нагреванием на водяной бане в течение 10 мин 2,8 г (0,01 моль) 4-бром-W-бромацетофенона и 1,74 г (0,01 моль) N-метилпиперазинида тиокарбазиновой кислоты в 30 мл этанола и 1,4 мл (0,01 моль) HBr конц. Сразу же наблюдается выпадение желтого осадка, реакционную массу охлаждают в ледяной бане, отфильтровывают и кристаллизуют из этанола с добавлением воды (10: 1) и нескольких капель HBr. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Бесцветный кристаллический продукт, растворимый в воде. Выход 4,6 г (90%). Тпл. 254-256оС. Вычислено, C 32,7; H 3,7; N 10,9; S 6,2
C14H19N4SBr3
Найдено, C 32,7; H 3,8; N 11,0; S 6,3.
Класс C07D417/04 связанные непосредственно
Класс A61K31/54 содержащие шестичленные кольца по меньшей мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом серы в качестве гетероатомов, например сультиам