интерфенилен 7-оксабициклогептилзамещенные гетероциклические амидные аналоги простагландина

Формула изобретения

ИНТЕРФЕНИЛЕН 7-ОКСАБИЦИКЛОГЕПТИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИДНЫЕ АНАЛОГИ ПРОСТАГЛАНДИНА общей формулы



где m 1 или 2;

n 0, 1 или 2;

Y 0, одинарная связь при условии, что если n 0, то Y одинарная связь;

R COOH, COO-низший алкил, CH₂OH, CONHR₃, где R₃ - водород или низший алкил;

R₁ водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, пиперидинил-, или имидазолил-низший алкил, C₆-C₇-циклоалкил - низший алкил, фенил, возможно замещенный гидрокси-, бензилокси- или низшей алкоксигруппой, дифенил или фенил низший алкил, где фенил возможно замещен алкильной, сульфонильной, гидроксильной, галоидной или низшей алкилмеркаптогруппой, или циклогексилпентамидогруппа;

R₂ водород или C₁-C₄-алкил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к интерфенилен 7-оксабициклогептилзамещенным гетероциклическим амидным аналогам простагландина, которые являются кардиоваскулярными агентами, полезными, например, в лечении тромботических и/или вазоспастических заболеваний, и имеют хорошую стабильность ин виво и хорошую длительность действия. Эти соединения имеют структурную формулу.

и включают все их стереоизомеры, где m есть 1 или 2.

n есть 0, 1, или 2;

Y есть кислород, двойная или одинарная связь (только одинарная связь, когда n есть ноль);

R есть СО₂Н, СО₂ низший алкил, СН₂ОН, СОNHSО₂R³, CОNHR^3a;

Х есть кислород или NH;

R¹ есть водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, пиперидинил- или имидазолил-низший алкил, С₆-С₇ циклоалкил, С₆-С₇-циклоалкил-низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный гидрокси, бензилоксигруппой, или низшей алкоксигруппой, дифенил-низший алкил, в котором фенил есть незамещенный или замещенный низшим алкилом, сульфонил, гидроксил, галоген, или низший алкил меркаптогруппа или циклогексилпентамидогруппа;

R² есть водород или низший алкил;

R³ есть алкил; и

R^3a есть водород или алкил, и охватывают следующие типы соединений:







Применяемый термин "низший алкил" или "алкил" включает радикалы как с прямой, так и разветвленной цепью, содержащие до 12 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, разноообразные изомеры их с разветвленной цепью, и аналогичные, а также такие группы, включающие 1, 2 или 3 галоидных заместителя, арильный заместитель, алкиларильный заместитель, галоидарильный, циклоалкильный или алкилциклоалкильный заместитель.

Термин "циклоалкил" включает насыщенные циклические углеводороды группы, содержащие 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-8 атомов углерода, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, причем любая из указанных групп может быть замещена заместителями, такими как галоген, низший алкил и/или низший алкокси.

Термин "низший алкокси", "алкокси" или "аралкокси" включает любую из приведенных выше алкильных, низших алкильных или аралкильных групп, связанных с атомов кислорода.

Используемый термин "галоген" или "галоид" относится к хлору, брому, фтору или йоду, причем предпочитается хлор.

Предпочтительными являются те соединения формулы I, в которой представляет 1, n 2, Y представляет собой одинарную связь, Х представляет О, R представляет СО₂Н, R¹ является замещенным алкилом, и R² представляет Н или алкил, и Y (СН₂)_n-R находится в орто- или метаположении.

Разнообразные соединения данного изобретения могут быть получены как показано ниже.

Соединения формулы I данного изобретения могут быть получены, например, следующим образом.

Соединения изобретения, в которых Y представляет одинарную связь, n 1 или 2 и Х кислород, получаются исходя из бромфенилалкилового спирта А

(CH₂) где n представляет собой 1 или 2, который обрабатывается защитным соединением, таким как трет-бутилхлордифенилсилан, в присутствии аминового основания, такого как триэтиламин, и инертного растворителя, с применением общепринятых приемов, с образованием защищенного бромфенилалкильного соединения В

(CH₂)_n+1-OprO

Примерами защищающих соединений, подходящих для использования здесь при взаимодействии с бромфенилалкиловым спиртом А, включают, но не ограничиваются ими,

(хлордиметилгексилсилан) (хлор-диметил-трет-бутилсилан) или

CCH₃ (трет-бутилхлордифенилсилан).

Защищенное соединение В затем трансметиллируется с помощью обработки трет-бутиллитием или н-бутиллитием в присутствии диэтилового эфира или тетрагидрофурана при пониженной температуре примерно от -100^о до 0^оС (или подвергается реакции Гриньяра с помощью обработки магнием в присутствии инертного органического растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТГФ) или диэтиловый эфир), а затем конденсируется с (экзо)октагидро-5,8-эпокси-1Н-бензопиран-3-олом или (экзо)октагидро-4,7-эпоксиизобензофуран-1-олом (полученным, как описано в патенте США N 4143054) структуры С

с применением молярного соотношения С:В их в интервале примерно от 1: 2 до 1:4, в присутствии инертного органического растворителя, такого как ТГФ, при пониженной температуре примерно от -78 до 0^оС, с образованием конденсированного 7-оксабициклогептанового соединения II



Сконденсированное соединение II затем подвергается гидрогенолизу с помощью обработки водородом в присутствии катализатора, такого как гидроокись палладия на угле в уксусной кислоте или инертном органическом растворителе, таком как этилацетат, образуя спирт III



При альтернативной процедуре, когда защищающая группа (РrО) в соединении III представляет собой гексилдиметилсилил или трет-бутилдиметилсилил, спирт III может подвергаться ацетилированию с помощью обработки ацетилхлоридом в присутствии пиридина и метиленхлорида для ацетилирования свободного спирта, и образовавшийся таким образом ацетат обрабатывается водной фтористоводородной кислотой в присутствии ацетонитрила для отщепления силильной защитной группы с образованием IIIА.

Соединение IIIА затем обрабатывается защитным соединением, таким как трет-бутилдифенилсилилхлорид в присутствии 4-диметиламинопиридина и триэтиламина и метиленхлорида для присоединения защитной группы, и ацетат удаляется с помощью обработки водной гидроокисью в тетрагидрофуране или метиллитием в присутствии инертного растворителя, такого как диэтиловый эфир, с образованием соединения IIIB.

где Рro представляет собой трет-бутилдифенилсилил.

Защищенный спирт III или IIIB затем подвергается окислению по Джонсу, при котором раствор защищенного спирта III или IIIB в ацетоне, охлажденном до температуры примерно от -10 до 25^оС, обрабатывается реактивом Джонса (т. е. СrО₃, растворенным или суспендированным в серной кислоте в присутствии воды, полученным как описано в работе Fieser and Firsre "Reagents for Organic Synthesis", том 2, стр. 142 (1967)) с образованием кислоты IV.

Кислоту IV в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, затем подвергается реакции карбодиимидного сочетания с хлоргидратом амида Д

HClH-OR⁴ где R⁴ представляет низший алкил, такой как метил или этил, или арил-алкил такой как бензил, в присутствии дициклогексилкарбодиимида (ДСС) или (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (WSC) и 1-гидроксибензотриазола и триэтиламина в атмосфере инертного газа, такого как аргон, применяемого в молярном соотношении Д:IV в пределах от 1,2:1 до примерно 1:1, для образования гидроксиамида V



Гидроксиамид V подвергался затем циклодегидрированию, а именно раствор вещества V в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или хлороформ, в атмосфере инертного газа, такого как аргон, обрабатывался трифенилфосфином (применение молярного соотношения V:трифенилфосфин примерно от 1:1 до 5:1) и тетрахлористым водородом в присутствии основания амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, для образования оксазолина VI



Оксазолин VI окислялся с помощью обработки двуокисью магния или предпочтительно перокисью никеля для образования оксазола VII



Оксазол VII превращался в соответствующую кислоту с помощью обработки VII основанием таким, как гидроокись лития, гидроокись натрия или гидроокись калия, для образования соответствующей соли щелочного металла, с последующей нейтрализацией кислотой такой, как разбавленная соляная кислота или щавелевая кислота для образования кислотного соединения VIII



Кислота VIII превращалась в соответствующий хлорид кислоты с помощью обработки VIII оксалилхлоридом необязательно в присутствии каталитических количеств диметилформамида, и в неполярном растворителе таком, как бензол, толуол или метиленхлорид. Образованный таким образом хлорид кислоты растворялся в инертном растворителе таком, как метиленхлорид или толуол, охлажденном до температуры в пределах примерно от -10^оС до +10^оС, и добавлялись аминное основание такое, как триэтиламин или пиридин и амин Е

HN или его соль, с применением молярного соотношения Е:VIII в пределах примерно от 1,1:1 до 1,5:1, образуя оксазол IX



Сильный эфир IX становился затем незащищенным с помощью обработки водным раствором фторофодородной кислоты в присутствии ацетонитрила и метиленхлорида и затем подвергался окислению по Джонсу с применением приемов, описанных здесь ранее для образования оксазола IД данного изобретения



В альтернативном способе, соединения формулы I, где Y представляет двойную связь и Х представляет О, могут приготавливаться прежде всего со спиртом III с помощью защиты его спиртовой функции путем обработки, например, раствором уксусного ангидрида, пиридина и 4-диметиламинопиридина для образования защищенного спирта Х



Альтернативно, соединение II может быть защищено с помощью обработки, например, раствором уксусного ангидрида и пиридина для образования соединения XI



которое затем подвергалось гидрогенолизу, как описано выше для получения соединения Х.

Защищенный спирт Х подвергается окислению по Джонсу с применением приемов, описанных здесь ранее для получения неочищенной кислоты, которая подвергается реакции снятия защиты водной гидроокисью в присутствии инертного органического растворителя, такого как ТГФ, а затем сложной этерификации, например, с помощью обработки диазоалканом, таким как диазометан, или кислым спиртом, таким как хлоргидрат метанола, с образованием сложного эфира спирта формулы XII



Затем сложный эфир спирта XII подверга- ется окислению по Джонсу, давая кислоту XIII



Кислоту XIII затем подвергают реакции карбодиимидного сочетания с хлоргидратом амина Д, где R⁴ представляет бензил, как описано выше (в отношении сочетания кислоты IV), для образования амида XIV



Амид XIV затем подвергается циклодегидратации (с использованием процедуры, аналогичной циклодегидратации амина V), образуя оксазолин XV



который вводят в реакцию окисления с использованием двуокиси марганца, или, предпочтительно, перекиси никеля, для образования оксазола XVI



Оксазол XVI затем подвергается реакции снятия защиты для удаления R⁴, например, с помощью обработки гидроокисью палладия на активированном угле и водородом в присутствии инертного растворителя, такого как этилацетат, с образованием соответствующей кислоты XVII



Кислота XVII затем превращается в соответствующий хлорангидрид кислоты с применением процедуры, аналогичной приему, описанному в отношении кислоты VIII, и получающийся в результате хлорангидрид кислоты обрабатывается амином Е с применением процедуры и молярного соотношения Е:XVII аналогичных условиям, описанным здесь ранее в отношении кислоты VIII, с образованием сложного эфира согласно изобретению IE



Сложный эфир IE может затем гидролизоваться с помощью обработки щелочно-металлическим основанием, а затем водной кислотой, образуя соответствующую кислоту IД.

Соединения данного изобретения, в которых Y представляет кислород, и Х представляет кислород, могут быть получены следующим образом:

Бромфенол А¹

OH подвергается обработке защитным соединением, таким как хлор-трет-бутилдиметилсилан, бензилбромид или бромометил-метиловый эфир, предпочтительно бензилбромидом или бромометил-метиловым эфиром, для орто-бромфенола, с применением общепринятых приемов с образованием защищенного бромфенильного соединения В¹

OPrO где Рro представляет собой защищающую группу.

Примеры защитных соединений, подходящих для использования в реакции с бромфенолом А¹, включает соединения, представленные здесь выше в отношении защиты спирта А.

Защищенное соединение В¹ затем трансметаллируется (с использованием процедуры, аналогичной описанной здесь выше для трансметаллирования соединения В с использованием п-бутиллития в ТГФ) с образованием сконденсированного 7-оксабициклогептанового соединения XXII



Конденсированное соединение затем подвергается гидрогенолизу с помощью обработки водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, в уксусной кислоте, с образованием спирта XXIII в случае, когда Рro представляет силил или метоксиметил-эфирную защитную группу, или с образованием XXIV непосредственно, когда Рro бензил.

Когда Рro представляет собой силильную защитную группу, соединение XXIII подвергается снятию защиты с помощью обработки, например, раствором ацетонитрил и водной фтористоводородной кислоты с образованием деблокированного спирта XXIV



Спирт XXIV затем алкилируется с помощью обработки раствора спирта XXIV в тетрагидрофуране молярным эквивалентом гидрида натрия или одним четырьмя эквивалентами карбонатного основания, такого как карбонат калия. Получающийся в результате раствор фенолята алкируется с помощью обработки сложным эфиром галоидалкановой кислоты F

Hal (CH₂)_n CO₂алкил с применением молярного соотношения F:XXIV примерно от 1: 1 до 3:1, в присутствии инертного органического растворителя, такого как ТГФ, или диметилформамид, или диметоксиэтан, с образованием сложного эфира XXV



Альтернативно, когда защитная группа в соединении XXIII представляет собой метоксиметил, свободный гидроксил защищается в виде бензилового эфира. Метоксиметильная защитная группа удаляется с помощью обработки водной кислотой. Получающийся фенол алкилируется этилбромацетатом, как описано выше для алкилирования XXIV. Бензильная защитная группа затем удаляется с помощью гидрогенолиза с использованием гидроокиси палладия и водорода, давая соединение XXV.

Альтернативно, сложный эфир спирта исходные материалы формулы XXV могут получаться согласно процедуре, описанной в патенте США N 4536513.

Далее сложный эфир спирта XXV подвергается окислению по Джонсу, как описано здесь выше в отношении окисления спирта III, образуя кислоту XXVI



Кислота XXVI затем используется для получения соединений изобретения формулы IF и IG с использованием приемов, представленных выше применительно к превращению кислоты XIII в сложный эфир IF и кислоту IG





Соединения изобретения, в которых Y представляет собой одинарную связи или О, и Х представляет NH, получаются, исходя из амида XXVII, который дегидратируется при нагревании при температуре примерно от 80^оС до 120^оС, в присутствии пиридина, оксалилхлорида и диметилформамида, образуя нитрил XXXI



Нитрил XXXI подвергается реакции присоединения с помощью обработки XXXI соляной кислотой и метанолом, образуя соответствующую иминоэфирную соль XXXII



Простой имино-эфир XXXII конденсируется со сложным эфиром амина С в присутствии третичного аминового основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина и аналогичных:

H₂NCH₂C-Pro.HCl

O где Рro представляет защитную группу, такую, как -CH₂CH₂Si(CH₃)₃ или -CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, с образованием сложного эфира XXXIII



который обрабатывается основной солью, такой как метилат калия, трет-бутилат калия или этилат калия, в присутствии этилформата с образованием сложно-эфирной соли XXXIV



Сложный эфир XXXIV растворяется в аммиаке, образуя имидазол формулы XXXV



Имидазол XXXV деблокируется с по- мощью обработки тетра-н-бутиламмонийфторидом, образуя кислоту XXXVI



Кислота XXXVI затем подвергается реакции сочетания путем превращения соединения XXXVI в хлорангидрид кислоты (с использованием процедуры, используемой при превращении XVII в IE), а затем конденсации с амином Е в присутствии аминового основания, такого как пиридин или триэтиламин, в инертной атмосфере, такой как аргона, с применением молярного отношения Е:XXXVI в интервале примерно от 0,8:1 до 1,2:1, с образованием амида IJ



Соединения изобретения, в которых n представляет О, и Y одинарная связь, т.е. бензойные кислоты или их производные структуры IK

могут получаться, исходя из бромбензилового спирта А²

CH который обрабатывается защитным соединением, таким как трет-бутилхлордифенилсилан, в присутствии 4-диметил- аминопиридина и аминового основания, такого как триэтиламин, и инертного растворителя, такого как метиленхлорид, с применением общепринятых приемов, с образованием защищенного бромбензильного соединения формулы В²

CH₂-OPrO где Рro представляет собой защитную группу.

Примерами защитных соединений, подходящих для использования здесь, являются соединения, описанные выше применительно к реакции бромфеналкилового спирта А.

Защищенное соединение В² затем трансметаллируется с помощью обработки третбутиллитием или н-бутиллитем в присутствии диэтилового эфира или тетрагидрофурана, при пониженной температуре порядка примерно от -100^о до 0^оС (или подвергается реакции Гриньяра с помощью обработки магнием в присутствии инертного органического растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТГФ) или диэтилового эфира), а затем конденсируется с (экзо)октагидро-5,8-эпокси-1Н-бензопиран-3-олом или (экзо)октагидро-4,7-эпоксиизобензофуран-1-олом (полученным, как описано в патенте США N 4143054) структуры С

с применением молярного соотношения С:B² в интервале примерно от 1: 2 до 1:4, в присутствии инертного органического растворителя, такого как ТГФ, при пониженной температуре примерно от -78^о до 0^оС, с образованием конденсированного 7-оксабициклогептанового соединения IIА.

Соединение IIА затем защищается с помощью обработки, например, раствором уксусного ангидрида и пиридина в присутствии 4-диметиламинопиридина, образуя соединение XIА



Защищенный спирт XIА подвергается окислению по Джонсу с применением процедур, описанных здесь выше, для образования неочищенной кислоты, которая деблокируется с помощью реакции с водной гидроокисью в присутствии инертного органического растворителя, такого как ТГФ, а затем сложноэтерифицируется, например, с помощью обработки диазоалканом, таким как диазометан, или кислым спиртом, с образованием сложного эфира спирта XIIА



Сложный эфир спирта затем подвергается гидрогенолизу, как описано выше, для получения сложного эфира спирта соединения XIIB



Затем сложный эфир спирта XIIB подвер- гается окислению по Джонсу с образованием кислоты XIIIА



Кислота XIIIА затем используется вместо кислоты XIII для образования соответствующих бензойных кислот структур IK, включая







Сложные эфиры IE, IF, IH, IJ, IL, IM и IN могут превращаться в соответствующие кислоты, т.е. IO



с помощью обработки сложных эфиров основанием, таким как гидроокись лития, гидроокись натрия или гидроокись калия, с образованием соответствующей соли щелочного металла, с последующей нейтрализацией кислотой, такой как разбавленная соляная кислота или щавелевая кислота, с образованием кислотных соединений изобретения.

Соединения изобретения, в которых R представляет собой CONHSO₂R³, т.е. IP



приготавливаются с помощью обработки кислоты IO сульфонамидом структуры Н

HH-R³ в присутствии сочетающего агента, такого как карбонилдиимидазол или WSC в присутствии амина, такого как диметиламинопиридин, в инертной атмосфере, такой как аргон, с применением молярного отношения Н:IK в интервале примерно от 0,8:1 до 1,2:1, с образованием сульфонамида IP.

Соединения данного изобретения имеют четыре центра асимметрии (показано на формуле I звездочками). Однако должно быть очевидно, что каждая из формул, представленных выше, которые не включают звездочек, все же представляет все из возможных стереомеров их. Все из разобранных стереоизомерных форм находятся в объеме изобретения.

Разнообразные стереоизомерные формы соединения изобретения, а именно, цис-экзо, цис-эндо и все транс формы и стереоизомерные пары могут быть получены с применением исходных материалов и следуя приемам, описанным в патенте США N 4143054. Примеры таких стереоизомеров представлены на фиг. 1 и 2.

Ядро в каждом из соединений изображено как

для удобства; очевидно, также понятно, что ядро в соединениях данного изобретения может быть изображено как



Соединения данного изобретения являются антагонистами тромбоксановых рецепторов, и в качестве таковых они полезны в качестве ингибиторов действий, проявляемых через посредство тромбоксановых рецепторов. Термин "антагонисты тромбоксановых рецепторов" включает соединения, которые являются так называемыми антагонистами рецепторов тромоксанов А₂, антагонистами тромбоксана А₂, тромбоксан А₂ (простагландин-эндопероксидными антагонистами, ТР-рецепторными антагонистами или тромбоксановыми антагонистами).

Соединения данного изобретения полезны в качестве ингибиторов функции тромбоцитов, т.е. для предотвращения и лечения тромботических сосудистых обтурирующих расстройств, полных или частичных, например, артериального тромбоза, включая тромбозы коронарных, церебральных, офтальмических, гепатических, мезентеральных, ренальных, периферических артерий или трансплантатов сосудов или органов, неустойчивой ангины (стенокардии), преходящих нарушений мозгового кровообращения, или перемежающейся хромоты (синдрома Шарко). Они могут быть полезными для предотвращения тромбоза, являющегося следствием повреждения сосудов, получаемого в ходе диагностических или терапевтических процедур, таких как эндартерэктомия или ангиография. Соединения могут быть полезными при лечении или профилактике расстройств, характеризуемых общим истощением и/или активацией тромбоцитов, включающих активацию, дисфункцию, и/или потерю тромбоцитов во время перфузии или искусственного кровообращения, использования радиографических контрастных агентов, тромбоцитопенического акроангиотромбоза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, молниеносной пурпуры, реакция гемолитического переливания крови, или гемолитического уремического синдрома. Соединения могут использоваться при лечении венозного тромбоза или эмболии, включая легочную эмболию, глубокий венозный тромбоз, тромбоз гепатических вен и тромбоз ренальной вены.

Соединения данного изобретения являются полезными в качестве ингибиторов сужения артериальных или венозных кровеносных сосудов. Соответственно они могут быть полезными для предотвращения сужения кровеносных сосудов, связанного с неустойчивой стенокардией, хронической устойчивой стенокардии, и разновидностей, или ангины Принцметал"а, синдрома Рейно, мигрени, вазоспизмов коронарной, церебральных, офтальмических, гепатических, мезентерических, ренальных, периферических артерий или сосудистых трансплантатов, повреждений сосудов, таких как повреждения, связанные с хирургическим вмешательством или травмами. Дополнительными примерами расстройств, связанных с сужением сосудов, подвергаемых лечению соединениями данного изобретения, являются гипертензия при беременности, гепато-ренальный синдром и легочная гипертензия.

Соединения данного изобретения являются полезными в качестве ингибиторов сужений бронхов, т.е. повышенной чувствительности воздушных путей, аллергических бронхоспазмов, астмы и бронхостенозных ответных реакций на раздражители окружающей среды, инфекционные, вредные (ядовитые) или механические раздражители.

Соединения данного изобретения полезны в качестве ингибиторов ишемического и реперфузионного повреждения различных тканей, включая миокард, кожу, мозг, кишечник или почки, одни или в сочетании с другими агентами, предназначенными для восстановления кровотока. Например, эти соединения могут быть полезными для улучшения постишемической функции миокарда и уменьшения размера инфаркта миокарда. Ишемия, вызванная пониженным кровотоком во время диагностических или терапевтических процедур, может подвергаться благотворному влиянию при лечении этими соединениями, например, они снижают миокардную временную потерю сознания, наблюдаемую после обходной хирургии. Кроме того, они могут быть полезными для снижения повреждений тканей, вызываемого царапинами.

Соединения данного изобретения могут быть полезными при профилактике или лечении других состояний, включающих ожоги, диабетическую ретинопатию и позднюю дискинезию. Соединения могут быть полезными при диурезе, вызванном при усилении действия диуретика.

В дополнение к сказанному антагонисты тромбоксановых рецепторов данного изобретения могут использоваться с тромболитическим агентом, таким как т-РА, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа или анизоилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс (АPSАС) в пределах 6 ч от инфаркта миокарда. В таком случае тромболитический агент может использоваться в количествах, применяемых обычно, например, как описано в справочнике врача, для снижения постишемического повреждения миокарда.

Далее приводятся данные по активности соединений настоящего изобретения относительно концентрации этого соединения, которая вызывает 50% ингибирование агрегации человеческого тромбоцита (богатой тромбоцитами плазмы), вызванной арахидоновой кислотой (см. табл. 1).

Соединения изобретения могут назначаться орально или парэнтерально различным видам млекопитающих, о которых известно, что они подвержены таким заболеваниям, например, человека, кошек, собак и аналогичных при эффективном количестве в интервале доз примерно от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно около 0,2-50 мг/кг, и более предпочтительно примерно 0,5-25 мг/кг (или примерно от 1 до 2500 мг, предпочтительно примерно от 5 до 2000 мг) при режиме приема в виде разовой дозы или в виде 2-4 раздельных суточных доз.

Активное вещество может использоваться в виде таких композиций, как таблетки, капсулы, раствор или суспензия, содержащих примерно от 5 до 500 мг на единичную дозу соединения или смеси соединений формулы I или в топической форме для заживления ран (0,01-5% по весу соединения формулы I, при приеме 1-5 раз в день). Они могут компаундироваться общепринятым образом с физиологическим приемлемым разбавителем или носителем, эксципиентом, связующим, предохраняющим агентом, стабилизатором, вкусовым агентом и проч. или с топическим носителем, таким как Пластибаз (минеральное масло, желированное полиэтиленом), как принято называть в фармацевтической практике. Как указывалось в обсуждении, приведенном выше, некоторые представители соединений также служат дополнительно в качестве промежуточных продуктов для других членов группы.

Соединения изобретения могут также назначаться топически для лечения заболеваний периферических сосудов, и в качестве таковых могут формулироваться в виде крема или мази.

Следующие примеры представляют предпочтительные воплощения настоящего изобретения. Если не указано иначе, все температуры выражены в градусах Цельсия.

П р и м е р 1. [1-(1,234 )]-2-[[3-[4-[[(4-циклогексибутил)амино]карбонил]-2- оксазолил]-7- оксабицикло-[2.2.1]гепт-2-ил]метил] бензолпропановая кислота

А. 3-(2-броомфенил)-2-пропеновая кислота, метиловый эфир

К перемешиваемой суспензии 46,8 г (140 ммолей, AIdrich) метил-(трифенилфосфоранилиден)-ацетата в 250 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ), перегнанного из смеси калий (бензофенон), при комнатной температуре добавлялось в течение более получаса 25,0 г (135 ммолей, AIdrich) 2-бромбензальдегида. Реакция была слегка экзотермичной и становилась гомогенной. Полученный в результате раствор перемешивался в течение 18 ч, затем концентрировался в вакууме, давая маслянистое твердое вещество. Это вещество суспендировалось 250 мл гексана и затем фильтровалось для удаления твердой окиси трифенилфосфина. Фильтрат концентрировался в вакууме и полученное в результате масло пропускалось через силикагель (Меrck silica, 9,5х2,0 см, элюирование смесью 1: 4 этилацетат(петролейный эфир). Элюент концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищалось дистилляцией (125-135^оС, 0,5 мм), давая 32,0 г (133 моля, 98%) целевого акрилата в виде светло-желтой жидкости.

В. Метиловый эфир 2-бромбензолпропановой кислоты

Смесь 14,0 г (58,1 ммоля) акрилата части А и 750 мг 5% родиевого катализатора на алюминии (МСВ) в 150 мл метанола (Вurdick and Jackson) перемешивалась в атмосфере водорода (баллонного) в течение 3 ч до тех пор, пока исходное вещество не будет поглощено ТСХ). Реакционная смесь пропускалась через 4 мкм поликарбонатную мембрану, и фильтрат концентрировался в вакууме, давая оранжевое масло. Масло растворялось в 100 мл диэтилового эфира, затем промывалось насыщенным раствором бикарбоната натрия, 50 мл концентрированного раствора хлористого натрия, сушилась (сульфат магния) и концентрировалась в вакууме, давая 13,7 г (56,4 ммоля, 97%) целевого соединения в виде светло-желтой жидкости.

С. 2-бромбензолпропанол. К раствору 13,6 г (56,0 ммоль) соединения части В в 75 мл толуола (Вurdick and Jackson, высушенный на сите), охлажденному до -78^оС добавлялось 118 мл (1,0 моль в толуоле, 118 ммоль, AIdrich) раствора диизобутилалюминийгидрида. Реакционная смесь перемешивалась при -78^оС в течение 2 ч, затем нагревалась до 0^оС в течение 2 ч. Получающийся в результате раствор гасился очень медленным добавлением 10 мл 6 н. НСl, затем более быстрым добавлением 100 мл 6 н. НСl. Реакционная смесь перемешивалась дополнительно 10 мин, затем добавлялась к 50 мл диэтилового эфира и органический слой отделялся. Органический слой промывался двумя 100 мл порциями 1 н. НСl, 100 мл концентрированного солевого раствора, сушился (над сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая 12,0 г (55,8 ммоль, 100%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

1-бром-2-[3-[[(1,1-диметиэтил)дифенил- силил]окси]пропил]бензол.

К раствору 12,0 г (55,8 ммоль) соединения части С, 15,3 г (55,8 ммоль, АIdrich) трет-бутилхлордифенилсилана, 8,6 мл (62 ммоль, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина в 100 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) добавлялось 200 мг (1,6 ммоль, AIdrich) 4-диметиламинопиридина. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавлялось 100 мл гексана, и получающаяся в результате суспензия фильтровалась для удаления хлоргидрата триэтиламина. Фильтрат концентрировался в вакууме и получающееся в результате масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния, 12х9 см, 1: 19 диэтиловый эфир/гексан), давая 23,2 г (51,2 ммоль, 92%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

E. [1S-1234 ]-[2-[3-[[(1,1-диметилэтил)дифенилсилил]-окси]пропил]фе- нил]-7- оксабицикло[2,2,1]гептан-2,3-диметанол.

К раствору 23,0 г (50,8 ммоль) соединения частиц Д в 75 мл сухого диэтилового эфира (перегнанного из смеси калий-бензофенон), охлажденному до -100^оС добавлялось по каплям 54 мл (1,7 М в пентане, 92 ммоль, AIdrich) раствора трет-бутиллития в течение 20 мин. Реакционная смесь перемешивалась при -100^оС в течение 15 мин, затем нагревалась до 0^оС в течение 30 мин. Получающийся в результате раствор охлаждался до -78^оС, вводилось 40 мл сухого ТГФ (перегнанного из кетила), затем в течение 5 мин вводился раствор 3,40 г (21,8 ммоль) [3aR(3a477a )]-окстагидро-4,7-эпокси-изобензофуран-1-ола в 20 мл сухого ТГФ. Реакционная смесь нагревалась до 0^оС, перемешивалась в течение 1 ч, гасилась 10 мл воды, затем распределялась между 200 мл воды и 100 мл этилацетата. Органический слой отделялся, водный слой экстрагировался дополнительными 100 мл этилацетата. Органические экстракты объединялись, промывались 200 мл насыщенного солевого раствора, сушились (над сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния, 11х12 см, 1:4 этилацетат/петролейный эфир, затем 4:1 этилацетат/петролейный эфир), давая 9,81 г (18,5 ммоля, 85%) целевого соединения в виде масла.

F. [1S-[123 ,4 )]-2-[[2-[3-[[(1,1-диметилэтил)дифенилсилил]окси]пропил]фенил]метил] 7-оксабициклo[2,2,1]гептан-3-метанол.

Смесь 8,50 г (16,0 ммоль) соединения части Е и 15 г влажной 20% гидроокисью палладия на углероде (AIdtich) в 100 мл этилацетатного реагента встряхивалось в аппарате Парра в атмосфере азота (50 фунтов/дюйм², 3,515 кг/см²) в течение 42 ч. Получающаяся в результате смесь фильтровалась последовательно в воронке Бюхнера, затем через 4 мкМ поликарбонатный мембранный фильтр. Фильтрат концентрировался в вакууме, получающееся в результате масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния, 10х15 см, 1: 2 этилацетат/петролейный эфир), давая 2,07 г (4,03 ммоль, 25%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

G. [1S-(1,234 )]-2-[[2-[3-[[(1,1-диметилэтил)дифенилсилил]окси]пропил]фенил]метил] 7-оксабицикло[2,2,1]гептан-3-карбоновая кислота.

К раствору 2,07 г (4,03 ммоль) соединения части F в 20 мл ацетонового реагента, охлажденному до 0^оС, по каплям добавлялось 3,5 мл (2,6 моль в воде, относительно приготовления смотри Fieser and Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", т. 1, с. 142) реагента Джонса. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1,5 ч, затем гасилась с помощью добавления 2 мл изопропанола и перемешивалась в течение 15 мин. Получающаяся зеленая суспензия фильтровалась через Целит, и фильтрат концентрировался в вакууме. Остаток распределялся между 30 мл воды и 30 мл диэтилового эфира. Органический слой отделялся, промывался 30 мл насыщенного солевого раствора, сушился (над сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая 2,10 г (3,98 ммоль, 99%) неочищенного целевого соединения в виде бесцветного масла.

Н. [1S-(1,234 )]-2-[[[2-[[2-[3-[[(1,1-диметилэтил)дифенилсилил]окси] про- пил] фе-нил] метил]-7-оксабицикло [2,2,1]гепт-3-ил]карбонил]амино]-3-гидро- ксипропановая кислота, метиловый эфир.

К растворе 2,00 г (3,79 ммоль) неочищенного соединения части G в 30 мл сухого ТГФ (перегнанного из кетила), охлажденному до 0^оС добавлялось последовательно 512 мг (3,79 ммоль, AIdrich) 1-гидроксибензотриазол-гидрата, 590 мг (3,79 ммоль, AIdrich) хлоргидрата -серинметилового эфира, 1,1 мл (8,6 ммоль, перегнанного из гидрата кальция) триэтиламина, затем, через 5 мин, 781 мг (3,79 ммоль, AIdrich) дициклогексилкарбодиимида. Реакционная смесь перемешивалась при 0^оС в течение 3 ч, затем нагревалась до комнатной температуры в течение 16 ч с последующим добавлением 15 мл этилацетата. Получающаяся в результате суспензия фильтровалась, и фильтрат концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния, 15х5 см, этил-ацетат), давая 1,98 г (3,15 ммоль, 83%) целевого соединения в виде белой пены.

I. [1S-(1,2,3,4)]-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-диметилэтил)дифенилсилил]окси] пропил] ф енил] метил]-7-оксабицикло[2,2,1]гепт-3-ил)4,5-дигидро-4-оксазолкарбоновая кислота, метиловый эфир.

Смесь 1,81 г (2,96 ммоль) соединения части Н и 2,33 г (8,88 ммоль, AIdrich) трифенилфосфина в 15 мл ацетонитрила (Burdick and Jackson, высушенный на сите) перемешивалась до гомогенного состояния, затем добавлялось 1,5 мл (8,6 ммоль, AIdrich) диизопропилэтиламина с последующим добавлением 0,86 мл (8,9 ммоль) четыреххлористого углерода. Реакционная смесь слегка экзотермировала и охлаждалась в проточной водяной бане. Получающийся в результате раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 16 ч, затем к нему добавлялось 50 мл этилацетата с последующим добавлением 50 мл насыщенного солевого раствора, сушился (над сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая темное масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния, 20х5 см, 1:2 этилацетат/петролейный эфир, затем 2:1 этилацетат/петролейный эфир), давая 1,24 г (2,03 ммоль, 69%) целевого соединения в виде желтого масла.

J. Окислитель перекись никеля.

Окислитель перекись никеля приготавливался как описано К.Nakagawa et al, J. Org. Chem. 27 1597 (1962). К раствору 130 г (0,49 моль, AIdrich) гексагидрата сульфата никеля (II) в 240 мл воды добавлялся по каплям в течение 45 мин раствор 360 мл водного гипохлорита натрия (мин. 5% AIdrich), содержащий 42 г гидроокиси натрия. Реакция является умеренно экзотермической. Температура поддерживалась между 20-25^оС с помощью охлаждения на водяной бане. После добавления получался окислитель в виде тонкодисперсного черного осадка. Реакционная смесь перемешивалась в течение дополнительных 2 ч, затем разделялась в две центрифуги. Черное твердое вещество отделялось центрифугированием (2500 оборотов в 1 мин) в течение 10 мин), и супернатант (плавающий сверху слой) декантировался. Твердое вещество в каждом сосуде суспендировалось 400 мл охлажденной льдом воды и центрифугировалось. Данная процедура промывки повторялась дополнительно четыре раза (рН 10), затем получающееся в результате черное вещество собиралось в воронке Бюхнера с помощью латексной смолы. Осадок на фильтрате (144 г) помещался в вакуумную печь (примерно 1 мм/25^оС) на 2 дня. Получающийся в результате материал (56,5 г) дробился, затем сушился в вакууме (приблизительно 0,1 мм) в течение 24 ч, давая 48,3 г (0,53 моль, 108%) активного окислителя в виде черного порошка.

К. [1S-(12 ,34 )]-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-диметилэтил)дифенил]силил]окси] про- пил]фенил]метил]-7-оксабицикло[2,2,1]гепт- 3-ил]4-оксазолкарбоновая кислота, метиловый эфир.

К раствору 1,20 г (1,96 ммоль) оксазолина части 1 в 30 мл метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) при комнатной температуре добавлялось 2,4 г окислителя перекиси никеля из части J. Реакционная смесь перемешивалась в течение 45 мин (полнота реакции примерно 1/2 по данным ТСХ), затем добавлялись дополнительные 2,4 г окислителя, перемешивание продолжалось в течение 45 мин. Реакционная смесь разбавлялась 100 мл этилацетат и 50 мл 3 молярного водного раствора бисульфита натрия, затем быстро перемешивалась в течение 30 мин. Получающаяся в результате зеленая эмульсия добавлялась к 100 мл 1 молярного водного раствора цитрата натрия, органический слой отделялся и водный слой экстрагировался добавлением 100 мл этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (над сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью тонкослойной хроматографии (двуокись кремния, 20х3 см, 1:2 этилацетат/петролейный эфир), давая 582 г (0,96 ммоль, 49%) целевого оксазола в виде бесцветного масла.

L. Монохлоргидрат циклогексилбутиламина

К перемешиваемому раствору 4-феннилбутиламина (10,6 г, 71,1 ммоль, AIdrich) в 100 мл ледяной уксусной кислоты в атмосфере аргона добавлялась 87% РtO (1,06 г, 10% по весу в расчете на 4-фенилбутиламин). Реакционная смесь гидрировалась при 54 фунт/дюйм² (3,797 кг/см) при комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор удалялся фильтрованием через средство из Целита, и фильтрат концентрировался в вакууме. Остаток разбавлялся 200 мл диэтилового эфира, 100 мл СН₃ОН и 8 мл концентрированной НСl. Данная смесь концентрировалась в вакууме и растворялась в диэтиловом эфире, давая 13,3 г (97%) желаемого хлоргидрата амина.

М. [1S-(1, 2,34)]-N-(4-циклогексилбутил)-2-[2-[[2-[3-[[(1,1-диметилэтил)ди-фенилсилил] окси] пропил] фенил]фенил]метил]-7-оксабицикло[2,2,1] гепт-3-ил]-4- оксазолкарбоксамид.

Раствор 290 мг (0,48 ммоль) оксазола части К и 40 мг (0,95 ммоль, AIdrich) моногидрата гидроокиси лития в 4 мл смеси 3:1 ТГФ/вода быстро перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционная смесь подкислялась 2 мл 1 М водным раствором НСl, затем распределялась между 20 мл диэтилового эфира и 20 мл воды. Органический слой отделялся, сушился (над сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая неочищенную кислоту в виде масла.

К раствору неочищенной кислоты в 5 мл высушенного на сите бензола (Вurdick and Jackson) добавлялась небольшая капля диметилформамида (ДМФ), затем 60 мкл (0,69 ммоль, AIdrich) оксалилхлорида. Реакционная смесь перемешивалась до тех пор, пока не прекратится выделение газа (приблизительно 30 мин), затем концентрировалась в вакууме, давая неочищенный хлорангидрид кислоты в виде желтого масла.

К раствору неочищенного хлорангидрида кислоты в 5 мл сухого метиленхлорида (перегнанном из пятиокиси фосфора), охлажденному до 0^оС, добавлялось 165 мкл (1,2 ммоль, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина, затем 110 мг (0,57 ммоль) хлоргидрата циклогексилбутиламина из части L. Реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры, перемешивалась в течение 1 ч, затем распределялась между 20 мл этилацетата и 20 мл 1 молярного водного раствора НСl. Органический слой отделялся, сушился (над сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния, 15х3 см, 2:3 этилацетат/петролейный эфир), давая 277 мг (0,38 ммоль, 79%) целевого соединения в виде белой пены.

N. [1S-(123 ,4 )]-2-[[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)амино]-карбонил]-2-оксазолил] 7-оксибицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензол-пропановая кислота.

К раствору 270 мг (0,37 ммоль) соединение части М в 6 мл смеси 2:1 ацетонитрил/метиленхлорид добавлялось 0,60 мл 48% водной фтористоводородной кислоты при комнатной температуре. Реакционная смесь быстро перемешивалась в течение 2 ч, затем разбавлялась 20 мл диэтилового эфира и гасилась медленным добавлением 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Получающаяся в результате смесь добавлялась к 20 мл воды, затем органический слой отделялся, сушился (над сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая неочищенный спирт в виде масла.

К раствору неочищенного спирта в 6 мл смеси 5:1 ацетон/метиленхлорид добавлялось 0,35 мл (2,6 моль в Сr⁺⁶ в воде) реагента Джонса. Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 мин, затем гасилась с помощью добавления 0,5 мл изопропанола. Через 10 мин добавлялось 20 мл диэтилового эфира и 20 мл 3 молярного водного раствора бисульфита натрия, и смесь перемешивалась дополнительно 15 мин. Органический слой отделялся, сушился (над сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния, 15х1 см, этилацетат, затем смесь 1:9 метано/метиленхлорид), давая 75 мг (0,15 ммоль, 41%) целевого продукта в виде белой пены.

ИК(КВr): 3413, 2920, 1721, 1644, 1601, 1522, 1447 см^-1

Частичный 270 МГц ¹Н ЯМР (СDCl₃):

2,20 (дд, 1Н); 2,34 (т, 1Н); 2,55 (т, J 8, 2Н); 1,91 (т, J 8, 2Н); 3,40 (м, 3Н); 4,40 (д, J 4, 1Н); 4,98 (д, J 4, 1Н); 7,14 (м, 5Н); 8,14 (с, 1Н).

67,5 МГц ¹³С ЯМР (СDCl₃): 24,2, 26,4, 26,7, 27,4, 28,9 29,9, 32,4, 33,3, 34,7, 37,1, 37,5, 39,2, 47,0, 50,0 78,7, 79,7, 126,6, 126,7, 129,0, 129,7, 136,0, 137,8, 138,5, 141,0, 160,8, 163,9, 176,0.

МС(Сl): 509 (М + Н)⁺

ТСХ: Rf (силикагель, 1:19 метанол/метиленхлорид) 0,33, молибдат аммония/сульфат церия, УФ

Анализ для С₃₀Н₄₀N₂O₅ + 0,42 H₂O:

Вычислено: C 69,80; H 7,97; N 5,43

Найдено: C 69,83; H 7,90; N 5,40

П р и м е р 2. [1S-(1234 )]-2-[[3-[4-[[(4-(4-хлорфенил)бутил]амино] карбо-нил]3-оксазолил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолпропановая кислота.

А. 1-бром-2-[3-[[диметил(1,1,2-триметилпропил)силил]окси]пропил]бензол.

К раствору 29,0 г (135 ммоль) неочищенного спирта из примера I части С и 24,1 г (135 ммолей, Ретгагсп) гексилдиметилхлорсилана в 200 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) при комнатной температуре добавлялось 20 мл (143 ммоль, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина затем 200 мг (1,46 ммоль, AIdrich) 4-диметиламинопиридина. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч. Получающаяся в результате суспензия разбавлялась 100 мл гексана, охлаждалась до 0^оС с перемешиванием в течение 15 мин, затем фильтровалась для удаления твердого хлоргидрата триэтиламина. Фильтрат концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии Меrск (двуокись кремния, 15х10 см, 1:9 этилацетат/петролейный эфир), давая 45,5 г (127 ммоль, 94%) целевого соединения в виде бесцветной жидкости.

В. [1S-(1,234 )]-[2-[3-[[диметил-(1,1,2-триметилпропил)-силил]окси] про- пил]фенил] 7-оксабицикло[2,2,1]гептан-2,3-диметанол.

К раствору 5,00 г (14,0 ммолей) соединения части А в 30 мл сухого диэтилового эфира (перегнанном из кетила), охлажденному до -100^оС, добавлялось по каплям 15 мл (1,7 молярного в пентане, 25 ммоль, AIdrich) раствора трет-бутиллития на протяжении 15 мин. Реакционная смесь перемешивалась при -100^оС в течение 15 мин, затем при 0^оС в течение 15 мин. Получающийся в результате бледно-желтый раствор повторно охлаждался до -78^оС, затем вводилось 30 мл сухого ТГФ (перегнанного из кетила) с последующим быстрым добавлением раствора 875 мг (5,61 ммоля) [3aR-(3a,4,7,7a)]-октагидро-4,7-эпоксиизобензофуран-1-ола в 10 мл ТГФ. Реакционная смесь нагревалась до 0^оС, перемешивалась в течение 1 ч, гасилась 5 мл воды, затем распределялась между 100 мл воды и 25 мл этилацетата. Органический слой отделялся, водный слой экстрагировался с добавлением 25 мл этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (над сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния, 12х5 см, 1:4 этилацетат/петролейный эфир, затем 4:1 этилацетат/петролейный эфир), давая 2,35 г (5,41 ммоль, 97%) целевого диастереоизомерных спиртов в виде бесцветного масла.

С. [1S-(1234 )]-2-[[2-[3-[[диметил(1,1,2-триметилпропил]силил]окси] пропил]фенил]метил]-7-оксибицикло[2,2,1]гептан-3-метанол.

Смесь 1,90 г (4,38 ммоль) диастереоизомерного спирта из части В и 1,9 г 20% катализатора гидроокиси палладия на угле влажный менее 50% воды, AIdrich) в 60 мл ледяной уксусной кислоты быстро перемешивалась в атмосфере водорода в течение 5 ч. Реакционная смесь фильтровалась через 4 мкМ поликарбонатную мембрану, и фильтрат концентрировался в вакууме (ванна с комнатной температурой). Остаток распределялся между 50 мл воды и 50 мл этилацетат. Органический слой отделялся, промывался 50 мл 1 молярного раствора гидроокиси натрия, сушился (над сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии Merck (двуокись кремния, 12х5 см, 1:2 этилацетат/петролейный эфир), давая 1,03 г (2,39 ммоля, 55%) целевого соединения в виде бесцветного масла. В дополнение выделялось 573 мг (1,37 ммоль, 30%) исходного материала части С) в виде единственного диастереоизомера.

D. [1S-(1, 2,34)]-2-[[3-(гидроксиметил)-7-оксабицикло-[2,2,1]гепт-2-ил]метил] бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

Раствор 1,00 г (2,39 ммоль) соединения из части D и 50 мг (0,41 ммоль, AIdrich) 4-диметиламинопиридина в 6 мл 1:1 смеси сухой пиридин/уксусный ангидрид перемешивался при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме и остаток распределялся между 25 мл этилацетат и 20 мл 1 М водного раствора НСl. Органический слой отделялся, промывался 20 мл 1 М водным раствором NaOH, затем 20 мл насыщенным солевым раствором, сушился (над сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая неочищенный ацетат в виде масла.

К раствору неочищенного ацетата в 15 мл реагента ацетона, охлажденному до 0^оС, быстро добавлялось 3,3 мл (2,6 М в Сr⁺⁶, приготовление смотри в Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, том 1, с. 142) реагента Джонса. Реакционная смесь перемешивалась в течение 2 ч, гасилась добавлением 1 мл изопропанола и перемешивалась в течение дополнительных 30 мин. Получающаяся в результате зеленая суспензия фильтровалась через Целит. Фильтрат концентрировался в вакууме, и остаток распределялся между 25 мл диэтилового эфира и 25 мл воды. Органический слой отделялся и концентрировался в вакууме, давая неочищенную ацетаткислоту в виде масла.

Раствор неочищенной ацетат кислоты в 15 мл смеси 2:1 М водный NaOH/ТГФ перемешивался при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционная смесь охлаждалась в ледяной бане, гасилась добавлением 15 мл 1 М водного раствора НСl, затем экстрагировалась двумя 25 мл порциями диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединялись, промывались 25 мл насыщенного солевого раствора и концентрировались в вакууме, давая неочищенную спиртовую кислоту в виде масла.

Раствор неочищенной спиртовой кислоты в 10 мл кислого метанола (приготовленного добавлением 0,5 мл ацетилхлорида к 10 мл сухого метанола при 0^оС), перемешивался при 0^оС в течение 2 ч, затем концентрировался в вакууме. Получающееся в результате масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния, Мерк, 15х3,0 см, этилацетат), давая 526 мг (1,76 ммоль, 74% из соединения части С) целевого соединения в виде бесцветного масла.

Е. [1S-(1234 )]-2-[[3-карбокси-7-оксабицикло]2,2,1]-гепт-2-ил]метил] бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

К раствору 495 г (1,63 ммоль) соединения части D в 5 мл реагента ацетона, охлажденному до 0^оС, быстро добавлялось 2,0 мл (2,6 М в Сr⁺⁶) реагента Джонса. Реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры, перемешивалась в течение 2 ч, затем гасилась добавлением примерно 1 мл изопропанола. Через 15 мин, получающаяся в результате зеленая суспензия фильтровалась через Целит. Фильтрат распределялся между 20 мл диэтилового эфира и 20 мл воды. Органический слой отделялся и водный слой экстрагировался путем добавления 20 мл диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединялись, сушились (над сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая 560 мг (1,59 ммоля, 98%) неочищенного целевого соединения в виде бесцветного масла.

F. [1S-(1,2 ,34 )]-2-[[3-[[1-(гидроксиметил)-2-оксо-2-(фенилметокси)-этил] амино] карбонил] -7-оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

К раствору 490 мг (1,54 ммоль) кислоты части Е в 10 мл сухого ТГФ (перегнанного из кетила), охлажденному до 0^оС, добавлялось 392 мг (1,69 ммоль, Sigma) хлоргидрата L-серинбензилового эфира, 228 г (1,69 ммоль, AIdrich) гидрата 1-гидроксибензотриазола и 530 мкл (3,8 ммоля перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина. Смесь перемешивалась в течение 5 мин, затем добавлялась 348 мг (1,69 ммоля, AIdrich) дициклогексилкарбодиимида в виде одной порции. Реакционная смесь перемешивалась при 0^оС в течение 3 ч, затем нагревалась до комнатной температуры в течение 16 ч. Получающаяся в результате суспензия разбавлялась 10 мл этилацетата, охлаждалась до 0^оС в течение 15 мин, затем фильтровалась. Фильтрат концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии Мерк (двуокись кремния, 15х3,0 см, этилацетат), давая 540 мг (1,09 ммоль, 71%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.

G. [1S-(1,2,3,4)]-2-[[3-(4,5-дигидро-4-)]фенилметокси)-карбонил]-2-окса-зол ил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

К раствору 525 мг (1,06 ммоль) соединения части F, 843 мг (3,10 ммоль, AIdrich) трифенилфосфина и 540 мкл (3,1 ммоль, AIdrich) диизопропилэтиламина в 6 мл сме- си 5:1 сухого ацетонитрила/метиленхлорида при комнатной температуры добавлялось 300 мкл (3,1 ммоль, MaIIinckrodt) четыреххлористого углерода. Реакционная смесь перемешивалась в течение 2 ч, затем разбавлялась 15 мл этилацетата, с последующим медленным добавлением 15 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 5 мин, затем распределялась между 20 мл этилацетат и 20 мл воды. Органический слой отделялся, промывался 20 мл насыщенного солевого раствора, сушился (над сульфатом натрия) и концентрировался в вакууме, давая желтое, маслянистое, твердое вещество. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк, двуокись кремния, 20х3,0 см, 2:1 этилацетат/петролейный эфир), давая 380 мг (0,80 ммоля, 75%) целевого оксазолина, в виде бледно-желтого твердого вещества.

H. [1S-(1,2,3,4)]-2-[[3-[4-[(фенилметокси)карбонил]2-оксазолил]-7. -окса- бицикло[2,2,1] гепт-2-ил] метил]бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

К раствору 375 мг (0,79 ммоль) оксазолина части G в 10 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) добавлялось 750 мг перекиси никеля из примера 1 части J, при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч, затем добавлялись дополнительные 190 мг окислителя. Через 30 мин реакционная смесь разбавлялась 20 мл этилацетата с последующим добавлением 10 мл 3 М водного раствора бисульфита натрия. Получающаяся в результате смесь быстро перемешивалась в течение 20 мин, затем добавлялось 10 мл воды. Органический слой отделялся, и водный слой экстрагировался дополнительными 20 мл этилацетата. Органические экстракты объединялись, промывались 25 мл 1 М водного раствора цитрата натрия, сушились (над сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк, двуокись кремния, 15х5,0 см, 2:3 этилацетат/петролейный эфир), давая 180 мг (0,38 ммоль, 48%) целевого оксазола в виде масла.

1. 4-(4-хлорфенил)бутиламин

(а) 3-(4-хлорфенил)пропанол

К перемешиваемому раствору 5,0 г (27 ммоль) 3-(4-хлорфенил)-пропионовой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана при 0^оС по каплям добавлялось 30 мл (30 ммоль) борантетрагидрофуранового комплекса. Реакционная смесь перемешивалась в течение 15 ч. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме. Остаток гасился водой и распределялся между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделялся и водный слой экстрагировался дважды 40 мл диэтилового эфира. Органические слои объединялись и промывались насыщенным солевым раствором, сушились над сульфатом магния и концентрировались в вакууме, давая 3,9 г бесцветного масла.

¹³С ЯМР (СDCl₃, 67,8 МГц): 140,0, 131,0, 129,9, 129,0, 161,0, 132,5, 131,0.

(b) 3-(4-хлорфенил)пропилбромид.

К перемешиваемому раствору 4,15 г (15,8 ммоль) трифенилфосфина в 100 мл толуола при 0^оС по каплям добавлялось 1,51 мл (15,8 ммоля) брома. Данная смесь перемешивалась в течение 3 ч. Затем добавлялся раствор 3,90 г (22,86 ммоль) спирта части (а) и 1,63 мл (15,8 ммоль) пиридина в 20 мл толуола. Добавлялся раствор 25 мл гексана и 25 мл диэтилового эфира, образовывалась коричневая масса. Жидкость декантирования и концентрировалась в вакууме. Остаток растирался со смесью гексан/этилацетат и осаждалась окись трифенилфосфина. Твердое вещество отфильтровывалось, фильтрат концентрировался, давая желтое масло. Масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии, давая 1,80 г (7,72 ммоля, 49%) желаемого продукта.

¹³С ЯМР (СDCl₃): 138,7, 131,6, 129,6, 128,3, 33,7, 33,0, 32,5.

(с) 4-(хлорфенил)бутиронитрил.

К раствору 3,10 (13,3 ммоля) бромида части (b) в 36 мл этанола, перемешиваемому в атмосфере азота при комнатной температуре добавлялся раствор 4,26 (65,4 ммоля) цианида калия в 12 мл воды. Спустя 5 ч реакция была неполной, как показывала тонкослойная хроматография. К реакционной смеси добавлялись 4 мл тетрагидрофурана и 4 мл воды, при этом получалась гомогенная реакционная смесь. После 12-часового перемешивания добавлялись вода и диэтиловый эфир. Органический слой отделялся. Водный слой экстрагировался дважды 50 мл диэтилового эфира. Органические слои объединялись, промывались водой концентрированным раствором хлористого натрия, сушились над сульфатом магния и концентрировались в вакууме, давая масло. Масло очищалось мгновенной хроматографией (90:10 смесь гексан:этилацетат, в результате чего получалось 1,80 г (10,1 ммоля, 76%) целевого нитрила в виде прозрачного масла.

¹³С ЯМР (СDCl₃): 138,0, 132,1, 129,6, 128,6, 33,5, 26,6, 16,2.

(d) 4-(4-хлорфенил)бутиламин.

К раствору 1,80 (10 г ммолей) нитрила части (с) в 70 мл диэтилового эфира, перемешиваемому в атмосфере аргона при 0^оС добавлялось 0,38 г (10 ммоля) литийалюминийгидрида. При этом выделялся газ. Спустя 20 мин реакционная смесь гасилась 0,4 мл воды, затем 0,4 мл 1 н. NaOH, затем 1,2 мл воды, с перемешиванием в течение нескольких минут после каждого добавления. Белый осадок отфильтровывался и фильтра концентрировался, при этом получалось 1,5 г (8,20 ммолей, 82%) целевого амина в виде прозрачного масла.

¹³С ЯМР (СDCl₃): 140,7, 131,2, 129,5, 128,2, 41,8, 34,9, 33,0, 28,4.

J. Метиловый эфир [1S-(1,2,3,4)]-2-[[3-[4-[[(4-(4-хлорфенил)бутил] аминокарбо- нил] -2-оксазолил] -7- оксабицикло[2,2,1] гепт-2-ил]метил]бензолпропановой кислоты.

Смесь 175 мг (0,37 ммоля) оксазола части Н и 30 мг 20% гидроокиси палладия на угле (влажная, < 50% воды, Aldrich) в 5 мл реагента этилацетата перемешивалась в атмосфере водорода в течение 1 ч. Катализатор удалялся фильтрацией через 4 мкМ поликарбонатную мембрану. Фильтрат концентрировался в вакууме, давая 141 мг (0,37 ммоля, 100%) неочищенной кислоты в виде белого твердого вещества, т.пл. 156-158^оС.

К раствору 135 мг (0,35 ммоля) неочищенной кислоты в 3 мл сухого хлористого метилена (перегнанного из пятиокиси фосфора добавлялась при комнатной температуре небольшая капля диметилформамида, затем 40 мкл (0,46 ммоля, Aldrich) оксалилхлорида. Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 мин, затем концентрировалась в вакууме, давая сырой хлорангидрид кислоты в виде желтого твердого вещества. Хлорангидрид кислоты солюбилизировался в 3 мл сухого метиленхлорида, затем охлаждался до 0^оС и быстро добавлялся раствор 84 мг (0,46 ммоль) амина части 1 и 70 мкл (0,50 ммоль, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина в 1 мл сухого метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 мин, затем распределялся между 25 мл этилацетата и 15 мл 1 М водного раствора НСl. Органический слой отделялся и водный слой экстрагировался с добавлением 10 мл этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (над сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая желтое твердое вещество. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния, 18х1,5 см, 3:1 этилацетат/петролейный эфир), давая 161 мг (0,29 ммоля, 83%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 140-142^оС.

К. [1S-(12,3,4 )]-2-[[3-[4-[[[4-(4-Хлорфенил)бутил]-амино]карбонил] -2-оксазолил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолпропановая кислота.

Раствор 158 мг (0,29 ммоля) соединения из части J и 25 мг (0,60 ммоля, Aldrich) моногидрата гидроокиси лития в 6 мл смеси 2:1 ТГФ/вода перемешивался быстро при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционная смесь подкислялась добавлением 2 мл 1 М водного раствора НСl, затем распределялась между 20 мл этилацетат и 20 мл воды. Органический слой отделялся, промывался 20 мл-ми солевого раствора, сушился (сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая 152 мг (0,28 ммоля, 98%) целевого продукта в виде твердой белой пены.

ИК (КВr): 3413, 2940, 1724, 1652, 1602, 1522, 1491, 1203, 1175, 1105 см^-1.

Частичный 270 МГц ¹ЯМР (СDCl₃): 2,19 (дд. 1Н), 2,32 (т. J 11, 1Н), 2,55 (м. 5Н), 2,89 (т. J 8, 2Н), 3,39 (м. 3Н), 4,39 (д. J 4, 1Н), 4,96 (д. J 4, 1Н), 7,12 (м. 9Н), 8,14 (с. 1Н).

67,5 МГц ¹³С ЯМР (СDCl₃): 27,4, 28,5, 28,8, 29,0, 29,9, 32,4, 34,7, 38,8, 46,9, 50,0, 78,7, 79,7, 126,5, 126,7, 128,4, 129,0, 129,7, 131,4, 135,8, 137,7, 138,4, 140,5, 141,1, 160,9, 163,9, 176,5.

МС (Сl): 537, 539 (М + Н)⁺

ОR: ()_D +9,9^o (с 1,0 в метаноле) закрытая щель

ТСХ: Rf (силикагель, 1: 9 метанол/метиленхлорид) 0,50, молибдат аммония/сульфат цеpия и УФ, гомогенный

Анализ для С₃₀Н₃₃ClN₂O₅:

Вычислено: C 67,09; H 6,19; N 5,22; Cl 6,60

Найдено: C 67,33; H 6,35; N 5,13; Cl 6,45

П р и м е р 3. 1S-[1,2,3,4)]-3-[[3-[[(4-Циклогексибутил)амино]-карбонил] -2- оксазолил] -7-оксабицикло [2,2,1] гепт-2-ил]метил]бензоуксусная кислота.

А. (3-Бромфенэтил)оксигексилдиметилсилан.

К перемешиваемому раствору 3-бромфенилуксусной кислоты (55,8 г, 260 ммолей, Aldrich) в атмосфере аргона при 0^оС добавлялся по каплям (300 мл, 300 ммолей) на протяжении одного часа 1 М раствор диборан (тетрагидрофуран/ТГФ). Данная смесь перемешивалась при 0^оС в течение 5,5 ч, а затем медленно гасилась водой. Получающаяся смесь концентрировалась в вакууме, остаток распределялся между 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и диэтиловым эфиром (4х40 мл). Объединенные эфирные экстракты сушились (сульфатом магния), фильтровались и концентрировались в вакууме, давая 51,7 г неочищенного спирта. К перемешиваемому раствору данного спирта и триэтиламина (75 мл, 538 ммолей) в 500 мл сухого метиленхлорида в атмосфере аргона при 0^оС добавлялся тексилдиметилсилилхлорид (56,2 мл, 286 ммолей) на протяжении 15 мин. Реакционная смесь перемешивалась при 0^оС в течение 75 мин, а затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Данная смесь разбавлялась 500 мл диэтилового эфира, и осадок отфильтровывался. Твердое вещество промывалось диэтиловым эфиром (3х300 мл). Фильтрат концентрировался в вакууме и распределялся между 300 мг насыщенного раствора хлористого аммония и диэтиловым эфиром (4х300 мл). Объединенные эфирные экстракты сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме. Данный неочищенный продукт перегонялся, давая 76,9 г (87% ) целевого соединения, т.кип. 148-154^оС (примерно 0,5 мм).

В. [1S-(1,2,3,4)]-2-[3-[[3-(гидроксиметил)-7-оксабицикло-[2,2,1]гепт-2-ил] гидроксиметил] бензол]этокси]диметил-(1,1,2-триметилпропил)силан.

К раствору 10,0 г (29,1 ммоля) соединения из части А в 60 мл сухого диэтилового эфира, охлажденному до -78^оС, добавлялось по каплям 30 мл (1,7 мг в пентане, 51 ммоль, Aldrich) раствора трет-бутиллития на протяжении примерно 15 мин. Реакционная смесь перемешивалась при -78^оС в течение 15 мин, затем при 0^оС в течение 30 мин. Получающийся в результате раствор аниона повторно охлаждался до -78^оС, вводилось 40 мл сухого тетрагидрофурана, а затем добавлялся по каплям раствор 1,87 г (12,0 ммолей) [3aR-(3a,4,7, 7a)]октагидро- 4,7-эпоксиизобензофуран-1-ола в 20 мл тетрагидрофурана. Спустя 15 мин реакционная смесь подогревалась до 0^оС. После дополнительного нахождения в течение 1 ч при 0^оС реакционная смесь гасилась 5 мл воды, затем добавлялся к 200 мл воды и экстрагировалась двумя 75 мл порциями этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (Мерк кремнезем, 23х5,0, 1:4 этилацетат/петролейный эфир, затем этилацетат), давая 4,10 г (10,1 ммоля, 85%) названного в заготовке соединения в виде бесцветного масла.

С. [1S-(1,234)]-2-[3-[[3-(Гидроксиметил)-7-оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил] метил]бензо] этокси]диметил(1,1,2-триметилпропил)силан.

Смесь 4,05 г (10,0 ммолей) соединения части В и 5,50 г 10% палладия на активированном угле (Aldrich) в 80 мл ледяной уксусной кислоты встряхивалась в атмосфере водорода (40 фунт/кв.дюйм 2,812 кг/см²) в аппарате Парра в течение 24 ч. Получающаяся в результате смесь пропускалась через поликарбонатный фильтр для удаления катализатора, и фильтрат концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенное масло распределялось между 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделялся, сушился (сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая 3,72 г (9,60 ммоля, 96%) неочищенного целевого спирта в виде бесцветного масла.

D. [1S-(1, 2, 3, 4)]-3-[[3-(Ацетилокси)метил]-7-оксибацикло[2,2,1] гепт-2-ил] метил] бензолэтанол.

К раствору 4,56 г (11,3 ммоля) спирта части С и 1,3 мл (16 ммолей, Burdick and Jackson) пиридина в 50 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора), охлажденному до 0^о, добавлялся по каплям раствор 1,0 мл (14 ммолей, Мallinckrodt) ацетилхлорида в 3 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивалась в течение 30 мин, затем добавлялась в 50 мл 1 М водного раствора НСl. Органический фаза отделялась, промывалась 50 мл 1 М водной гидроокиси натрия, сушилась (сульфатом магния) и концентрировалась в вакууме, давая 5,05 г (11,4 ммоля, квант) неочищенного ацетата в виде бесцветного масла. К раствору неочищенного ацетата в 30 мл ацетонитрила (Burdick and Jackson), охлажденному до 0^о, добавлялось 1,5 мл 48%-ного водного раствора фтористоводородной кислоты. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч, затем гасилась медленным добавлением 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Получающаяся смесь добавлялась к 100мл воды и экстрагировалась двумя 50 мл порциями этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (кремнезем Мерк, 20х5 см, этилацетат), давая 3,01 г (9,90 ммоля, 88%) названного в заголовке спирта в виде бесцветного масла.

Е. [1S-(1,2,3,4)]-2-[[(1,1-Диметилэтил)дифенилсилил]окси]этил]фенил] ме- тил]-7- оксабицикло[2,2,1]гептан-3-метанол.

К раствору 3,00 г (,87 ммоля) спирта части D и 2,75 г (10,0 ммолей, Реtrarch) трет-бутилхлордифенилсилана в 50 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) добавлялось при 0^о 1,7 мл (12 ммолей, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина, затем 200 мг (1,6 ммоля, Aldrich) 4-диметиламинопиридина. Реакционная смесь подогревалась до комнатной температуры, перемешивалась в течение 2 ч, и получающаяся в результате суспензия промывалась 50 мл/ми 1 М водной соляной кислоты, затем 50 мл воды, сушилась (сульфатом магния) и концентрировалась в вакууме, давая неочищенный силиловый эфир в виде масла. К раствору неочищенного силилового эфира в 50 мл безводного диэтилового эфира (Маllinckrodt), охлажденного до -78^оС, добавлялось 20 мл (1,4 М в диэтиловом эфире, 28 ммолей, Aldrich) раствора метиллития по каплям на протяжении 15 мин. Спустя 5 мин реакционная смесь гасилась 1 мл метанола, затем нагревалась до комнатной температуры и разделялась на части между 50 мл диэтилового эфира и 1000 мл воды. Органический слой отделялся, промывался 50 мл концентрированного раствора поваренной соли (NaCl), сушился (сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая масла. Неочищенное вещество очищалось с помощью мгновенной хроматографии (Меrск двуокись кремния 20х5 см, 1:1 смесь этилацетата/петролейного эфира), давая 4,41 г (8,82 ммоля, 89%) целевого спирта в виде бесцветного стекла.

F. [1S-(123 ,4 ]-2-[[3-[2-[[(1,1-диметилэтил)дифенилсилил]окси]этил] фе-нил]метил]-7- оксабицикло[2,2,1]гептан-3-карбоновая кислота.

К раствору 1,75 г (3,50 ммоль) спирта части Е в 25 мл ацетона, охлажденного до 0^оС, добавлялось 3,5 мл реагента Джонса (2,6 М Fieser and Fieser. т. 1, с. 142) по каплям на протяжении 5 мин. Реакционная смесь перемешивалась при 0^о в течение 1,5 ч, затем гасилась добавлением 1 мл изопропилового спирта. Смесь перемешивалась в течение 30 мин, затем получившийся в результате зеленый шлам фильтровался через целит. Фильтрат разделялся на части между 100 мл воды и 75 мл этилацетата. Органический слой отделялся, промывался 100 мл воды, 50 мл концентрированного раствора хлористого натрия, сушился (сульфат магния) и концентрировался в вакууме, давая 1,82 г (3,54 ммоля, 101%) неочищенной кислоты в виде твердой пены белого цвета.

G. Метиловый эфир [1S-(1, 2,3,4)]2-2[[[2-[[3-[2-[[(1,1-диметилэтил)-дифенилси- лил] -окси]этил]фенил] метил]-7-оксабицикло[2,2,1]гепт-3-ил[карбонил]амино]3-гидро- ксипропановой кислоты.

К раствору 1,86 г (3,72 ммоля) кислоты части F, 577 мг (3,72 ммоля, Aldrich) хлоргидрата L-серинметилового эфира и 502 mg (3,72 ммоля, Aldrich) гидрата L-гидроксибензотриазола в 20 мл сухого ТГФ (перегнанного из смеси салий)/бензофенон), охлажденному до 0^оС, добавлялось 1,1 мл (7,8 ммолей, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина, затем, спустя 5 мин, 766 мг (3,72 ммоля, Aldrich) 1,3-дициклогексилкарбомида. Реакционная смесь оставлялась нагреваться до комнатной температуры, перемешивалась в течение 16 ч, полученный в результате шлам фильтровался. Фильтрат концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк кремнезем, 15х5 см, этилацетат), давая 1,75 г (2,84 ммоля, 76%), названного в заголовке амида в виде белой пены.

Н. [1S-(1,2,3,4)]-2-[2-[[3-[2-[[(1,1-Диметилэтил)дифенилсилил]окси] этил] фенил] метил] -7-оксабицикло[2,2,1] гепт-3-ил]4,5-дигидро-4-оксазолкарбоновая кислота, метиловый эфир.

К раствору 1,65 г (2,76 ммоля) амида из части G и 2,89 г (11,0 ммолей, Aldrich) трифенилфосфина в 40 мл высушенного ситом ацетонитрила (Burdick and Jackson) добавлялось 0,70 мл (7,2 ммоля) четыреххлористого углерода, затем 1,1 мл (7,8 ммоля, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина. Раствор нагревался до 65^оС в течение 30 мин, затем охлаждался до комнатной температуры, получающийся в результате темный раствор распределялся между 120 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 50 мл этилацетата. Органический слой отделялся, а водный слой экстрагировался дополнительными 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (сульфатом натрия) и концентрировались в вакууме, давая темное масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк кремнезем, 20х5 см, 1:2 ацетон/гексан), давая 515 мг (0,86 ммоля, 31%) целевого оксазолина в виде желтого масла.

I. [1S-(123 ,4 )]-2-[2-[[3-[2-[[(1,1-Диметилэтил)дифенилсилил]окси] этил] фенил] метил] 7-оксабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-4-оксазолкарбоновая кислота, метиловый эфир.

К раствору 505 мг (0,85 ммоля) оксазолина из части Н в 20 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) добавлялся при комнатной температуре одной порцией 1,0 г перекиси никеля, части J пример 1. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч, затем добавлялась дополнительная 1,0 г порция перекиси никеля. Реакционная смесь снова перемешивалась в течение 1 ч, затем добавлялось 40 мл этилацетата с последующим добавлением 25 мл 3 М водного раствора бисульфита натрия. Смесь быстро перемешивалась в течение 20 мин, затем к получающейся в результате сине-зеленой эмульсии добавлялось 50 мл 1M водного раствора цитрата натрия. Cмесь перемешивалась в течение дополнительных 20 мин, затем органический слой отделялся, водный слой экстрагировался 25 мл/ми этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (Мерк кремнезем, 15х3 см, 1:1 этилацетат/петролейный эфир), давая 247 мг (0,42 ммоля, 49%) целевого оксазола в виде бесцветного масла.

F. [1S-(1,234)]-п-(4-Циклогексилбутил)-2-[2-[[3-[2-[[(1,1,-диметилэтил)ди- фенилсилил] окси]этил]фенил]метил]-7-оксабицикло[2,2,1]гепт-3-ил]-4-оксазолкарбо- ксид.

Раствор 240 кг (0,40 ммоля) оксазола части 1 и 34 мг (0,81 ммоля, Aldrich) моногидрата гидроокиси лития в 5 мл 4:1 ТГФ/вода перемешивался быстро при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционная смесь подкислялась 2 мл 1 М водного раствора НСl, затем добавлялась к 20 мл воды и экстрагировалась двумя 210 мл порциями этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая неочищенную кислоту в виде масла. Кислота солюбилизировалась в толуоле и концентрировалась в вакууме для удаления остаточной воды. К получающему маслу добавлялось 5 мл высушенного на сите толуола (Burdick and Jackson) небольшая капля ДМФ, затем по каплям при комнатной температуре 50 мкл (0,52 ммоля, Aldrich) оксалилхлорида. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч, затем концентрировалась в вакууме, давая неочищенный хлорангидрид кислоты в виде масла. К раствору неочищенного хлоргидрида кислоты в 5 мл сухого ТГФ (перегнанного из смеси калий/бензофенон), охлажденному до 0^о, добавлялось 95 мг (0,50 ммоля) хлоргидрата циклогексилбутиламина, затем 170 мкл (1,2 ммоля, перегнанного из гидрида кальция)триэтиламина. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч, затем добавлялась к 20 мл 1 М водного раствора НСl и экстрагировалась двумя 20 мл порциями этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Масло очищалось с помощью мгновенной хроматографиии (Мерк кремнезем или двуокись кремния, 20х3, 2:3 этилацетат/петролейный эфир), давая 238 мг (0,33 ммоля, 83%) целевого оксазола в виде бесцветного масла.

К. [1S-(123 ,4 )]-3-[[3-[4-[(Циклогексибутил)амино]карбонил]-2-оксазо- лил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолуксусная кислота.

К раствору 235 мг (0,33 ммоля) оксазола из части J в 7,5 мл 2:1 смеси ацетонитрил/метиленхлорид добавлялось при комнатной температуре 0,35 мл 48% -ной водной фтористоводородной кислоты. Реакционная смесь перемешивалась в течение 2 ч, затем добавлялась к 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировалась 20 мл этилацетата и 20 мл метиленхлорида. Органические экстракты объединялись, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния, 15х3 см, этилацетат), давая 147 мг (0,31 ммоля, 94%) спирта в виде белого твердого вещества.

К раствору 135 мг (0,28 ммоля) спирта, полученного выше, в 5 мл ацетона при комнатной температуре добавлялось 0,35 мл (2,6 М в Сr⁺⁶, Fiesre and Fieser, т. 1, с. 142) реактива Джонса. Реакционная смесь перемешивалась в течение 45 мин, затем гасились несколькими каплями изопропилового спирта. Спустя 15 мин добавлялось 20 мл этилацетата с последующим добавлением 20 мл 3 М водного раствора, бисульфита натрия. Смесь перемешивалась быстро в течение 15 мин, затем органический слой отделялся, а водный слой экстрагировался 20 мл метиленхлорида. Органические экстракты объединялись, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме до объема примерно 10 мл. Получающийся раствор охлаждался до 0^о и обрабатывался избытком эфирного диазометана (до тех пор, пока не установится желтая окраска). Избыточный диазометан гасился ледяной уксусной кислотой, и раствор концентрировался в вакууме, давая масло. Масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния, 15х1,5 см, 3: 2 этилацетат/петролейный эфир), давая 63 мг (0,12 ммоля, 43% ) метилового эфира указанной в заготовке кислоты в виде белой пены.

Раствор 60 мг (0,12 ммоля) сложного метилового эфира и 20 мг (0,48 ммоля, Aldrich) моногидрата гидроокиси лития в 2,5 мл смеси 4:1 ТГФ/вода перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционная смесь подкислялась добавлением 1 мл 1 М водного раствора НСl, затем распределялась между 20 мл этилацетата и 20 мл воды. Органический слой отделялся, сушился (сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая 58 мг (0,58 ммоля, 100% из сложного метилового эфира) целевой кислоты в виде твердой белой пены.

ИК (КBr): 3409 (широкий), 2923, 1712, 1649, 1604, 1513 см^-1.

Частичный 270 МГц ¹Н ЯМР (СDCl₃): 2,20 (м. 1Н), 2,40 (т. J 10, 1Н), 2,62 (м. 1Н), 3,32 (д. J 9, 1Н), 3,36 (м. 2Н), 3,56 (с. 2Н), 4,39 (д. J 4, 1Н), 4,90 (д. J 4, 1Н), 6,90-7,30 (м. 4Н), 8,04 (с. 1Н).

67,5 МГц ¹³С ЯМР (СDCl₃): 24,2, 26,3, 26,7, 29,0, 29,7, 29,8, 33,3, 35,9, 37,0, 37,5, 39,2, 41,7, 46,6, 50,6, 79,2, 79,9, 127,2, 127,3, 128,6, 129,7, 133,9, 135,7, 140,0, 140,8, 161,0, 163,9, 175,0.

МС (Сl): 495 (М + Н)⁺

ТСХ: Pf/силикагель, 1: 9 метанол(метиленхлорид) 0,38, молибдат аммония/сульфат церия и УФ.

Анализ для С₂₉Н₃₈N₂O₆:

Вычислено: 70,42; Н 7,74; N 5,67.

Найдено: C 70,54; H 7,78; N 5,57.

П р и м е р 4. [1S-(1,23 ,4 )]-2-[[3-[4-[[(4-Циклогексибутил)амино] -карбонил]-2-тиазолил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолпропановая кислота.

А. [1S-(1,2,3 ,4 )]-2-[[3-(Аминокарбонил)-7-оксабицикло-[2,2,1]гепт-2-ил]метил] бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

К раствору кислоты из части Е примера 2 (9,13 ммоля) в сухом бензоле (100 мл) добавляется по каплям на протяжении 10-минутного периода оксалилхлорид (0,96 мл, 11 ммолей). После перемешивания в течение 5 ч реакционная смесь концентрируется в вакууме, растворяется в сухом ТГФ (10 мл) и добавляется по каплям на протяжении 5-минутного периода к 0^оС раствору концентрированной гидроокиси аммония (3 мл) в ТГФ (100 мл). Реакционная смесь затем концентрируется в вакууме. Остаточное твердое вещество распределяется между этилацетатом (150 мл) и 0,25 М карбоната калия (25 мл). Водный слой экстрагируется этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои сушатся (сульфатом натрия) и концентрируются в вакууме. Остаток суспендируется в кипящем диэтиловом эфире (100 мл). Этилацетат (приблизительно 10 мл) добавляется для получения раствора. Смесь концентрируется до приблизительно 50 мл на паровой бане, охлаждается до комнатной температуры, просеивается и охлаждается на протяжении ночи. Целевой амид получается путем фильтрования.

В. [1S-(1, 2, 3, 4 )]-2-[[3-(Аминотиокарбонил)-7-оксабицило[2,2,1] гепт-2-ил] метил] бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

К 60^оС раствору амида из части А (0,999 ммоля) в сухом толуоле (10 мл) добавляется реагент Lawesson"s (222 мг, 0,55 ммоля). Реакционная смесь перемешивается при 60^оС в течение 30 мин, разбавляется диэтиловым эфиром (50 мл), промывается наполовину насыщенным бикарбонатом натрия (2х5 мл). Органический слой сушится (сульфатом натрия) и концентрируется в вакууме. Остаток пропускается через короткую двуокиснокремниевую пробку с использованием 50% смеси этилацетат/гексаны, давая целевой тиоамид.

С. [1S-(1,2,3,4)]-2-[[3-(4-Карбокси-2-тиазолил)-7-оксабицикло[2,2,1] гепт-2- ил]метил] безнзолпропановая кислота, метиловый эфир.

К раствору тиоамида из части В (1,41 ммоля) и порошкообразного карбоната калия (390 мг, 2,82 ммоля) в сухом ДМФ (10 мл) добавляется несколькими порциями бромпировиноградная кислота (содержит 0,4 ммоля воды/моль бромкислоты, 295 кг, 1,69 ммоля). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. После данного периода времени добавляется дополнительная порция 29,5 мг бромпировиноградной кислоты. После дополнительного 1 ч растворитель удаляется в вакууме ниже 30^оС. Остаток суспендируется, растворяется в метиленхлориде (10 мл). Добавляется триэтиламин (0,59 мл, 4,2 ммоля) с последующим добавлением по каплям метансульфонилхлорида (0,33 мл, 4,2 ммоля). После перемешивания в течение 5 мин реакционная смесь разбавляется диэтиловым эфиром (40 мл). Органический слой экстрагируется 0,5 М карбонатом калия (9х10 мл). Объединенные водные слои доводятся до рН 1,5 с помощью 6 н. НСl и экстрагируются диэтиловым эфиром (6х25 мл). Данные объединенные органические слои сушатся (сульфатом натрия) и концентрируются в вакууме.

D. [1S-(1,2,3,4)]-2-[[3-[4-[[(4-Циклогексилбутиламино]карбонил]-2-тиа-золил -7- оксабицикло[2,2,1] гепт-2-ил-метил]бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

К раствору кислоты из части С (0,120 ммоля) в сухом ДМФ (1 мл) добавляется 1,1"-карбонилдиимидазол (20,3 мг, 0,125 ммоля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 1 ч. Затем добавляется раствор хлоргидрата (циклогексилбутил)-амина (23,4 мг, 0,131 ммоля) и триэтиламина (0,020 мл, 0,14 ммоля) в сухом ДМФ (0,5 мл). Реакционная смесь перемешивается в течение 1 ч и концентрируется для удаления ДМФ. Остаток берется в диэтиловый эфир (20 мл) и 0,5 н. НСl (5 мл). Органический слой сушится (сульфатом натрия) и концентрируется в вакууме. Полученный материал хроматографируется (двуокись кремния, этилацетат/гексаны), давая целевой сложный эфир.

Е. [1S-(1,23 ,4 )]-2-[[3-4-[[(4-Циклогексилбутил)-амино]карбонил]-2-ти-азолил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолпропановая кислота.

К раствору амида из части D в метаноле (1 мл) добавляется 2 н. КОН (0,3 мл). Реакционная смесь перемешивается в течение 2 ч. Добавляется дополнительная 0,3 мл порция КОН. После дополнительного 1 ч реакционная смесь концентрируется для удаления метанола. Остаток растворяется в воде (1 мл) и 1 н. НСl добавляется для доведения рН до 2. Смесь экстрагируется хлористым метиленом (3х5 мл). Органические объединенные слои сушатся (Na₂SO₄), концентрируются в вакууме, давая целевое соединение.

П р и м е р 5. [1S-(1,23,4 )]-2-[[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)-аминокарбон-ил] -1H-имидазол-2-ил] -7-оксабицикло-[2,2,1]гепт-2-ил]-метил]бензолпропановая кислота.

А. Метиловый эфир [1S-(1,2,3,4)]-2-[[3-циано-7-оксабицикло[2,2,1] гепт-2-ил]метил]-бензолпр опановой кислоты.

Реагент Вильсмейера приготавливается путем добавления оксалилхлорида (1 ммоля) к ацетонитрильному раствору ДМФ (1 ммоля) при 0^оС. К реагенту добавляется амид части А примера 4 (1 ммоль). Спустя 45 мин добавляется пиридин (2 ммоля). Реакционная смесь затем разделяется на части между диэтиловым эфиром и 1 н. НСl. Целевой нитрил выделяется с помощью сушки и концентрирования органической фазы.

В. Соль метилового эфира соляной кислоты [1S-(1,23,4)]-2-[[3-(иминометоксиметил)-7-оксабицикло-[2,2,1] гепт-2-ил] метил] бензолпропановой кислоты.

Газообразная НСl барботировалась в раствор нитрила части А при 0^оС (1 ммоль) и метанола (2 ммоля) в диэтиловом эфире (10 мл) в течение 5 мин. Смесь оставлялась стоять при 0^оС в течение 7 дней и затем концентрировалась, давая целевое соединение.

С. Метиловый эфир [1S-(1, 2, 3, 4)]-2-[[3-[метокси]2-оксо-2-]2-(триметилсулил)этокси] -этил] и мино] метил]-7-оксабицикло-[2,2,1]гепт-2-ил] метил]бензолпропановой кислоты.

Иминоэфир части В (1 ммоль) суспендируется в 10 мл ТГФ и перемешивается с глицином, гидрохлоридной солью 2-(триметилсилил)-этилового эфира (2 ммоля) и триэтиламином (2 ммоля). Спустя 1 ч органический слой разбавлялся диэтиловым эфиром, промывался раствором NaHCO₃, сушился и концентрировался, давая целевой сложный эфир, который использовался для последующей стадии.

D. Монокалиевая соль метилового эфира [1S-(1,2,3, 4)]-2-[[3-[[[1-(гидроксиметилен)-2-оксо-2] 2-(триметилсилил)- этокси] этил] имино]метоксиметил]-7-оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]-бензолпро-пановой кислоты.

К раствору калия (2 ммоля) при 0^оС добавляется по каплям раствор этилформата (4 ммоля) и сложный эфир части С (1 ммоль). Спустя 3 ч калийная соль собиралась фильтрованием и немедленно использовалась для последующей стадии.

Е. Метиловый эфир [1S-(1,2,3,4)]-2-[[3-[4-[[2-(триметилсилил)этокси] карбонил] -1Н-имидазол-2- ил]-7-оксабицикло-[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолпропановой кислоты.

Сложный эфир части D растворяется в концентрированном аммиаке. Спустя 3 ч раствор продувается азотом для удаления избытка аммиака, и остаток нейтрализуется 1 н. НСl. Смесь экстрагируется метиленхлоридом. Органические слои концентрируются в вакууме, давая после сушки целевой имидазол.

F. [1S-(1, 23,4 )-2-[[3-(4-Карбокси-1Н-имидазол-2-ил)-7-оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил] метил]бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

К раствору имидазола из части Е (1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляется 1,1 мл 1 М фтористого тетра-н-бутиламмония (в ТГФ). После перемешивания в течение 1 ч реакционная смесь концентрируется, разбавляется водой, доводится до рН 7 с помощью 1 н. НСl, и экстрагируется метиленхлоридом. Органический слой концентрируется, давая после сушки целевую кислоту.

G. [1S-(1,2,3,4)]-2-[3-[[(4-Циклогексилбутил)амино]-карбонил]-1Н-имида- зол-2-ил] -7-оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

К перемешиваемой смеси 1,0 ммоля кислоты из части F, 1,0 ммоля хлоргидрата 4-циклогексилбутиламина, 1,0 ммоля 1-гидроксибензотриазола в 10 мл сухого диметилформамида в атмосфере аргона при 0^оС добавляется триэтиламин (1,5 ммоля). Смесь перемешивается при 0^оС в течение 10 мин, в течение которых добавляется хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1 ммоль). Реакционная смесь перемешивается при 23^оС в течение 24 ч и концентрируется в вакууме. Остаток растворяется в этилацетате и промывается насыщенным бикарбонатом натрия, сушится (сульфатом магния), фильтруется и концентрируется в вакууме, давая целевой амид.

Н. [1S-(1,234 )]-2-[[3-[4-[[(4-Циклогексилбутил)амино]-карбонил]-1Н- имидазол-2-ил] -7- оксибицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолпропановая кислота.

К раствору амида из части G (1 ммоль) в 10 мл метанола добавляется 2 мл 2 н. КОН. После перемешивания в течение 4 ч реакционная смесь концентрируется для удаления метанола. Остаток разбавляется водой и доводится до рН 2 с помощью 1 н. НСl. Смесь концентрируется, твердое вещество экстрагируется в метанол. Метанол концентрируется, остаток экстрагируется смесью 5:1 хлороформ/метанол. Органические вещества концентрируются, давая неочищенную целевую кислоту, которая может очищаться с помощью хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси этилацетат/пиридин/уксусная кислота/вода.

П р и м е р 6. [1S-(1,234 )] 2-3[3-[4-[[(4-Циклогексилбутил)амино] карбо- нил]-2-оксазолил]-7- оксабициклоp2,2,1] гепт-2-ил]-П-(фенилсульфонил)бензолпро-пионамид.

К перемешиваемой смеси хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбо-диимида (1,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,0 ммоль) в 8 мл диметилформамида добавляется 1,0 ммоль бензолсульфонамида и 2,0 ммоля триэтиламина с последующим добавлением 1,0 ммоля целевой кислоты из примера 1. Данная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 48 ч и концентрируется в вакууме. Остаток распределяется между водой и этилацетатом. Водный слой подкисляется и экстрагируется этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои концентрируются в вакууме, давая целевой сульфонамид.

П р и м е р 7. [1S-(1234 )]-3-[[3-[4-[[(4-Хлорфенил)бутил]амино]-карбо- нил] -2-оксазолил] -7-оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил-бензойная кислота.

А. 3-Бромбензолметанол.

К раствору 50,0 г (0,25 ммоля, Aldrich) 3-бромбензойной кислоты в 100 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ), охлажденному до 0^оС, добавляется медленно 100 мл (1,0 М, в ТГФ, 100 ммолей, Aldrich) борантетрагидрофуранового комплекса. Реакционная смесь перемешивается при 0^оС в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь гасится добавлением по каплям воды, затем концентрируется в вакууме для удаления растворителя. Остаток распределяется между диэтиловым эфиром и 1 М водной НСl. Органический слой отделяется, промывается 1 М водной гидроокисью натрия, болевым раствором, сушится (сульфатом магния) и концентрируется в вакууме, давая целевое соединение.

В. 3-Бром-1-[[[диметил(1,1,2-триметилпропил)силил]окси]-метил]бензол.

К раствору 25,2 г (135 ммолей) неочищенного спирта из части А и 24,1 г (135 ммолей, Petrarch триметилпропилдиметилхлорсилана в 200 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) добавляется при комнатной температуре 20 мл (143 ммоля, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина, затем 200 мг (1,64 ммоля, Aldrich) 4-диметиламинопиридина. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 мин. Получающийся шлам разбавляется 100 мл гексана, охлаждается до 0^оС при перемешивании в течение 15 мин, затем фильтруется для удаления твердого хлоргидрата триэтиламина. Фильтрат концентрируется в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищается с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния), давая целевое соединение.

С. [1S-(1, 2,3,4 )]-[3-[[(Диметилсилил-(1,2-триметилпропил]окси]метил]фе- нил]-7- оксабициклоp[2,2,1]гептан-2,3-диметанол.

К раствору 4,61 г (14,0 ммолей) соединения из части В в 30 мл сухого диэтилового эфира (перегнанного из кетила), охлажденному до -100^оС, добавляется по каплям 15 мл (1,7 М в пентане, 25 ммолей, Aldrich) раствора трет-бутиллития на протяжения 15 мин. Реакционная смесь перемешивается при -100^оС в течение 15 ч, затем при 0^оС в течение 15 мин. Получающийся раствор аниона повторно охлаждается до -78^оС, затем вводится 30 мл сухого ТГФ (перегнанного из кетила) с последующим быстрым добавлением раствора 875 мг (5,61 ммоля) [3aR-(3a, 477a )]-октагидро-4,7- эпоксиизобензофуран-1-ола в 10 мл ТГФ. Реакционная смесь подогревается до 0^oС, перемешивается в течение 1 ч, гасится 5 мл/ми воды, затем распределяется между 100 мл воды и 25 мл этилацетат. Органический слой отделяется, водный слой экстрагируется дополнительными 25 мл этилацетата. Органические экстракты объединяются, сушатся (сульфатом магния) и концентрируются в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищается с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния), давая целевые диастереомерные спирты.

D. [1S-(1,2,3,4 )]-[3-[[[Диметилсилил(1,1,2-триметилпропил)окси]метил] фенил]-7- оксабицикло[2,2,1]гептан-2,3-диметианол, диацетат.

Раствор 2,20 г (5,41 ммоля) диола из части С и 50 мг (0,41 ммоля, Aldrich) 4-диметиламинопиридина в 10 мл смеси 1:1 уксусный ангидрид/пиридин перемешивается при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционная смесь концентрируется в вакууме, и остаток распределяется между 25 мл этилацетата и 25 мл 1 М водной НСl. Органический слой отделяется, промывается 25 мл-ми 1 М водной гидроокиси натрия, сушится (сульфатом магния) и концентрируется в вакууме, давая названное в заголовке соединение.

Е. [1S-(1,234 )]-3-[гидрокси[3-(гидроксиметил)-7-оксабицикло[2,2,1] гепт-2-ил] метил]бензойная кислота, метиловый эфир.

К раствору 1,10 г (2,24 ммоля) диацетата части D в 15 мл ацетона, охлажденному до 0^оС, добавляется быстро 3,3 мл (2,6 М в Сr⁺⁶, относительно получения смотри Fieser и Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", т. 1, с. 142) реактива Джонса. Реакционная смесь перемешивается в течение 2 ч, гасится добавлением 1 мл изопропанола и перемешивается в течение дополнительных 30 минут. Получающийся в результате зеленый шлам фильтруется через фильтровальное средство из Целита. Фильтрат концентрируется в вакууме, и остаток распределяется между 25 мл диетилового эфира и 25 мл воды. Органический слой отделяется и концентрируется в вакууме, давая неочищенную диацетат-кислоту в виде масла.

Раствор неочищенной диацетат-кислоты в 15 мл смеси 2:1 1 М водная NaOH/ТГФ перемешивается при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционная смесь охлаждается на ледяной бане, резко охлаждается (гасится) добавлением 15 мл 1 М водного раствора НСl, затем экстрагируется двумя 25 мл порциями диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединяются, промываются 25 мл-ми солевого раствора и концентрируются в вакууме, давая неочищенную диолкислоту.

Раствор неочищенной диолкислоты в 10 мл диэтилового эфира обрабатывается эфирным диазометаном при 0^оС, затем концентрируется в вакууме. Получающееся в результате масло очищается с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния), давая целевое соединение.

F. [1S-(134 )]-3-[[3-(гидроксиметил)-7-оксабицикло-[2,2,1]гепт-2-ил] метил] бензойная кислота, метиловый эфир.

Смесь 450 мг (1,54 ммоля) диола части Е и 450 мг 10% палладиевого катализатора на угле (Aldrich) в 10 мл ледяной уксусной кислоты встряхивается в атмосфере водорода (50 фунт./кв.дюйм, т.е. 3,515 кг/см²) в течение 24 ч. Реакционная смесь фильтруется, и фильтрат концентрируется в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищается с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния), давая целевой продукт.

G. [1S-(12 ,34 )]-3-[[3-карбокси-7-оксибицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил] бензойная кислота, метиловый эфир.

К раствору 45, мг (1,63 ммоля) спирта из части F в 5 мл ацетона, охлажденному до 0^оС, добавляется быстро 2,0 мл (2,6 М в Сr⁶⁺) реагента Джонса. Реакционная смесь подогревается до комнатной температуры, перемешивается в течение 2 ч, затем гасится добавлением примерно 1 мл изопропанола. Спустя 15 мин, получающаяся зеленая суспензия (шлам) фильтруется через средство из Целита. Фильтрат распределяется между 20 мл диэтилового эфира и 20 мл воды. Органический слой отделяется, а водный слой экстрагируется дополнительными 20 мл диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединяются, сушатся (сульфатом магния) и концентрируются в вакууме, давая неочищенную целевую кислоту.

Н. [1S-(1234 )]-3-[[3-[[[1-(Гидроксиметил)-2-оксо-2-]фенилметокси] этил] амино] карбонил]-7-оксабицикло[2,2,1]-гепт-2-ил]метил]бензойная кислота, метиловый эфир.

К раствору 447 мг (1,54 ммоля) кислоты части G в 10 мл сухого ТГФ (перегнанного из кетила), охлажденному до 0^оС, добавляется 392 мг (1,69 ммоля, Сигма) хлоргидрата бензилового эфира серина, 228 мг (1,69 ммоля, Aldrich) гидрата 1-гидроксибензотриазола и 530 мкл (3,8 ммоля, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина. Смесь перемешивается в течение 5 мин, затем добавляется в виде одной порции 348 мг (1,69 ммоля, Aldrich) дициклогексилкарбодиимида. Реакционная смесь перемешивается при 0^оС в течение 3 ч, затем подогревается до комнатной температуры в течение 16 ч. Получающаяся суспензия разбавляется 10 мл этилацетата, охлаждается до 0^оС в течение 15 мин, затем фильтруется. Фильтрат концентрируется в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищается с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния), давая целевой сложный эфир.

I. [1S-(1,234 )]-3-[[3-[4,5-Дигидро-4-[(фенилметокси)-карбонил]-2-окса-золил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-метил]бензойная кислота, метиловый эфир.

К раствору 495 мг (1,06 ммоля) сложного эфира части Н, 843 мг (3,10 ммоля, Aldrich) трифенилфосфина и 540 мкл (3,1 ммоля, Aldrich) диизопропилэтиламина в 6 мл 5:1 смеси сухой ацетонитрил/метиленхлорид добавляется при комнатной температуре 300 мкл (3,1 ммоля, Mallinckrodt) четыреххлористого углерода. Реакционная смесь перемешивается в течение 2 ч, затем разбавляется 15 мл этилацетата с последующим медленным добавлением 15 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Получающаяся смесь перемешивается в течение 5 мин, затем распределяется между 20 мл этилацетата и 20 мл воды. Органический слой отделяется, промывается 20 мл солевого раствора, сушится (сульфатом натрия) и концентрируется в вакууме. Неочищенное вещество очищается с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния Мерк), давая целевой оксазолин.

J. [1S-(1234 )]-3-[[3-[4-[(фенилметокси)карбонил]-2-оксазолил]-7-ок- сабицикло[2,2,1] гепт-2-ил]метил]бензойная кислота, метиловый эфир.

К раствору 355 мг (0,79 ммоля) оксазолила из части 1 в 10 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) добавляется 750 мл никель-перегнанного окисляющего агента (полученного, как описано в примере 1, часть J) при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивается в течение 1 ч, затем добавляется дополнительно 750 мг окислителя. Спустя 30 мин реакционная смесь разбавляется 20 мл этилацетата с последующим добавлением 10 мл 3 М водного раствора бисульфита натрия. Получающаяся смесь перемешивается быстро в течение 20 мин, затем добавляется 10 мл воды. Органический слой отделяется, а водный слой экстрагируется дополнительными 20 мл этилацетата. Органические экстракты объединяются, промываются 25 мл 1 М водного раствора цитрата натрия, сушатся (сульфатом магния) и концентрируются в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищается с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния), давая целевой оксазол.

К. [1S-(1234 )]-3-[[3-[4-[[[4-4-Хлорфенил)бутил]амино]-карбонил]-2-окса- золил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-метил]бензойная кислота, метиловый эфир.

Смесь 165 мг (0,37 ммоля) оксазола из части J и 30 мг 20% палладийгидроокисного катализатора на угле (влажный, менее 50% воды, Aldrich) в 5 мл этилацетата перемешивается в атмосфере водорода (баллонный) в течение 1 ч. Катализатор удаляется с помощью фильтрования через 4 мкМ поликарбонатную мемрану. Фильтрат концентрируется в вакууме, давая неочищенную кислоту.

К раствору 125 мг (0,35 ммоля) неочищенной кислоты в 3 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) добавляется при комнатной температуре небольшая капля диметилформамида ДМФ, затем 40 мкл (0,46 ммоля, Aldrich) оксалилхлорида. Реакционная смесь перемешивается в течение 30 мин, затем концентрируется в вакууме, давая неочищенный хлорангидрид кислоты. Хлорангидрид солюбилизируется в 3 мл сухого метиленхлорида, затем охлаждается до 0^оС, и быстро добавляется раствор 84 мг (0,46 ммоля) 4-хлорфенилбутиламина и 70 мкл (0,50 ммоля, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина в 1 мл сухого метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается в течение 30 мин, затем распределяется между 25 мл этилацетата и 15 мл 1 М водного раствора НСl. Органический слой отделяется, и водный слой экстрагируется дополнительными 10 мл этилацетата. Органические экстракты объединяются, сушатся (сульфатом магния) и концентрируются в вакууме. Неочищенный материал очищается с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния), давая целевой сложный эфир.

L. [1S-(1234 )]-3-[[3-[4-(4-Хлорфенил)бутил]-амино]карбонил]-2-окса- золил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензойная кислота.

Раствор 151 мг (0,29 ммоля) сложного эфира из части К в 25 мг (0,60 ммоля, Aldrich) моногидрата гидроокиси лития в 6 мл смеси 2:1 ТГФ/вода перемешивается быстро при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционная смесь подкисляется добавлением 2 мл 1 М водного раствора НСl, затем распределяется между 20 мл этилацетата и 20 мл воды. Органический слой отделяется, промывается 20 мл солевого раствора, сушится (сульфатом магния) и концентрируются в вакууме, давая целевой продукт.

П р и м е р 8. [1S-(1234 )-5-[[3-[[3-[4-[[(4-Циклогексилбутил]амино] -кар- бонил] -2-оксазолил]-7- оксабицикло[2,2,1] гепт-2-ил]метил]фенил]-метил]-1Н-тетразол.

А. [1S-(1234 )]-3-[[3-[4-[[(4-Циклогексилбутил)амино]-карбонил]-2-ок-сазолил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолацетонитрил.

К раствору 1 ммоля сложного эфира из примера 7, часть К, в 10 мл тетрагидрофурана добавляется 2 ммоля боргидрида лития. Реакционная смесь перемешивается в течение 1 ч при 23^оС, а затем гасится добавлением 1 М раствора НСl. Водный слой экстрагируется этилацетатом. Органические слои сушатся, фильтруются и концентрируются в вакууме, давая неочищенный спирт. Данный спирт превращается в целевой нитрил с использованием процедур примера 2, часть I(b) b 1(c).

В. [1S-(1234 )]-5-[[3-[[4-[[(4-Циклогексилбутил)-амино]карбонил]-2-ок-сазолил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]фенил]метил]-1Н-тетразол.

Смесь 300 мл (0,61 ммоля) нитрила из части А, 65 мг (1,0 ммоль) азида натрия, 53 мг (1,0 ммоль) хлористого аммония и 42 мг (1,0 ммоль) хлорида лития в 5 мл сухого диметилформамида нагревается до 125^оС в течение 24 ч. Реакционная смесь охлаждается и фильтруется. Фильтрат концентрируется в вакууме, и остаток распределяется между водой и этилацетатом. Водный слой доводится до рН 2 с помощью 1 М водного НСl. Органический слой отделяется, сушится (сульфатом магния) и концентрируется в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищается с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния), давая целевое соединение.

П р и м е р 9. [1S-(123 4 )]-[2-[[3-[4-[[(4-Циклогексилбутил)амино] карбонил]-2-оксазолил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]фенокси]-уксуная кислота.

А. 1-Бром-2-(метоксиметокси)бензол.

Из 4,5 г (60% в масле, 112 ммолей, Aldrich) дисперсии гидрида натрия удалось масло с помощью трехкратной промывки порциями по 20 мл гексана, затем остаток покрывался 75 мл диметилформамида (Burdick and Jackson). Получающаяся в результате смесь нагревалась примерно до 50^оС, на протяжении 15 мин по каплям добавлялось 18,1 г (105 ммолей, Aldrich). Наблюдалось бурное выделение газа. Реакционная смесь перемешивалась в течение дополнительных 30 мин, затем получающийся в результате серо-коричневый раствор охлаждался до 0^оС, по каплям на протяжении 15 мин добавлялось 9,6 мл (117 ммолей, Aldrich) бромометил-метилового эфира. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при 0^оС, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Получающийся шлам распределялся между 200 мл 1 М водного раствора гидроокиси натрия и 150 мл смеси 4: 1 гексан/диэтиловый эфир. Водный слой отделялся и экстрагировался дополнительными 100 мл смеси 4:1 гексан-диэтиловый эфир. Органические экстракты объединялись, промывались двумя 200 мл порциями воды, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая 22,2 г (102 ммоля, 97%) целевого соединения в виде бледно-желтой жидкости.

В. [1S-(1 23 ,4 )]-(2-(Метоксиметокси)фенил]-7-оксабицикло[2,2,1] гепт-2,3- диметанол.

К раствору 16,7 г (77,0 ммолей) арилбромида из части А в 150 мл сухого ТГФ (перегнанного из калий/бензофенона), охлажденному до -78^оС, добавлялось по каплям 48 мл (1,6 М в гексане, 77 ммолей, Aldrich) н-бутиллития на протяжении 30 мин. Реакционная смесь перемешивалась при -78^оС в течение 1 ч. К получающейся в результате белой суспензии аниона добавлялся раствор 4,80 г (30,8 ммоля) [3aR-(3a4,77a )]-оксагидро-4,7-эпоксиизобензофуран-1-ола в 30 мл сухого ТГФ на протяжении 5 мин. Реакционная смесь подогревалась до 0^оС (становится гомогенной), перемешивалась в течение 2 ч, затем гасилась 5 мл метанола и концентрировался в вакууме. Остаток распределялся между 100 мл солевого раствора и 100 мл этилацетата, затем добавлялось дополнительно 50 мл воды. Водный слой отделялся и экстрагировался 100 мл этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния, 22х5,0 см, 1: 2 этилацетат/петролейный эфир, затем этилацетат), давая 8,49 г (28,9 ммоля, 94%) целевого диола в виде масла.

С. [1S-(1 2 34 )]-2-[[2-(Метоксиметокси)фенил]метил]-7-оксабицикло[2,2,1] гептан-3-метанол.

Смесь 8,40 г (28,6 ммоля) диола из части В и 8,0 г 10% палладиевого катализатора на угле (Aldrich) в 75 мл ледяной уксусной кислоты перемешивалась в атмосфере водорода (баллонный) в течение 18 ч. Получающаяся смесь фильтровалась на воронке Бюхнера, затем пропускалась через 4 мкМ поликарбонатную мембрану. Фильтрат концентрировался в вакууме (вакуум с масляным насосом), давая масло. Масло распределялось между 75 мл этилацетата и 100 мл 1 М водного раствора гидроокиси натрия (рН 12), затем добавлялся равный объем солевого раствора (100 мл). Водный слой отделялся и экстрагировался дополнительными 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединялись, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая 7,56 г (27,2 ммоля, 95%) целевого спирта в виде бесцветного масла.

D. [1S-(1234 )]-2-[[2-(Метоксиметокси)фенил]метил]-3-](фенилметокси) метил]-7- оксабицикло[2,2,1]гептан.

Масло удалялось из 552 мг (60% в масле, 13,8 ммоля, Aldrich) дисперсии гидрида натрия с помощью трехкратной промывки петролейным эфиром, затем остаток заливался 15 мл сухого ТГФ (перегнанного из калий/бензофенона). Смесь нагревалась примерно до 50^оС, затем по каплям добавлялся раствор 3,50 г (12,6 ммолей) спирта части С в 15 мл сухого ТГФ. Наблюдалось бурное выделение газа. Реакционная смесь перемешивалась в течение дополнительных 30 мин, затем охлаждалась до 0^оС. К получающемуся раствору аниона добавлялось 465 мг (1,26 ммоля, Fluka) йодистого тетра-н-бутиламмония, затем по каплям 1,6 мл (14 ммолей, Aldrich) бензилбромида. Реакционная смесь перемешивалась при 0^оС в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Получающаяся смесь гасилась 5 мл воды, затем распределялась между 100 мл 1 М водного раствора НСl и 50 мл этилацетата. Водный слой отделялся и экстрагировался дополнительными 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединялись, промывались 100 мл 1 М водного раствора гидроокиси натрия, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая 4,55 г (12,4 ммоля, 98%) неочищенного целевого соединения в виде желтого масла.

Е. [1S-(1,2,3,4)]-2-[(3-[(Фенилметокси)метил]-7-оксабицикло[2,2,1] гепт-2-ил метил]фенол.

К раствору 4,53 г (12,3 ммоля) целевого соединения из части D в 12 мл диоксана (Вurdick and Jackson) добавлялось при комнатной температуре 30 мл 1: 4 смесь концентрированная НСl/метанол. Реакционная смесь перемешивалась в течение 5 ч, затем концентрировалась в вакууме. Остаток распределялся между 50 мл 1 М водного раствора НСl и 75 мл этилацетата, затем добавлялось 50 мл солевого раствора. Органический слой отделялся, сушился (сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая оранжевое масло. Неочищенное масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (Мерк, двуокись кремния, 12х5,0 см, 1: 1:3 этилацетат/метиленхлорид/гексан), давая 3,46 г (10,7 ммоля, 87%) целевого фенола в виде бледно-желтого стекла.

F. [1S-(1,2,3,4 )]-[2-[[3-[(Фенилметокси)метил]-7-оксабицикло[2,2,1] гепт-2-ил]метил] фенокси]уксусная кислота, этиловый эфир.

Масло удалялось из 420 мг (60% в масле, 11 ммолей, Aldrich) дисперсии гидрида натрия тройным промыванием гексаном, затем добавлялось 15 мл сухого ТГФ (перегнанного из смеси калий/бензофенон). К получающейся в результате, перемешиваемой смеси при комнатной температуре, по каплям добавлялся раствор 3,30 г (10,2 ммоля) фенола части Е в 20 мл сухого ТГФ на протяжении примерно 15 мин. Наблюдалось бурное выделение газа. Реакционная смесь перемешивалась дополнительные 30 мин, затем охлаждалась до 0^оС и по каплям добавлялся раствор 1,75 г (10,5 ммолей, Aldrich) этилбромацетата в 2 мл ТНF. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1,5 ч и гасилась 50 мл 1 М водного раствора НСl. Получающаяся в результате смесь добавлялась к 50 мл насыщенного солевого раствора, затем экстрагировалась 75 мл этилацетата. Органический экстракт сушился (над сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (двуокись кремния, 12х5,0 см, 1:2 этилацетат/гексан), давая 3,87 г (9,44 ммоля, 93%) целевого сложного эфира в виде бледного желтого масла.

G. [1S-(1, 2, 3, 4)] -[2-[[3-(гидроксиметил)-7-оксабицикло-[2,2,1] гепт-2-ил]мет ил] фенокси]уксусная кислота, этиловый эфир.

Смесь 3,60 г (8,78 ммолей) сложного эфира части F и 180 мг 80% гидроокисно-палладиевого катализатора на угле (влажный, Aldrich) в 25 мл этилацетата перемешивалась в атмосфере водорода в течение 2 ч (ТСХ показала незначительную реакцию). К реакционной смеси добавлялось 12 мл абсолютного этанола, затем 0,3 мл концентрированной НСl. Реакционная смесь перемешивалась в течение 2 ч (ТСХ показала незначительную реакцию), затем добавлялось дополнительно 360 мг катализатора. Получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 20 ч, фильтровалась на воронке Бюхнера, затем пропускалась через 4 мкМ поликарбонатную мембрану. Фильтрат концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенное масло очищалось с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния, 15х5,0 см, 2:1 этилацетата/гексан), давая 1,20 г (3,75 ммолей, 43% ) требуемого целевого спирта в виде масла и 1,48 г (4,09 ммоля; 47%) соответствующего ацетат в виде масла.

Н. [1S-(12 ,34 )]-[2-[[3-Карбокси-7-оксабицикло[2,2,1]-гепт-2-ил]метил]фе- нокси] уксусная кислота, этиловый эфир.

К раствору 1,17 г (3,66 ммоля) спирта из части G в 15 мл ацетона, охлажденному до 0^оС, добавлялось быстро 2,5 мл (2,6 М в Сr⁺⁶, 6,5 ммолей, полученного, как описано в Fieser and Fieser, т. 1, с. 142) реагента Джонса. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при 0^оС, затем 30 мин при комнатной температуре. Смесь повторно охлаждалась до 0^оС, гасилась 2 мл изопропанола и перемешивалась в течение дополнительных 30 мин. Получающаяся зеленая суспензия фильтровалась через целит. Фильтр концентрировался в вакууме, а остаток распределялся между 20 мл 1 М раствора НСl и 20 мл этилацетата. Органический экстракт отделялся, промывался 20 мл солевого раствора, сушился (сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая 1,19 г (3,56 ммоля, 97%) неочищенной целевой кислоты в виде масла.

I. [1S-(2, 234 )]-[2-[[3-[[[1-Гидроксиметил]-2-оксо-2-(фенилметокси)этил] амино] карбонил]-7-оксабицикло[2,2,1]-гепт-2-ил]метил] фенокси]уксусная кислота, этиловый эфир.

К раствору 1,19 г (3,69 ммоля) неочищенной кислоты из части Н в 15 мл сухого ТГФ (перегнанного из калий/бензофенона), охлажденному до 0^оС добавлялось 540 мг (4,00 ммоля, Aldrich) гидрата 1-гидроксибензотриазола, 928 мг (4,00 ммоля, Сигма) хлоридрата бензилового эфира L-серина, затем 1,2 мл (8,5 ммолей, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина. Суспензия перемешивалась в течение 5 мин, затем добавлялось 824 мг (4,00 ммоля, Aldrich) дициклогексилкарбодиимида. Реакционная смесь перемешивалась при 0^оС в течение 3 ч, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Получающаяся суспензия разбавлялась 15 мл этилацетата, затем фильтровалась. Фильтрат концентрировался в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния, 12х5,0 см, этилацетат), давая 1,33 г (2,60 ммоля, 73%) целевого амида в виде твердого вещества.

J. [1S-(123 ,4 )]-[2-[[3-[4,5-Дигидро-4-[(фенилметокси)-карбонил]-2-окса- золил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил] фенокси]уксусная кислота, этиловый эфир.

К раствору 1,32 г (2,58 ммоля) амида из части I, 1,02 г (3,90 ммоля, Aldrich) трифенилфосфина и 0,70 мл (4,0 ммоля, Aldrich) диизопропилэтиламина в 12 мл 5:1 сухой ацетонитрил/метиленхлорид добавлялось при комнатной температуре 380 мл (3,9 ммоля) реагента четыреххлористого углерода. Реакционная смесь перемешивалась в течение 2,5 ч, затем добавлялось 30 мл этилацетата и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделялся, промывался 30 мл солевого раствора, сушился (сульфатом натрия) и концентрировался в вакууме, давая маслянистое твердое вещество. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния, 15х5,0 см, 4:1 этилацетат/гексан), давая 883 мг (1,79 ммоля, 69%) целевого оксазолила в виде масла.

К. [1S-(1234 )]-[2-[[3-[4-[(Фенилметокси)карбонил]-2-оксазолил]-7-окса- бицикло [2,2,1]гепт-2-ил]метил]фенокси]уксусная кислота, этиловый эфир.

К раствору 860 мг (1,74 ммоля) оксазолина из части J в 15 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) добавлялось при комнатной температуре 1,7 г никельперекисного окисляющего агента (полученного, как описано в примере 1, часть J) в виде одной порции. Реакционная смесь перемешивалась в течение 45 мин (по данным ТСХ реакция неполная), затем добавлялись дополнительные 1,7 г окисляющего агента. Спустя 45 мин добавлялось дополнительно 0,85 г окислителя. Реакционная смесь перемешивалась в течение 45 мин (исходный материал поглощался по данным ТСХ) затем добавлялось 50 мл этилацетата с последующим добавлением 100 мл 3 М водного раствора бисульфита натрия. Смесь перемешивалась быстро в течение 30 мин (зеленая эмульсия), затем добавлялось 50 мл 1 М водного раствора цитрата натрия. После перемешивания в течение 15 мин образовывалось два слоя. Органический слой отделялся, а водный слой экстрагировался дополнительными 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая масло. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния, 15х3,0 см, 2:3 этилацетат/гексан), давая 390 мг (0,79 ммоля, 45%) целевого оксазола в виде пены.

L. [1S-(1234 )]-[2-[[3-(4-Карбокси-2-оксазолил)-7-оксабицикло[2,2,1] гепт- 2-ил] метил]фенокси]уксусная кислота, этиловый эфир.

Смесь 385 мг (0,78 ммоля) оксазола из части К и 38 мг 20% палладийгидроокисного катализатора на угле (влажный, Aldrich) в 10 мл этилацетата перемешивалась быстро в атмосфере водорода в течение 1,5 ч, затем добавлялся сульфат магния. Реакционная смесь пропускалась через 4 мкМ поликарбонатную мембрану. Фильтрат концентрировался в вакууме, давая 314 мг (0,78 ммоля, 100%) целевой оксазол-кислоты в виде белого твердого вещества, т.пл. 151-154^оС.

M. [1S-(1234 )]-[2-[[3-[4-[[(4-Циклогексилбутил)амино]-карбонил]-2-окса- золил] -7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-метил]фенокси]уксусная кислота, этиловый эфир.

К раствору 310 мг (0,77 ммоля) оксазол-кислоты части L в 5 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) добавлялась небольшая капля диметилформамида, затем 90 мкл (1,0 ммоля, Aldrich) оксалилхлорида. Реакционная смесь перемешивалась до тех пор, пока не прекратится выделение газа, примерно 30 мин, затем концентрировалась в вакууме, давая неочищенный хлорангидрид кислоты в виде желтой пены. Хлорангидрид кислоты солюбилизировался в 3 мл сухого метиленхлорида, затем охлаждался до 0^оС и добавлялся по каплям раствор 192 мг (1,00 ммоль) хлоргидрата циклогексилбутиламина и 280 мкл (2,00 ммоля, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина в 5 мл сухого метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивалась в течение 15 мин, затем распределялась между 15 мл 1 М водного раствора НСl и 25 мл этилацетата. Органический слой отделялся, промывался 15 мл солевого раствора, сушился (сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая твердое вещество. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния, 10х3,0 см, 1:1 этилацетат/гексан), давая 332 мг (0,62 ммоля, 80% ) целевого оксазоламида в виде белого твердого вещества, т.пл. 135-136^оС.

N. [1S-(1234 )]-[2-[[3-[4-[[(Циклогексилбутил)амино]-карбонил]-2-ок- сазолил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]фенокси]уксусная кислота.

Смесь 295 мг (0,55 ммоля) сложного эфира части М и 46 мг (1,1 ммоля, Aldrich) моногидрата гидроокси лития в 2,5 мл 4:1 ТГФ/вода перемешивалась при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционная смесь подкислялась 2,2 мл 1 М водного раствора НСl, затем распределялась между 20 мл этилацетата и 20 мл воды. Органический слой отделялся, сушился (сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая 281 мг (0,55 ммоля, 100%) целевого продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 190-191^оС.

ИК (КВr): 3416, 2921, 1741, 1644, 1602, 1520, 1492 см^-1.

270 МГц ¹Н ЯМР (СDCl₃): 0,70-1,90 (м. 22Н), 2,18 (дд. 1Н), 2,37 (дд. J 12,12, 1Н), 2,70 (м. 1Н), 3,40 (м. 3Н), 4,53 (д. J 15, 1Н), 4,67 (д. J 15, 1Н), 5,04 (д. 1Н), 6,76 (д. J 8, 1Н), 6,93 (дд. J 7,7, 1Н), 7,15 (м. 3Н), 8,17 (с. 1Н).

67,5 МГц ¹³С ЯМР (СDCl₃): 170,4, 164,2, 161, 1, 155,4, 141,2, 135,7, 131,0, 128,8, 127,7, 111,3, 80,0, 78,9, 65,1, 49,2, 46,9, 39,3, 37,5, 37,1, 33,3, 30,7, 29,9, 29,8, 28,7, 26,6, 26,4, 24,2.

МС(Сl): 511 (M + H)⁺

OR: ()_D= 41,8^о (c 1,0 в хлороформе)

ТСХ: Pf (силикагель, 1:10:90, уксусная кислота, метанол/метиленхлорид) 0,46, молибдат аммония/сульфат церия и УФ, гомогенный.

Анализ для С₂₉Н₃₈N₂O₆:

Вычислено: С 68,21; Н 7,50; N 5,59.

Найдено: С 69,35; Н 7,81; N 5,42.

П р и м е р 10. [1S-(1234 )] 2-[[3-[4-[[(7,7-Диметилоктил)амино]карбонил] 2-оксазолил] -7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолпропановая кислота.

А. 7,7-Диметил-1-октанамин

(1) 3,3-Диметилбутаналь.

К раствору 9,4 мл (107г ммолей) оксалилхлорида в 500 мл сухого метилендихлорида при -60^оС добавлялся раствор 15,4 мл (18,5 г, 235 ммолей) диметилсульфоксида в 25 мл метиленхлорида по каплям на протяжении 10 мин. Реакционная смесь перемешивалась в течение 10 мин, затем медленно добавлялось 10 г (98 ммолей; Aldrich) 3,3-диметил-1-бутанола. Перемешивание продолжалось в течение дополнительных 20 мин, затем добавлялось 68,1 мл (489 ммолей) триэтиламина, и реакционной смеси давали возможность подогреться до комнатной температуры. Затем добавлялась вода (50 мл), органический слой отделялся, а водный слой экстрагировался метиленхлоридом (30 мл). Органические слои объединялись, промывались последовательно 1%-ным водным НСl, водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и солевым раствором, сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая 3,3 г (33%) целевого соединения в виде летучего желтого масла.

(2) (3-Карбоксипропил)трифенилфосфонийбромид.

Смесь 100 г (599 ммолей, Aldrich) 4-броммасляной кислоты и 157 г (599 ммолей, Aldrich) трифенилфосфина нагревалась до 130^оС в течение 2 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры. Получающееся в результате твердое вещество солюбилизировалось в 250 мл горячего хлороформа, затем разбавлялось 200 мл диэтилового эфира. Смесь охлаждалась до комнатной температуры, затем до 0^оС. Твердое вещество, которое нагревалось, собиралось фильтрованием и затем сушилось в вакууме, давая 240 г (559 ммоль, 93%) целевого соединения.

(3) 7,7-диметил-4-окстановая кислота.

К перемешиваемому раствору 13,7г г (31,9 ммоля) бромистого фосфония из части А(2) в 60 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при -15^оС по каплям добавлялось 32 мл (1,72 М в толуоле, 57,9 ммоля, Саllery Chem) раствора трет-амилата калия на протяжении 10 мин. Смесь перемешивалась в течение 0,5 ч, затем к получающейся в результате оранжевой реакционной смеси медленно добавлялся раствор 2,00 г (19,9 ммоля) альдегида части А(1) в 5 мл ТГФ. Реакционная смесь перемешивалась при -15^оС в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 20 ч и гасилась 12 мл ледяной уксусной кислоты. Получающийся раствор концентрировался в вакууме, а остаток распределялся между этилацетатом (100 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл). Органический слой отделялся, а водный слой экстрагировался дважды этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывались последовательно 1%-ной водной НСl, водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и солевым раствором, затем сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме. Остаток очищался с помощью мгновенной хроматографии (Мерк двуокись кремния, градиент: 1% от 100% этилацетат в гексане, с 0,3% ледяной уксусной кислотой), давая 1,75 г (51%) целевого соединения.

(4) 7,7-Диметилоктановая кислота.

К перемешиваемому раствору 1,2 г (7,0 ммолей) соединения из части (А) (3) в 8 мл ледяной уксусной кислоты добавлялось 0,2 г катализатора окиси платины. Данная смесь перемешивалась в течение 14 ч при давлении водорода 1 атм. Реакционная смесь фильтровалась через целитное фильтровальное средство, и фильтрат концентрировался в вакууме. Остаток разбавлялся 50 мл толуола и снова концентрировался. Данный процесс повторялся с получением 1,2 г (100%) целевого соединения в виде масла.

(5) 7,7-Диметилоктанамид.

К перемешиваемому раствору 1,21 г (7,02 ммоля) соединения части А(4) в 50 мл толуола добавлялось 3 мл (134 ммоля) оксалилхлорида. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона, а затем концентрировалась в вакууме. Остаток разбавлялся 20 мл толуола и концентрировался снова. Данная процедура повторялась для удаления следов оксалилхлорида. Остаток неочищенного хлорангидрида кислоты перемешивался в 5 мл метанола, а затем добавлялось 1,17 мл (8,43 ммоля) триэтиламина и 2 мл (9 М, 18 ммолей) метанольного аммиака при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 16 ч реакционная смесь распределялась между 3 мл воды и 20 мл этилацетата. Органический слой отделялся, водный слой экстрагировался дважды этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывались солевым раствором, затем сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая полутвердое вещество. Полутвердое вещество кристаллизовалось с помощью растирания с гексаном, давая 0,5 г (42%) целевого соединения в виде твердого вещества.

(6) 7,7-Диметил-1-октанамин.

К раствору 0,45 г (2,62 ммоля) соединения части А(5) в 50 мл сухого диэтилового эфира, перемешиваемому в атмосфере аргона при 0^оС, добавлялось 0,11 г (2,9 ммоля) алюминийгидрида лития. Выделялся газ. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 дней. При энергичном перемешивании реакционная смесь осторожно гасилась последовательным добавлением 0,02 мл воды, 0,02 мл 15%-ной водной гидроокиси натрия, 0,072 мл воды и 1 мл диэтилового эфира. Образовывался белый осадок. После перемешивания в течение 0,5 ч смесь фильтровалась и фильтрат концентрировался в вакууме, и получалось 0,4 г (89%) желтого масла. Данное масло кристаллизовалось растиранием с гексаном и хлороформом, давая целевой амин.

В. [1S-(1234 )]-2-[[3-[4-[[(7,7-Диметилоктил)амино]-карбонил]-2-оксазо- лил] )7) оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]метил]бензолпропановая кислота, метиловый эфир.

К раствору 140 мг (0,36 ммоля) [1S-(1 234 )]-2-[[3-[4-(карбокси)-2-оксазолил] -7-оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил] метил]бензолпропановой кислоты, полученной как описано в примере 2, часть J, первый абзац, в 4 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора) добавлялась 1 небольшая капля диметилформамида с последующим добавлением 40 мкл (0,46 ммоля, Aldrich) оксалилхлорида. Реакционная смесь перемешивалась до тех пор, пока не прекратится выделение газа (около 20 минут), затем смесь концентрировалась в вакууме, давая неочищенный хлорангидрид кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.

К раствору неочищенного хлорангидрида кислоты в 3 мл сухого метиленхлорида (перегнанного из пятиокиси фосфора), охлажденному до 0^оС, добавлялось 63 мг (80% ) (эквивалентно 51 мг чистого амина, 0,32 ммоля) амина из части А, затем к реакционной смеси добавлялся раствор 65 мкл (0,46 ммоля, перегнанного из гидрида кальция) триэтиламина в 1 мл сухого метиленхлорида. Спустя 30 мин реакционная смесь распределялась между 15 мл метиленхлорида и 15 мл воды; органический слой отделялся, и водный слой экстрагировался дополнительными 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушились (сульфатом магния) и концентрировались в вакууме, давая неочищенное твердое вещество. Неочищенное твердое вещество подвергалось мгновенной хроматографии (Мерк, двуокись кремния, 12х2,5 см, 1:1 этилацетат/гексан), давая 135 мг (0,26 ммоля, 81%) целевого амина в виде белого твердого вещества.

С.[1S-(12 ,34 )]-2-[[3-[4-[[(7,7-Диметилоктил)амино]-карбонил]-2-оксазо- лил]-7- оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-метил]бензолпропановая кислота.

К смеси 134 мг (0,26 ммоля) амида части В в 4 мл ТГФ/1 мл воды добавлялось 22 мг (0,51 ммоля, Aldrich) моногидрата гидроокиси лития. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем гасилась добавлением 1 мл 1 М НCl. Смесь распределялась между 20 мл воды и 20 мл этилацетата; органический слой отделялся, сушился (сульфатом магния) и концентрировался в вакууме, давая неочищенное твердое вещество. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывалось (смесь горячий этилацетат/гексан), давая 100 мг (0,20 ммоля, 77%) целевой кислоты в виде белого твердого вещества, т.пл. 151-153^оС.

ИК (КВr): 3409, 2950, 2932, 1726, 1649, 1603, 1520 см^-1.

270 МГц ¹Н ЯМР (СDCl₃), 8,15 (с. 1Н), 7,27 (с. 1Н), 7,10 (м. 4Н), 4,98 (д. 1Н), 4,39 (д. 1Н), 3,38 (м. 3Н), 2,90 (т. 2Н), 2,55 (т. 3Н), 2,34 (т. 1Н), 2,20 (дд. 1Н), 1,90-1,00 (м. 14Н), 0,81 (с. 9Н).

67,5 МГц ¹³С ЯМР (СDCl₃) 176,2, 163,9, 160,8, 141,0, 138,5, 137,8, 136,0, 129,7, 129,0, 126,7, 126,5, 79,7, 78,7, 50,0, 47,0, 44,2, 39,2, 34,7, 32,5, 30,3, 29,9, 29,6, 28,0, 27,4, 27,0, 24,5.

МС (СL): 511 (M + H)⁺

ТСХ: Rf (силикагель, 1: 9 метанол(метиленхлорид) 0,20, молибдат аммония/сульфат церия и УФ, гомогенный.

Анализ для С₃₀Н₄₂N₂O₅:

Вычислено: С 70,56; Н 8,29; N 5,50.

Найдено: C 70,44; H 8,42; N 5,50.

Примеры дополнительных соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть получены при выполнении процедур, описанных в описании, включают, но не ограничиваются ими (см. табл.).