способ получения трибромида трис( -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты
Классы МПК: | C07D251/34 эфиры циануровой или изоциануровой кислот |
Автор(ы): | Кругляк Ю.Л., Шитов Л.Н., Добрянский В.С., Тунгусова Е.Е., Кашникова И.И., Груздева В.Л., Степанов Ю.Н., Кветный А.М., Курочкин В.К., Руденко М.И., Мельничук А.Н. |
Патентообладатель(и): | Государственный российский научно-исследовательский институт органической химии и технологии |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-06-16 публикация патента:
10.05.1996 |
Использование: в качестве лекарственных препаратов, которые широко используются в медицинской практике при операциях грудной и брюшной полости, в травматологии. Реагент 1: тринатриевая соль циануровой кислоты. Реагент 2: Бэта - хлорэтилдиэтиламин. Реагент 3: бромистый бензил. Условия реакции: на 1 стадии среда - изпропиловый спирт, на 2 - ой стадии - ацетонитрил при кипячении. Выход 91%. Содержание основного вещества 97 - 99%. 1 табл.
Рисунок 1
Формула изобретения
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИБРОМИДА ТРИС( -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -ДИЭТИЛБЕНЗИЛАММОНИО)ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием производных циануровой кислоты и монозамещенного b-этилдиэтиламина при кипении в органическом растворителе с последующей обработкой промежуточно образующегося трис (b-диэтиламино)этилового эфира изоциануровой кислоты бромистым бензилом, отличающийся тем, что в качестве производного циануровой кислоты используют тринатровую соль в качестве монозамещенного b-этилдиэтиламина b-хлорэтилдиэтиламин, в качестве органического растворителя на первой стадии изопропиловый спирт, а обработку бромистым бензилом проводят в кипящем ацетонитриле.Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к усовершенствованию способа получения трибобромида трис( -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты недеполяризующего миорелаксанта, применяемого в разных областях хирургии. Известен способ получения трибромида трис( -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты взаимодействием хлористого цианура с диэтиламиноэтилатом натрия (I стадия) с последующей кватернизацией бромистым бензилом (стадия II). Первую стадию проводят при кипячении в бензоле, вторую при нагревании промежуточнообразующегося трис( -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -диэтиламино) этилового эфира изоциануровой кислоты с бромистым бензилом при 100оС в течение 6 часов. Выделение целевого продукта проводят высаживанием серным эфиром из спиртового раствора. Выход 32% [1]-диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059626/2059626t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
Указанный способ обладает рядом недостатков. На первой стадии синтеза применяемый алкоголят (диэтиламиноэтанола) получают с помощью металлического натрия или гидрида натрия. Получение и выделение алкоголятов на этой стадии делает процесс нетехнологичным и пожароопасным. На второй стадии кватернизацию аминогруппы проводят смешением реагентов в условиях неполной гомогенности. При этом наряду с конечными продуктами (триаммонийными солями) образуются продукты неполной кватернизации (моно- и диаммонийные соли), а также наблюдается частичное осмоление продукта. Получаемый по этому способу целевой продукт содержит 95% основного вещества, что не соответствует требованиям, предъявленным к лекарственным средствам. Предложен усовершенствованный способ получения трис( -диэтилбензиламмонио)этилового эфира изоциануровой кислоты. Целью разработки явилось создание метода при промышленном производстве субстанции для лекарственной формы препарата, повышение выхода целевого вещества и пожаробезопасность. По предлагаемому способу препарат получают также в две стадии. На первой стадии тринатровую соль циануровой кислоты обрабатывают -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -хлорэтилдиэтиламином в кипящем изопропиловом спирте. Образующийся промежуточный трис(диэтиламино)этиловый эфир изоциануровой кислоты обрабатывают на второй стадии бромистым бензилом в ацетонитриле. Кипячение в ацетонитриле позволяет вести реакцию в гомогенной среде, что достигается полным растворением как исходных веществ, так и целевого продукта
-диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059626/2059626-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059626/2059626-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059626/2059626-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
Предложенный способ позволяет устранить недостатки известного способа исключить использование натрия и его гидрида и обеспечить получение целевого вещества в чистом виде. В качестве исходного продукта используют тринатровую соль циануровой кислоты, которая получена кипячением смеси кислоты и едкого натра в воде. Второй полупродукт хлоргидрат 2-хлорэтилдиэтиламина является товарным продуктом и широко используется в фармацевтической промышленности для введения диэтиламиноэтильного радикала в молекулы различных лекарственных веществ [2]
При проведении кватернизации удается добиться однородности реакционной смеси, что позволяет получать конечный продукт в чистом виде. В результате и выход повышается с 30 до 71% Процесс становится технологичным и пожаробезопасным, что позволило провести наработку опытной партии в количестве 2,3 кг на опытно-промышленной установке. П р и м е р. Стадия I. Получение трис- ( -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -диэтиламино) этилового эфира изоциануровой кислоты. Взвесь 1,52 г (0,0078 М) тонкорастертой натровой соли циануровой кислоты в сухом изопропиловом спирте нагревают до кипения и при перемешивании добавляют по каплям 3,3 г (0,025 М) -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -хлорэтилдиэтиламина. Реакционную смесь кипятят 10 ч. Осадок отфильтровывают, растворитель упаривают, а в остаток добавляют 50 мл этилацетата. Раствор промывают 4 раза водой по 5 мл, сушат сульфитом натрия, удаляют растворитель. Получают 2,6 г (78%) бесцветного масла. В ИК-спектре вещества наблюдаются полосы поглощения в областях: 2955, 2920, 2865 (С Н) см-1; 1690 (С Н) см-1; 1440, 760 см-1 (изоциануровый цикл). Rf 0,58 (Al2O3 II ст. активности по Брокману, этилацетат). Найдено, C 58,53; H 10,02; N 19,63. C21H42N6O3. Вычислено, С 59,15; Н 9,96; N 19,72. Стадия II. Получение трибромида трис ( -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -диэтилбензиламмонио)этилового эфира изоциануровой кислоты. К 1,02 г (0,0024 М) трисдиэтиламиноэтилового эфира изоциануровой кислоты добавляют 30 мл сухого ацетонитрила и 1,5 г (0,0088 М) бромистого бензила. Смесь кипятят 5 ч, затем добавляют 0,5 г активированного угля (порошок) и кипятят еще 1 ч. Уголь отфильтровывают, растворитель упаривают, а остаток заливают сухим серным эфиром ( -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059003/8776.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">30 мл). Получают твердый осадок, который растирают под эфиром, эфир сливают, а твердый осадок высушивают в вакууме. Получают 2,12 г (91%) трибромида трис ( -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059027/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-диэтилбензиламмнио)этилового эфира изоциануровой кислоты. В ИК-спектре наблюдают полосы погло- щения в областях: 3069, 3038 см-1 -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059626/2059626-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059626/2059626-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -H -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059626/2059626-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> 2978 см-1 (С Н); 1690 см-1 (С 0); 1586 см-1 (С С бензольного кольца); 1472, 759 см-1 (изоциануровый цикл). Спектр ПМР: -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059018/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> м.д. 1,2 т (18Н СН3), 3,2 м (32 Н СН2), 7,2 с -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059626/2059626-8t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">15 H -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059626/2059626-9t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -диэтилбензиламмонио) этилового эфира изоциануровой кислоты, патент № 2059626" SRC="/images/patents/413/2059626/2059626-10t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
Rf 0,26 (силикагель, хлороформ: метанол: вода 65:25:4). Содержание основного вещества 97-99%
Найдено, С 52,94; Н 6,85; N 8,45. C42H63Br3N6O3. Вычислено, С 53,67; Н 6,71; N 8,95. Вещество, полученное по заявленному способу (соед. II табл.) по механизму миопаралитического действия не отличается от вещества, полученного по ранее известному способу (соед. I), а по специфической фармакологической активности превосходит его (см. таблицу). Разница в активности объясняется большей чистотой вещества II по сравнению с веществом I. Фармаколические и токсикологические испытания препарата, проведенные в соответствии с требованиями ФЛК МЗ РФ, показали его перспективность для проведения клинических испытаний в качестве нового миорелаксанта.
Класс C07D251/34 эфиры циануровой или изоциануровой кислот