способ получения сульфоксида бензил- и феноксиметилпенициллина

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОКСИДА БЕНЗИЛ- И ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИНА путем обработки бензил- или феноксиметилпенициллина окислителем, включающий выделение целевого продукта осаждением минеральной или органической кислотой, отличающийся тем, что предварительно проводят сорбцию бензил- или феноксиметилпенициллина синтетическим полимерным сорбентом с последующей его обработкой окислителем в фазе синтетического полимерного сорбента и образующийся при этом сульфоксид бензил- или феноксиметилпенициллина десорбируют водным раствором полярного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют синтетический полимерный сорбент на основе сополимера стирола с дивинилбензолом.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют синтетический полимерный сорбент на основе сополимера стирола с дивинилбензолом, содержащий алкилакрилатные фрагменты в полимерной цепи.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к получению сульфоксидов бензил- и феноксиметилпенициллина, используемых для синтеза ключевых полупродуктов в производстве антибиотиков цефалоспоринового ряда, например цефалексина.

Известны способы получения сульфоксидов пенициллиновых антибиотиков, в частности сульфоксида бензилпенициллина, из солей бензилпенициллина окислением в водной или в водно-органической фазе перекисными соединениями, например метапериодатом натрия, перекисью водорода в присутствии в качестве катализаторов металлов Vb и VIe групп периодической системы элементов с последующей экстракцией продукта из реакционной массы органическими растворителями, например этилацетатом, и выделением сульфоксида бензилпенициллина из экстракта.

Изложенные способы обеспечивают получение сульфоксида с выходом 82-90% от теории в пересчете на К-соль бензилпенициллина. После дополнительной очистки продукт имеет температуру плавления 143-145^оС.

Основным недостатком изложенных способов является использование очищенных солей бензилпенициллина в качестве исходного сырья для синтеза сульфоксида. Соли бензилпенициллина получают из нативного раствора, образующегося в результате биосинтеза антибиотика и отделения твердой фазы от раствора, экстракцией антибиотика органическими растворителями, преимущественно, бутилацетатом, с последующим выделением солевой формы бензилпенициллина из экстракта осаждением или кристаллизацией из реэкстракта, промывкой пасты бутанолом с последующей сушкой продукта под вакуумом. Перечисленные операции связаны с потерей продукта (выход К-соли бензилпенициллина составляет 55-70% от содержащегося в нативном растворе антибиотика), расходом значительного количества органических растворителей на экстракцию и промывку продукта, энергозатратами на регенерацию и улавливание растворителей, трудозатратами на проведение операций выделения солей бензилпенициллина.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения сульфоксида бензилпенициллина, состоящий в том, что содержащий бензил- или феноксиметилпенициллин нативный раствор упаривают под вакуумом примерно до 1/9 первоначального объема, затем кубовый остаток разбавляют смешивающимся с ним органическим растворителем, предпочтительно ацетоном, в количестве 0,5-2,0 объемов кубового остатка и отфильтровывают от нерастворимых веществ. Полученный раствор обрабатывают окислителем при температуре от -20 до +25^оС. В качестве окислителя предпочтительно используют перуксусную кислоту. Из реакционной массы сульфоксиды бензил- или феноксиметилпенициллина выделяют действием минеральной или органической кислоты с доведением водородного показателя среды до 1,5-2,5 рН. Способ обеспечивает получение сульфоксида бензилпенициллина с содержанием основного вещества 76,6% и выходом 73,2% Применительно к сульфоксиду феноксиметилпенициллина этот способ обеспечивает получение продукта с содержанием основного вещества 97,2-99,4% и выходом 61,7-87,2%

Основным недостатком способа по прототипу является необходимость концентрирования пенициллинов путем упарки исходного раствора до 1/9 от первоначального объема. Проведение операции в промышленном масштабе связано со значительными аппаратурными трудностями, обусловленными созданием глубокого вакуума для отгонки воды при температуре 27-29^оС. В реальных промышленных масштабах процесс отгонки воды из нативного раствора сопровождается деструкцией антибиотика минимум на 20-30% и большими энергетическими затратами. Другим существенным недостатком способа по прототипу является использование органического растворителя на стадии окисления. Условия концентрирования нативного раствора в способе по прототипу особенно неблагоприятны для бензилпенициллина, отличающегося от феноксиметилпенициллина большей термолабильностью. Высокая степень деструкции этого антибиотика обусловливает низкую, степень чистоты полученного сульфоксида бензилпенициллина 76,6%

Заявляемый способ направлен на исключение операции отгонки воды из нативного раствора, обеспечение концентрирования антибиотика перед его окислением в мягких, воспроизводимых в промышленном масштабе условиях, получение сульфоксида бензилпенициллина с высокой степенью чистоты, исключение органических растворителей на стадиях концентрирования и окисления антибиотика, обеспечение очистки нативного раствора бензил- и феноксиметилпенициллина от ряда сопутствующих примесей перед проведением процесса окисления и тем самым условий проведения процесса окисления антибиотика без применения органических растворителей, использование в качестве окислителя перекиси водорода, т.е. более дешевого и доступного реагента, чем перуксусная кислота (надуксусная кислота в способе по прототипу).

Поставленная задача достигается в заявленном способе сорбцией бензил- или феноксиметилпенициллина из водного раствора, в частности, из нативного раствора, органическим полимерным сорбентом, например, сополимером стирола с дивинилбензолом или сополимером стирола с дивинилбензолом, содержащим акрилатные фрагменты в полимерной цепи, окислением содержащегося в полимерной фазе антибиотика введением в фазу органического полимерного сорбента раствора окислителя, например раствора перокиси водорода, десорбции образовавшегося сульфоксида бензил- или феноксиметилпенициллина из полимерной фазы водным раствором полярного органического растворителя с последующим выделением продукта из элюата осаждением минеральной или органической кислотой.

Отличительными признаками заявляемого способа являются осуществление процесса окисления в фазе органического полимерного сорбента путем введения окислителя в полимерную фазу, содержащую сорбированный бензил- или феноксиметилпенициллин с последующей десорбцией образовавшегося в результате окисления сульфоксида бензил- или феноксиметилпенициллина водными растворами полярного органического растворителя.

Дополнительными отличительными признаками заявляемого способа являются использование в качестве органических полимерных сорбентов сополимеров стирола с дивинилбензолом или сополимеров стирола с дивинилбензолом, содержащих акрилатные фрагменты в полимерной цепи.

Проведение процесса окисления в фазе органического сорбента исключает необходимость предварительного концентрирования антибиотика методом отгонки, позволяет на стадии сорбции бензил- и феноксиметилпенициллина и десорбции сульфоксида соответствующего антибиотика отделить значительную часть органических и минеральных примесных компонентов нативного раствора от целевого продукта. Процесс окисления пенициллиновых антибиотиков в фазе сорбента осуществляется практически количественно с использованием наиболее доступного и дешевого окисляющего агента перекиси водорода. Дополнительным достоинством проведения процесса окисления в фазе сорбента является резкое сокращение расхода катализатора, в частности, вольфрамата натрия за счет многократного использования в рециклах проходящего через сорбент раствора перекиси водорода и катализатора: концентрация Na₂WO₄ в выходящем из колонки с сорбентом растворе практически не изменяется по отношению к исходному раствору и поэтому после добавления в фильтрат рассчитанного количества перекиси водорода он может быть вновь использован для окисления бензил- и феноксиметилпенициллина.

Использование в качестве сорбента сополимеров стирола с дивинилбензолом и сополимеров этих же компонентов, но с добавлением алкилакрилатных фрагментов обеспечивает возможность осуществления процесса сорбции антибиотиков по молекулярному механизму. Сорбция антибиотиков по молекулярному механизму в отличие от ионообменной не связана с конкуренцией между содержащимися в растворе ионами за обменные места в полимере и поэтому высокая обменная емкость сорбента достигается и в тех случаях, когда в используемом для сорбции растворе содержится большое количество минерального электролита. Другим принципиально важным для реализации заявляемого способа свойством молекулярных сорбентов является обращение избирательности к органическим соединениям при переходе от водных к водноорганическим растворам. Это свойство обеспечивает количественную десорбцию полученных в фазе полимера сульфоксидов бензил- и феноксиметилпенициллинов в мягких условиях, и в интервале величин водородного показателя среды, соответствующем максимальной стабильности целевых продуктов.

П р и м е р 1. Через стеклянную колонку, содержащую 100 см³ сорбента ХАД-4 (сополимер стирола с дивинилбензолом) пропускают при температуре 5-10^оС в течение 1,5-2,0 ч 500 мл нативного раствора бензилпенициллина с активностью 15100Ед мл^-1 (8,50 мг мл^-1 в пересчете на бензилпенициллин в форме кислоты). Далее через колонку пропускают в течение 0,5-1,0 ч 100-150 мл воды. Затем через колонку в течение 3-4 ч при температуре 5-8^оС пропускают 70 мл раствора, содержащего 0,2 г вольфрамата натрия и одновременно равномерно в течение этого же времени вводят 6 мл раствора перекиси водорода с массовой долей основного вещества 33% Выходящий из колонки раствор, содержащий вольфрамат натрия, возвращают в колонну. По окончании процесса окисления через колонну в течение 0,5 ч пропускают 100 мл водного раствора ацетата натрия с массовой долей основного вещества 2,0% при этом из колонки вытесняется 50 мл водного раствора, содержащий вольфрамат натрия и 0,3 г сульфоксида бензилпенициллина. Полученный раствор используют на последующих стадиях получения сульфоксида бензилпенициллина.

Далее через колонну в течение 1,5-2,0 ч, пропускают водный раствор ацетона с объемной долей органического компонента 40,0% с целью десорбции сульфоксида бензилпенициллина из фазы сорбента. На выходе из колонны собирают 50 мл водно-ацетонового элюата, содержащего 3,97 г сульфоксида бензилпенициллина. Из по- лученного элюата при температуре 5-8^оС осаждают сульфоксид бензилпенициллина путем доведения величины водородного показателя среды до 2,0 рН водным раствором серной кислоты с массовой долей основного вещества 10,0% Осадок сульфоксида бензилпенициллина отфильтровывают, промывают 50 мл воды и сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50^оС в течение 5 ч. Получают 3,55 г кристаллического сульфоксида бензилпенициллина с массовой долей основного вещества 89,5% или 99,0% в пересчете на сухое вещество. Выход продукта составляет 71,4% от теории в пересчете на бензилпенициллин, содержащийся в нативном растворе. В последующих операциях с использованием водного раствора вольфрамата натрия, содержащего 0,3 г сульфоксида бензилпенициллина, выход продукта составляет 78,14%

П р и м е р 2. Через стеклянную колонку, содержащую 100 см³ сорбента ХАД-7 (сополимер стирола с дивинилбензолом с алкилакрилатными фрагментами) при температуре 5-10^оС пропускают в течение 1,5-2,0 ч 700 мл нативного раствора бензилпенициллина с активностью 14200 Ед мл^-1 (7,99 мг мл^-1 в пересчете на бензилпенициллин в форме кислоты). Далее через колонну пропускают в течение 0,5-1,0 ч 100-150 мл воды. Затем через колонну в течение 3-4 ч при температуре 5-8^оС пропускают 70 мл раствора, содержащего 0,2 г вольфрамата натрия и 6 мл раствора перекиси водорода с массовой долей основного вещества 33% Выходящий из колонны раствор, содержащий вольфрамат натрия, возвращают в колонну. По окончании процесса окисления через колонну в течение 0,5 ч пропускают 100 мл водного раствора ацетата натрия с массовой долей основного вещества 2,0% при этом из колонны вытесняется 50 мл водного раствора, содержащего вольфрамат натрия и 0,3 г сульфоксида бензилпенициллина. Полученный раствор используют на последующих стадиях получения сульфоксида бензилпенициллина.

Далее через колонну в течение 1,5-2,0 ч пропускают метанол для десорбции сульфоксида бензилпенициллина из фазы сорбента. На выходе из колонны собирают 50 мл метанольного элюата, содержащего 5,28 г сульфоксида бензилпенициллина. Из полученного элюата при температуре 5-8^оС осаждают метанольный сольват сульфоксида бензилпенициллина путем доведения величины водородного показателя среды до 2,0 рН водным раствором серной кислоты с массовой долей основного вещества 10,0% Осадок метанольного сольвата сульфоксида бензилпенициллина отфильтровывают, промывают 30 мл метанола и сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50^оС в течение 4-5 ч. Получают 4,52 г кристаллического метанольного сольвата сульфоксида бензилпенициллина с массовой долей основного вещества 91,5% или 99,5% в пересчете на сухое вещество, массовая доля воды 0,5% Выход продукта составляет 70,6% от теории в пересчете на бензилпенициллин, содержащийся в нативном растворе. В последующих операциях с использованием водного раствора вольфрамата натрия, содержащего 0,3 г сульфоксида бензилпенициллина, выход продукта составляет 75,7%

П р и м е р 3. Через стеклянную колонку, содержащую 100 см³ сорбента ХАД-4 (сополимер стирола с дивинилбензолом) при температуре 5-10^оС пропускают в течение 1,5-2,0 ч 600 мл нативного раствора феноксиметилпенициллина с активностью 14900 Ед мл^-1 (8,82 мг мл^-1 в пересчете на феноксиметилпенициллин в форме кислоты). Далее через колонну пропускают в течение 0,5-1,0 ч 100-150 мл воды. Затем через колонну в течение 3-4 ч при температуре 5-8^оС пропускают 70 мл раствора, содержащего 0,2 г вольфрамата натрия и 7 мл раствора перекиси водорода с массовой долей основного вещества 33% Выходящий из колонны раствор, содержащий вольфрамат натрия, возвращают в колонну. По окончании процесса окисления через колонну в течение 0,5 ч пропускают 100 мл водного раствора ацетата натрия с массовой долей основного вещества 2,0% при этом из колонны вытесняется 50 мл водного раствора, содержащего вольфрамат натрия и 0,4 г сульфоксида феноксиметилпенициллина. Полученный раствор используют на последующих стадиях получения сульфоксида феноксиметилпенициллина.

Далее через колонну в течение 1,5-2,0 ч пропускают водный раствор изопропилового спирта с объемной долей органического компонента 50,0% с целью десорбции сульфоксида феноксиметилпенициллина из фазы сорбента. На выходе из колонны собирают 50 мл водно-изопропанольного элюата, содержащего 4,56 г сульфоксида феноксиметилпенициллина. Из полученного элюата при температуре 5-8^оС осаждают сульфоксид феноксиметилпенициллина путем доведения величины водородного показателя среды до 2,0 рН водным раствором серной кислоты с массовой долей основного вещества 10,0% Осадок сульфоксида феноксиметилпенициллина отфильтровывают, промывают 50 мл воды и сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50^оС в течение 5 ч. Получают 4,38 г кристаллического сульфоксида феноксиметилпенициллина с массовой долей основного вещества 97,0 или 99,0% в пересчете на сухое вещество. Выход продукта составляет 76,8% от теории в пересчете на феноксиметилпенициллин, содержащийся в нативном растворе. В последующих операциях с использованием водного раствора вольфрамата натрия (с предыдущей стадии), содержащего 0,4 г сульфоксида феноксиметилпенициллина, выход продукта составляет 84,1%

П р и м е р 4. Через стеклянную колонку, содержащую 100 см³ сорбента ХАД-7 (сополимер стирола с дивинилбензолом с алкилакрилатными фрагментами) при температуре 5-10^оС пропускают в течение 1,5-2,0 ч 700 мл нативного раствора феноксиметилпенициллина с активностью 15100 Ед мл^-1 (8,93 мг мл^-1 в пересчете на феноксиметилпенициллин в форме кислоты). Далее через колонну пропускают в течение 0,5-1,0 ч 100-150 мл воды. Затем через колонну в течение 2-3 ч при температуре 5-8^оС пропускают 70 мл воды и одновременно равномерно вводят 6 мл раствора надуксусной кислоты с массовой долей основного вещества 40,0% Выходящий из колонны раствор, возвращают в колонну. По окончании процесса окисления через колонну в течение 0,5 ч пропускают 100 мл водного раствора ацетата натрия с массовой долей основного вещества 2,0% при этом из колонны вытесняется 50 мл водного раствора, содержащего надуксусную кислоту и 0,4 г сульфоксида феноксиметилпенициллина. Полученный раствор используют на последующих стадиях окисления феноксиметилпенициллина.

Далее через колонну в течение 1,5-2,0 ч пропускают водно-ацетоновый раствор с объемной долей органического компонента 50,0% с целью десорбции сульфоксида феноксиметилпенициллина из полимерной фазы. На выходе из колонны собирают 50 мл водно-ацетонового элюата, содержащего 5,46 г сульфоксида феноксиметилпенициллина. Из полученного элюата при температуре 5-8^оС осаждают сульфоксид феноксиметилпенициллина путем доведения величины водородного показателя среды 2,0 рН водным раствором серной кислоты с массовой долей основного вещества 10,0% Осадок сульфоксида феноксиметилпенициллина отфильтровывают, промывают 50 мл воды и сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50^оС в течение 5 ч. Получают 5,31 г кристаллического сульфоксида феноксиметилпенициллина с массовой долей основного вещества 97,1% или 99,1% в пересчете на сухое вещество. Выход продукта составляет 78,9% от теории в пересчете на феноксиметилпенициллин, содержащийся в нативном растворе. В последующих операциях с использованием водного раствора, содержащего 0,4 г сульфоксида феноксиметилпенициллина (со стадии окисления), выход продукта составляет 85,0%

П р и м е р 5. Через стеклянную колонну, содержащую 100 см³ сорбента ХАД-7 (сополимер стирола и дивинилбензола с алкилакрилатными фрагментами) при температуре 5-10^оС пропускают в течение 1,5-2,0 ч 700 мл нативного раствора бензилпенициллина с активностью 14200 Ед мл^-1 (7,99 мг мл^-1 в пересчете на бензилпенициллин в форме кислоты). Далее процесс ведут согласно изложенному в примере 2.

Из полученного в процессе десорбции элюата при температуре 5-10^оС осаждают метанольный сольват сульфоксида бензилпенициллина путем доведения величины водородного показателя среды до 2,0 рН водным раствором дихлоруксусной кислоты с массовой долей основного вещества 10,0% Осадок метанольного сольвата сульфоксида бензилпенициллина отфильтровывают, промывают 30 мл метанола и сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50^оС в течение 4-5 ч. Получают 4,45 г кристаллического метанольного сольвата сульфоксида бензилпенициллина с массовой долей основного вещества 91,5 или 99,0% в пересчете на сухое вещество, массовая доля воды 0,5% Выход продукта составляет 68,8% от теории в пересчете на бензилпенициллин, содержащийся в нативном растворе. В последующих операциях с использованием водного раствора вольфрамата натрия, содержащего 0,3 г сульфоксида бензилпенициллина, выход продукта составляет 73,5%