дихлорид 2-[5-(2-метилпиридил)]этил,бис *01(2-[5-(2- метилпиридинио)]этил *01) фосфорила, обладающий антибактериальной активностью

Формула изобретения

Дихлорид 2-[5-(2-метилпиридил)] этил, бис{2-[5-(2-метилпиридинио)]этил} фосфорила формулы



обладающий антибактериальной активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, конкретно к дихлориду 2-[5-(2-метилпиридил]этил, бис{2-[5-(2- метилпиридинио)] этил}фосфорила (I) формулы I

MeCCHMeCH₂CHP=0

обладающему антибактериальной активностью. Это соединение может найти применение в медицине.

Поиск новых соединений, обладающих антибактериальной активностью является актуальной задачей. Это обусловлено ростом гнойной инфекции, изменением характера и свойств возбудителей, у которых быстро развивается устойчивость ко многим применяемым антибактериальным средствам. Поэтому для успешной борьбы с инфекционным началом требуются новые химико-терапевтические препараты.

Аналогом по антимикробному действию выбран антибиотик гентамицин, который в настоящее время широко применяется в клинической практике. В то же время гентамицин может оказывать ототоксический, а также невротоксический эффект. Препарат противопоказан при неврите слухового нерва, при уремии и тяжелых нарушениях функции почек. С осторожностью следует назначать гентамицин при легких нарушениях выделительной функции почек, а также лицам, получавшим ранее стрептомицин, неомицин, каканамицин и другие антибиотики, оказывающие ототоксическое действие. Гентамицин обладает способностью блокировать нервно-мышечную проводимость. [М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Часть II. Изд-во М. Медицина, 1984, с. 300] В связи с этим проводится постоянный поиск веществ, обладающих антибактериальной активностью.

Целью изобретения является изыскание среди галогенидов органилпиридиниоэтилфосфорила соединений с высокой антибактериальной активностью.

Поставленная цель достигается синтезом нового соединения дихлорида 2-[5-(2-метилпиридил)] этил, бис{2-[5-(2-метилпиридинио)]-этил}фосфорила (I) и использованием его в качестве антибактериального средства. Дихлорид I легко по- лучается с выходом 84% при прикапывании точно рассчитанного количества соляной кислоты к раствору трис2-[5-(2-метилпиридил)]этил}фосфиноксида в ацетонитриле.

MeCH₂CH=O+2HClMeCH₂CHMeCH₂CHP=0

Структура соединения 1 доказана ЯМР ¹Н и ³¹Р спектроскопией и подтверждена элементным анализом.

При фармакологическом исследовании заявляемого соединения установлено, что оно обладает антибактериальной активностью в отношении к вульгарному протею, причем по эффективности превосходит гентамицин (аналог по действию). По отношению к сенной палочке, изучаемое соединение I оказывает на нее бактерицидное действие, также превосходя по эффективности гентамицин.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез заявляемого соединения и его фармакологические свойства.

П р и м е р 1. Дихлорид 2-[5-(2-метилпиридил)]этил,бис{2-[5-(2- метилпиридинио)]этил}фосфорила.

К раствору 1,00 г (2,45 ммоля) трис{2-[5-(2-метилпиридил)]этил] фосфиноксида в 25 мл ацетонитрила добавляют по каплям 4,9 ммоля концентрированной соляной кислоты с точно известной концентрацией. Смесь перемешивают при 30-45^оС в течение 1 ч, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Получают 1 г (выход 84%) дихлорида 2-[5-(2-метилпиридил)]этил,бис{2-[5-(2-метилпиридинио)] этил} фосфорила, кристаллы белого цвета, Т.пл. 238-240^оС (гигроскопичны).

Найдено, C 60,05; H 7,05; Cl 14,71; P 6,77.

C₂₅H₃₂Cl₂N₃OP.

Вычислено, C 60,00; H 6,71; Cl 14,80; P 6,56

Спектр ЯМР³¹Р ( , м.д.): 54,28 (CD₃OD).

Спектр ЯМР ¹Н ( , м.д.): 2,40 м (СН₂РО); 2,63 с (Ме); 3,12 м (СН₂); 7,70 м (СН=С-СН₃); 8,29 м (СН=С); 8,65 м (СН=N).

П р и м е р 2. Исследование антибактериальной активности дихлорида 2-[5-(2-метилпиридил)]этил,бис{2-[5-(2-метилпириди- нио)] этил}фосфорила.

Антимикробную активность заявляемого соединения I изучали методом последовательных серийных разведений в жидкой питательной среде на 9 штаммах грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов: золотистый стафилококк, его две больничные разновидности, синегнойная, кишечная и сенная палочки, вульгарный протей, сальмонелла тифимуриум, палочка антракоида.

Исходная концентрация исследуемого вещества 1, а также антибиотика гентамицина составляла 200 мкг/мл, микробная нагрузка 250 тыс. микробных клеток в 1 мл. Результаты опытов учитывались через 18-20 ч после инкубации в термостате при 37^оС, а затем через 2, 4 и 6 сут. Полученные данные (таблица) показывают, что изучаемое соединение 1 в дозе 12,5 мкг/мл подавляет рост вульгарного протея, в то время как гентамицин обладает бактериостатическим действием при 200 мкг/мл. Кроме того, исследуемое соединение 1 оказывает бактерицидное действие на сенную палочку в концентрации 12,5 мкг/мл, превосходя гентамицин, который ингибирует ее рост при 200 мкг/мл.

Таким образом, заявляемое соединение 1 является намного более эффективным препаратом по отношению к вульгарному протею и сенной палочке, чем известный антибиотик-гентамицин. Эти свойства дихлорида 1, а также разработанный одностадийный и технологичный способ его получения, основанный на доступном исходном сырье, позволяют предположить возможность применения заявляемого соединения в медицине.

Минимальная бактерицидная концентрация (мкг/мл) соединений (I) и гентамицина приведены в таблице.