амидные производные тиокислоты и кормовые составы для применения в животноводстве

Формула изобретения

1. Амидные производные тиокислоты общей формулы I



где R водород, C₁-C₁₂-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил;

R₁ водород или атом брома, при условии, что по меньшей мере один из R и R₁ отличен от водорода, если R представлен этилом, то R₁ отличен от водорода, если R представлен метилом, то R₁ отличен от водорода.

2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что представляют собой 4-(4-гексилокси-3-метоксифенил)-тиоксометилморфолин.

3. Кормовые составы для применения в животноводстве, включающие активный ингредиент в смеси с соответствующими инертными твердыми или жидкими носителями или разбавителями, отличающиеся тем, что в качестве активного ингредиента они содержат эффективное количество соединения формулы I по п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается новых амидных производных тиокислоты, способа их получения, кормовых добавок, премиксов и готовых к употреблению кормов, содержащих эти производные, а также способа увеличения привеса и повышения эффективности использования пищи при кормлении домашних животных.

Известно, что 4-(3-метокси-4-гидрокситиобензоил)морфолин обладает холеретической активностью (Martin Negwer; "Organiс-chemical drugs and their synonyms", Akademiе-Verlag; Berlin, 1987).

Известно также, что 4-(3",4",5"-триметокситиобензоил), морфолин проявляет ингибирующие свойства в отношении выделения избыточного желудочного сока (Farmа, C. Pinza. M. Gomba, A. and Pifferi, G. Еur. J. Med. Сhem. 14, 27-31 (1979)]

Согласно настоящему изобретению, предлагаются новые амиды тиокислоты общей формулы (I)

R-NO (I) где R водород, С_1-18, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, R₁ водород, галоген или метокси- при условии, что а) по меньшей мере один из R и R₁отличен от водорода; b) если R представлен этилом, R₁ отличен от водорода; и с) если R представлен метилом, R₁ отличен от водорода или метокси-.

Термин "С_1-18-алкил", используемый в качестве обозначения, относится к прямой или разветвленной цепи насыщенных алифатических групп, имеющей указанное число углеродных атомов (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-гексил, н-додецил, н-гексадецил и др.). Термином "С_2-6-алкенил" обозначают группы, состоящие из прямой или разветвленной цепи алкенильных групп (например, винил, аллил, пропенил и др.). Термин "С_2-6-алкинил" относится к прямым или разветвленным цепям алкинильных групп (например, пропинил). Термин "галоген" охватывает все четыре галогенных атома, такие как фтор, хлор, бром и иод.

Наиболее предпочтительным представителем соединений общей формулы (I) является следующее производное: 4-(4"-гексилокси-3-метоксифенил)тиоксометилморфолин.

Также предлагается способ получения соединений общей формулы (I), причем R и R₁ cоответствуют указанному выше, который включает

а) взаимодействие альдегида общей формулы (II)

R-CHO (II)

где R и R₁ cоответствуют указанным выше, с морфолином и серой; или

b) взаимодействие карбоновой кислоты общей формулы (III),

R-OH (III)

(III) где R и R₁ соответствует указанному выше, или ее реакционно-способного производного, с морфолином, или с) взаимодействие морфолида общей формулы (IV),

R-NO (IV)

(IV) где R и R₁ соответствуют указанному выше, с тионирующим агентом; и, если требуется, взаимодействие полученного согласно любому из вариантов способа а-c соединения общей формулы (I), в котором R представлен водородом, с соединением формулы R₂-Hlg, где Нlg представлен галогеном, а R₂ C_1-18-алкилом, С_2-6 алкенилом или С_2-6-алкинилом.

Согласно варианту а способа изобретения альдегид общей формулы (II) реагирует с морфолином и серой. Молярное отношение альдегида, морфолина и серы обычно равно 1:2:1, но один из реагентов может присутствовать в незначительном избытке.

Реакцию ведут при повышенных температурах, преимущественно без применения какого-либо растворителя, в расплаве. Температура реакции может изменяться от 40 до 160^оС, преимущественно около 120^оС.

Время реакции зависит от температуры и может изменяться в широких пределах. Если реакцию ведут при относительно низких температурах (например, при 60^оС), время реакции может достигать 50-60 ч. При относительно высоких температурах (140^оС) реакция может быть проведена в течение 0,5-0,8 ч. При 120^оС оптимальное время реакции равно 1 ч.

Соединения общей формулы (I) могут быть выделены из реакционной смеси известными методами с добавлением растворителя (например, охлаждением с последующей кристаллизацией или выпариванием).

Согласно варианту b способа изобретения производное кислоты общей формулы (III) реагирует, преимущественно после проведенной активации, с морфолином.

Активация кислоты общей формулы (III) может быть проведена различным путем. Предпочтителен ее перевод в соответствующее галоидпроизводное с галогенирующим агентом, таким как пентахлорид фосфора, оксид трихлорида фосфора, тионилхлорид и др. Полученное таким образом галоидпроизводное реагирует с морфолином в присутствии связывающего кислоту агента. Реакцию преимущественно ведут в растворителе, инертном по отношению к реагентам. В качестве растворителя могут быть использованы ароматические углеводороды, например толуол, бензол, ксилол и др. эфиры, такие как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и др. В качестве связывающего кислоту агента может быть применен морфолин, являющийся реагентом, но с этой целью могут также применяться органические или неорганические основания. Могут быть использованы такие органические основания, как, например, пиперазин, триэтиламин, аммиак и др. и неорганические гидроксиды щелочных металлов, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов. В качестве реакционноспособных производных кислоты могут быть также использованы ангидриды, смешанные ангидриды (например, хлорформиаты) или эфиры (например, алкиловые эфиры).

Согласно варианту с процесса в соответствии с изобретением, производное морфолида общей формулы (IV) реагирует с тионирующим агентом, преимущественно с пентасульфидом дифосфора, в инертном по отношению к реагентам растворителе, предпочтительно в пиридине, при повышенной температуре, преимущественно в пределах от 40 до 160^оС, в большинстве случаях при температуре кипения применяемого растворителя.

Полученное в результате соединение общей формулы (I), где R представлен водородом, может (выборочно) быть алкилировано, алкенилировано или алкинилировано. Реакцию преимущественно проводят с соответствующим хлоридом или бромидом известными методами. С этой целью могут быть использованы карбонаты щелочных металлов (например, карбонаты натрия или калия), гидрокарбонаты щелочных металлов или алкоголяты щелочных металлов. Реакцию преимущественно ведут при нагревании. Наиболее эффективно проведение реакции при кипении реакционной смеси с использованием обратного холодильника.

Используемые в качестве исходных соединений альдегиды общей формулы (II) известны из литературных источников [I. Pract. Сhem. 318, (5) 785-94 (1976)] Производные карбоновой кислоты общей формулы (III) могут быть получены с использованием описания к патенту США N 1855454. Морфолиды общей формулы (IV) могут быть получены согласно примеру 3.

Соединения общей формулы (I) позволяют значительно увеличить привес домашних животных, в особенности свиней, который сопровождается существенным эффектом по экономному расходованию кормов.

Действие соединений общей формулы (I) по увеличению привеса подтверждается следующим испытанием.

В качестве исследуемых животных использованы свиньи. Каждая группа животных состояла из шести свиней. Каждое исследование с шестью свиньями повторялось трижды. Корм содержал 50 мг/кг исследуемого соединения общей формулы (I). Животные содержались при идентичных условиях и все группы животных получали одинаковое количество пищи, имеющей одинаковый состав. Животные контрольной группы получали такой же корм, но без исследуемого соединения общей формулы (I). Результаты приведены в табл.1.

Из приведенных данных можно заключить, что привес в случае кормления животных кормом, содержащим предлагаемое вещество, значительно выше, чем у свиней контрольной группы. При этом одинаковый привес может быть достигнут со значительно меньшим количеством корма в случае, когда в корм введено соединение общей формулы (I).

Очень важным преимуществом соединений общей формулы (I) является то, что они выводятся из организма животных более легко, чем известные соединения, приводящие к увеличению привеса, и они не оказывают мутагенного эффекта. Этот факт является значительным преимуществом при использовании соединений в животноводстве.

Токсичность соединений общей формулы (I) для домашних животных настолько мала, что соединения практически нетоксичны.

В соответствии со следующим аспектом изобретения представлены составы, в частности кормовые добавки, премиксы и готовые к употреблению корма, содержащие в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I) в количестве от 0,0001 до 85 мас. причем R и R₁соответствуют указанному выше, в смеси с инертными твердыми или жидкими носителями или разбавителями.

Согласно очередному аспекту изобретения предложен также способ получения кормовых добавок, премиксов и готовых к применению кормов, который включает смешение соединения общей формулы (I), причем R и R₁соответствуют указанному выше, с соответствующими пригодными в пищу твердыми или жидкими носителями или разбавителями и (выборочно) с добавками, обычно используемыми при производстве кормовых добавок и кормов.

В качестве носителя могут быть использованы вещества растительного или животного происхождения, используемые для кормления животных. С этой целью могут применяться, например, пшеница, ячмень, отруби, кукуруза, соя, овес, рожь, люцерна в приемлемых формах (мука, крупы, мука крупного помола и др.), кроме того, могут быть использованы рыбная мука, мясная мука, костная мука или их смеси. Выгодно использование пищевого концентрата волокнистых зеленых растений, имеющего высокое содержание протеина.

В качестве добавок могут быть использованы кремниевая кислота, антиокислители, крахмал, дикальцийфосфат, карбонат кальция, сорбиновая кислота и др.

Как смачивающие агенты могут быть применены нетоксичные масла, преимущественно соевое масло, кукурузное масло или минеральное масло. Также в качестве смачивающих агентов могут быть использованы различные алкиленгликоли. Крахмал может использоваться пшеничный, кукурузный или картофельный.

Содержание активного агента в составах может изменяться в широких пределах. Кормовые добавки и концентраты могут содержать от 5 до 80 масс. предпочтительнее от 10 до 80 мас. активного ингредиента общей формулы (I). Содержание активного ингредиента в кормах, пригодных для использования, может быть от 0,0001 до 0,04 масс. преимущественно от 0,001 до 0,01 мас. Кормовые добавки и концентраты могут содержать обычные витамины (например, витамин А, B₁, B₂, B₃, B₆, B₁₂, Е, K) и микроэлементы (например, Mn, Fe, Zn, Сu, I).

Кормовые добавки и концентраты разбавляют с соответствующими пищевыми компонентами или вводят с соответствующие корма с получением готовых к употреблению кормов для животных.

Кормовые добавки, премиксы и готовые к употреблению корма согласно настоящему изобретению могут использоваться с целью повышения привеса и увеличения эффективности использования корма для различных домашних животных, таких как свиньи, овцы, крупный рогатый скот, домашняя птица, в особенности для свиней.

Кроме того, предложен способ увеличения привеса и повышения эффективности использования корма животных, который включает кормление животных кормом или кормовой добавкой в соответствии с изобретением.

Соединения (I) по настоящему изобретению обеспечивают увеличение привеса и повышение эффективности кормления домашних животных.

Отдельные детали настоящего изобретения содержатся в приведенных ниже примерах, не ограничивающих использование изобретения. Температуры плавления, приведенные в примерах, являются примерными.

П р и м е р 1. 4-(4"-Гексилокси-3-метоксифенил)тиоксометилморфолин.

261,3 г (3,0 моль) морфолина, 48,0 г (1,6 моль) молотой серы и 354,5 г (1,5 моль) 4-н-гексилокси-3-метоксибензальдегида взаимодействуют при температуре кипения смеси в течение 2 ч. Продукт кристаллизуют из этанола.

Выход: 486,5 г (96,1%) желтых пластинчатых кристаллов

Т.пл. 105-107^оС.

Анализ для формулы С₁₈Н₂₇NO₃S (337,5):

Вычислено, C 64,06; Н 8,06; N 4,17; S 9,50.

Найдено, C 64,28; Н 8,14; N 4,20; S 9,44.

УФ: _макс. 283 нм ( 15599).

П р и м е р 2. 4-[4"-(1-Пропенилокси)-3"-метоксифенил]тиоксометилморфолин. 174,2 г (2,0 моль) морфолина, 35,3 г (1,1 моль) молотой серы и192,1 г (1,0 моль) 4-(1-пропенилокси-3-метокси)бензальдегида взаимодействуют при температуре кипения реакционной смеси в течение 4 ч. Затем добавляют к смеси этанол и целевой продукт выделяют кристаллизацией.

Выход: 273,1 г (93,1%) желтых порошкообразных кристаллов

Т.пл. 188-190^оС.

Анализ для формулы С₁₅Н₁₉NO₃S (293,3):

Вычислено, С 61,40; Н 6,52; N 4,77; S 10,92.

Найдено, C 61,63; Н 6,97; N 4,80; S 10,95.

УФ: _макс. 286 нм ( 15410).

П р и м е р 3. 4-[4"(1-Пропинилокси)-3"-метоксифенил] тиоксометилморфолин.

63,35 г (0,25 моль) 4-(4"-гидрокси-3"-метоксифенил) тиоксометилморфолина реагируют с 20,1 г (0,27 моль) 3-хлор-1-пропина в присутствии 27,5 г (0,2 моль) карбоната калия при температуре кипения реакционной смеси в течение 4 ч. Целевой продукт высаждают с водой и отфильтровывают.

Выход: 63,0 (86,5%) желтого порошка.

Т.пл. 111-113^оС.

Анализ для формулы С₁₅Н₁₇NO₃S (291,4):

Вычислено, С 61,83; Н 5,88; N 4,81; S 11,01.

Найдено, C 61,94; Н 5,99; N 4,82; S 10,94.

УФ: _макс. 282 нм ( 14101).

Исходное соединение получают следующим образом:

104,5 г (1,5 моль) морфолина, 32,0 (1,0 моль) молотой серы и 152,2 г (1,0 моль) 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида взаимодействуют при температуре кипения реакционной смеси (115^оС) в течение 4 ч. Продукт кристаллизуют из этанола.

Выход: 226,8 г (89,5%) желтых кристаллов.

Т.пл. 167-168^оС.

Анализ для формулы С₁₂Н₁₅NO₃S (253,4):

Вычислено, C 56,87; Н 5,97; N 5,56; S 12,65.

Найдено, C 57,02; Н 6,05; N 5,49; S 12,66.

УФ: _макс. 281 нм ( 15442).

П р и м е р 4. 4-(4"-додецилокси-3"-метоксифенил) тиоксометилморфолин.

Методика проведения соответствует примеру 3 за исключением того, что вместо 3-хлор-1-пропина используют 67,3 г (0,27 моль) 1-додецилбромида. Целевой продукт высаждают с водой и отфильтровывают.

Выход: 264,9 г (83,8%) желтого порошка.

Т.пл. 104-106^оС.

Анализ для формулы С₂₄Н₃₉NO₃S (421,6):

Вычислено, C 68,36; Н 9,32; N 3,32; S 7,61.

Найдено, C 68,40; Н 9,45; N 3,34; S 7,61.

УФ: _макс. 283 нм ( 15517).

П р и м е р 5. 4-(4"-Бутокси-3"-метоксифенил) тиоксометилморфолин.

Методика проведения соответствует примеру 3 с учетом того, что вместо 3-хлор-1-пропина используют 37,0 г (0,27 моль) 1-бромбутана.

Выход: 87,9 г (94,7%) желтых пластинчатых кристаллов.

Т.пл. 113-115^оС

Анализ для формулы С₁₆Н₂₃NO₃S (309,6):

Вычислено, C 62,10; Н 7,49; N 4,52; S 10,34.

Найдено, С 62,31; Н 7,52; N 4,61; S 10,39.

УФ: _макс. 284 нм ( 14195).

П р и м е р 6. 4-[3"-Бром-4"-(1-пропинилокси)-5"-метоксифенил] тиоксометилморфолин.

Методика проведения соответствует примеру I за исключением того, что вместо 354,5 г (1,5 моль) 4-N-гексилокси-3-метоксибензальдегида используют 403,8 г (1,5 моль) 3-бром-4-(1-пропинилокси)-5-метоксибензальдегида.

Выход: 509,4 (91,7%) желтых кристаллов.

Т.пл. 137-139^оС.

Анализ для формулы С₁₅Н₁₆BrNO₃S (370,4):

Вычислено, C 48,64; Н 4,35; N 3,78; Br 21,58; S 8,66.

Найдено, C 48,59; Н 4,43; N 3,87; Br 21,63; S 8,80.

УФ: _макс. 283 нм ( 11976).

П р и м е р 7. 4-(3"-Бром-4"-гидрокси-5"-метоксифенил) тиоксометилморфолин.

Методика получения соответствует примеру 1 за исключением того, что вместо 354,5 г (1,5 моль) 4-гексилокси-3-метоксибензальдегида используют 346,65 г (1,5 моль) 3-бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида.

Выход: 282,8 г (85,1%) желтого порошка.

Т.пл. 197-199^оС.

Анализ для формулы С₁₂Н₁₄BrNO₃S (332,3):

Вычислено, C 43,37; Н 4,24; Br 23,97; N 4,23; S 9,64.

Найдено, C 43,22; Н 4,39; Br 23,97; N 4,36; S 9,87.

УФ: _макс. 284 нм ( 14877).

П р и м е р 8. 4-(3"-Бром-4"-гексилокси-5"-метокситиобензоил) морфолин.

Методика получения соответствует примеру 1 за исключением того, что вместо 354,5 г (1,5 моль) 4-гексилокси-3-метоксибензальдегида используют 472,8 г (1,5 моль) 3-бром-4н-гексилокси-5-метоксибензальдегида.

Выход: 196,5 г (94,4%) желтых кристаллов.

Т.пл. 83-85^оС.

Анализ для формулы С₁₈Н₂₆BrNO₃S (416,4):

Вычислено, C 51,92; Н 6,29; Br 19,19; N 3,36; S 7,69.

Найдено, C 52,10; Н 6,35; Br 19,19; N 3,40; S 7,74.

УФ: _макс. 284 нм ( 12796).

П р и м е р 9. Премикс для дополнения в корм свиней имеет следующий состав: Компоненты Количество Витамин А 3000000 NЕ Витамин D₃ 600000 NE Витамин Е 4000 NE Витамин К₃ 400 мг Витамин B₁ 600 мг Витамин В₂ 800 мг Витамин B₃ 2000 мг Витамин B₆ 800 мг Витамин В₁₂ 10 мг Ниацин 4000 мг Холинхлорид 60000 мг Активный агент согласно примеру 1 10000 мг Бутилгидроксито- луол (антиоксидант) 30000 мг Ароматизирующие вещества 8000 мг Сахарат натрия 30000 мг Микроэлементы:

Mn 8000 мг

Fe 30000 мг

Zn 20000 мг

Сu 6000 мг

J 1000 мг Отруби двойного помола 1000 г

Этот премикс из витаминов и микроэлементов смешивают с базовым кормом по примеру 13 в концентрации 0,5 кг на 100 кг.

П р и м е р 10. Премикс для добавки в корм поросят готовят следующего состава: Компоненты Количество Витамин А 1200000 NЕ Витамин D₃ 300000 NE Витамин Е 2000 NЕ Витамин В₂ 600 мг Витамин В₃ 2000 мг Витамин В₁₂ 5 мг Ниацин 3000 мг Холинхлорид 40000 мг Активный агент согласно примеру 1 10000 мг Бутилгидрокситолуол (антиокислитель) 30000 мг Микроэлементы:

Mn 6000 мг

Fe 10000 мг

Zn 15000 мг

Сu 30000 мг

J 100 мг Отруби двойного помола 1000 г

Этот премикс из витаминов и микроэлементов смешивается с базовым кормом по примеру 13 в концентрации 0,5 кг на 100 кг.

П р и м е р 11. 0,5 кг примикса по примеру 9 смешивают с сеновым кормом до 100 кг Компоненты Количество, кг Кукуруза 37,6 Ячмень 25,4 Пшеница 6,0 Овес 5,0 Соя 13,0 Рыбная мука 6,0 Отруби 2,4 Сальный порошок 1,5 Премикс минералов 1,0 Известь (пищевого качества) 1,0 Хлорид натрия (пищевой) 0,5 Биолизин 0,1 Премикс согласно примеру 9 0,5

Общая масса: 100,0 кг

Содержание активного агента в по- лученном свином корме равно 0,005 мас. Состав премикса из минералов Компоненты Количество, мас. Дикальцийфос- фат 55,0 Монокальцийфос- фат 40,0 Карбонат кальция 5,0

П р и м е р 12. 0,5 кг премикса по примеру 10 смешивают с базовым кормом до 100 кг; Компоненты Количество, кг Кукуруза 25,0 Пшеница 34,0 Экстракт сои 18,0 Сухое молоко 9,9 Рыбная мука 4,0 Дрожжи (пищевые) 2,0 Сальный порошок 3,4 Премикс из минера- лов согласно при- меру 11 1,8 Известь (пищевого качества) 1,0 Хлорид натрия (пи- щевой) 0,4 Премикс согласно примеру 11 0,5

Содержание активного агента в по- лученном корме для поросят равно 0,005 мас.

П р и м е р 13. В смеситель помещают 400 кг измельченной соевой муки, при перемешивании добавляют 3,1 кг соевого масла и смесь перемешивают до тех пор, пока твердые компоненты не покроются маслом. Затем добавляют 9,1 кг активного агента согласно примеру 4 и смесь перемешивают до получения гомогенного состава. Наконец прибавляют 9,0 кг соевого масла и смесь снова гомогенизируют.

П р и м е р 14. 0,5 кг активного агента согласно примеру 3 прибавляют к 40 кг кукурузной муки, одновременно распыляя в смесь пропиленгликоль. Затем добавляют 1,4 кг дикальций фосфата и смесь гомогенизируют.

П р и м е р 15. 10 кг муки люцерны и 15 кг пищевого концентрата волокна люцерны с высоким содержанием протеина перемешивают в течение 20 ч, затем впрыскивают в смесь 1 кг кукурузного масла с одинаковой скоростью, совмещая впрыскивание с добавлением следующих компонентов: 2,5 кг активного агента согласно примеру 1, 10 кг кукурузного крахмала, 0,3 кг диоксида кремния, 0,6 кг аскорбиновой кислоты, 9 кг кукурузного крахмала и 2,5 кг указанного активного агента. Полученную в результате смесь дополнительно перемешивают 5 мин.

П р и м е р 16. Проводят операции, описанные в примере 13, используя в качестве смачивающего агента вместо соевого масла 1,4-бутиленгликоль.

П р и м е р 17. А) 3,5 кг картофельного крахмала смешивают с 2,9 кг активного агента согласно примеру 8. В смесь впрыскивают 0,005 кг минерального масла, а затем добавляют 0,2 кг сорбиновой кислоты, 0,4 кг диоксида кремния и 0,1 кг пропионата кальция, после чего смесь дополнительно перемешивают 2 мин.

В) 4,2 кг рыбной муки смешивают с 22 кг ржаных отрубей. В смесь впрыскивают 0,6 кг минерального масла, затем при перемешивании добавляют 4 кг смеси, приготовленной согласно пункту А), 10 кг кукурузной муки, 4 кг смеси, приготовленной согласно пункту А), и 9 кг кукурузной муки. После этого впрыскивают 0,6 кг минерального масла.

П р и м е р 18. 100 кг пшеничных отрубей, 10 кг активного агента согласно примеру 5, 2,5 кг карбоната кальция, 0,15 кг -токоферола и 0,4 кг пропионата кальция гомогенизируют с 4 кг пропиленгликоля.

П р и м е р 19. 10 кг соевой муки и 0,6 кг активного агента согласно примеру 6 гомогенизируют с 2,5 кг 1,4-бутиленгликоля.

П р и м е р 20. 50 кг соевой муки, 6 кг активного агента согласно примеру 7, 0,5 кг диоксида кремния, 1,6 кг соевого масла и 0,2 кг пропионата кальция гомогенизируют.