замещенные кортикоид-17-алкилкарбонаты, способ получения замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов

Формула изобретения

1. Замещенные кортикоид-17-алкилкарбонаты общей формулы I



где R₁ 0-ацил формулы -O-CO-(CH₂)_n-R₃;

n 0, 1, 2;

R₃ C₁-C₃-алкил;

R₂ разветвленный C₃-C₆-алкил.

2. Способ получения замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов общей формулы I, отличающийся тем, что проводят кислый гидролиз слабой кислоты соединения общей формулы II



где R₂ имеет указанные значения

с последующей этерификацией полученного 21-гидроксипроизводного формулы I, где R₁ OH, ангидридом карбоновой кислоты общей формулы III

R₃ (CH₂)_n COOH,

где R₃ и n имеют указанные значения.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов формулы

в которой: А СНОН в лбом стерическом порядке, СН₂, С= О; У водород, фтор, хлор; Z водород, фтор, метил, R₁ F, Cl, Br, J, O-ацил формулы (II) -О-СО-(СН₂)_n-R₄, оксикарбонилоксиалкил формулы (III): -О-СО-О-(СН₂)_n-R₄, алкиловый эфир сульфокислоты, ариловый эфир сульфокислоты формулы (IV) -O-SO₂-R₅ СR₄, равным водороду, С₁-С₁₀-алкилу, С₃-С₆-циклоалкилу или, если n=1, фтору, хлору, брому, R₅, равным С₁-С₄-алкилу, фенилу, хлорфенилу, метилфенилу; n-целевое число от 0 до 4; R₂ разветвленный С₃-С₈-алкил, -(СН₂)_2-4-ОСН₃, R₃-водород, -метил. Предпочтительны соединения формулы (I) с R₁ А, Y, Z и R₃, как указано, и R₂, равным разветвленному С₃-С₅ -алкилу и -(СН₂)₂-ОСН₃, R₅, равным метилу, этилу, пропилу, фенилу, который незамещен или замещен в р-положении на хлор или метил.

Наиболее предпочтительны соединения формулы (I) с Y, равным водороду, и Z, равным водороду или метилу, а также R₂, равным -СН(СН₃)₂, -СН₂-СН(СН₃)₂, -СН₂С(СН₃)₃, -(СН₂)₂-О-СН₃; связь между С₁ и С₂ является простой или двойной связью, как указано в формуле (I) с помощь пунктирной линии.

Изобретение касается также способа получения соединений I, который отличается тем, что соединения формулы (V)

гидролизут слабой кислотой и полученное 21-гидроксисоединение этерифицирут с галогенидом или ангидридом или карбоновой кислотой формулы (VI)

R₄ (CH₂)_n COOH (VI) или с галогенформиатом формулы (VII)

R₄ (CH₂)_n OCO-Hal (VII) или с галогенидом сульфокислоты формулы (VIII)

R₅ SO₂ Hal (VIII) и при необходимости переводят 21-сульфокислый эфир, полученный таким образом, с помощь солей галогенидов в 21-галогениды формулы (I) с R₁, равным хлору, брому, йоду, фтору.

Кроме тогош, предметом изобретения является способ получения соединения формулы (V), в котором проводят реакцию между основными кортикостероидами формулы (VI)

(VI) и тетраалкил-ортокарбонатами, замещенными или разветвленными в алкиловой части, формулы (VII)

COCH (VII)

(VII) в инертных растворителях при температурах более 20^оС до 120^оС, предпочтительно до температуры кипения реакционной смеси, в частности приблизительно 50-60^оС.

В формулах (VI) A, Y, Z и R₃ имеют вышеуказанные значения, R₆ H, CH₃ и R₇ СН₃, СН(СН₃)₂, С(СН₃)₃ или СН₂ОСН₃.

Исключено получение соединений, в которых одновременно R₆ Н, а R₇не содержит никакой разветвленной углеродной цепочки. Стероид 17, 21-диалкилортокарбонаты формулы V, использованные в качестве исходных веществ, получают аналогично способу патента ФРГ N 1668079. Для по- лучения 17,21-диалкилортокарбонатов формулы (V), замещенных алкоксигруппами и разветвленных в алкиловом радикале, необходимы существенно более высокие реакционные температуры, чаще всего выше чем 50^оС, и более длительное время реакции (двухкратное или четырехкратное время реакции), чем при получении линейных аналогов в соответствии с патентом ФРГ 1668079 (НОЕ 68/F 012). 21-гидроксигруппа является реакционноспособной, при этом получат 21-алкилкарбонатное, 21-карбонокислое производное или 21-алкил- или -арилсульфолкислый эфир на основе кортикоид-17-алкилкарбонатов, с обычными для этого ацилирущими средствами:

а) Для получения 21-алкилкарбонатов использут преимущественно алкиловый эфир хлормуравьиной кислоты формулы,

Cl--O-(CH₂)_n-R₄ в которой R₄ имеет значение, указанное для формулы (I). Преимущественно применят метиловый, этиловый, пропиловый или бутиловый эфиры хлормуравьиной кислоты.

b) Для получения 21-карбонокислых эфиров используют преимущественно карбонокислые галогениды формулы,

Hal--(CH₂)_n-R₄ в которой Наl означает Сl, Br или J, а R₄ имеет значение, указанное для формулы (I), или ангидриды карбоновой кислоты формулы [OC(CH₂)_n-R₄] ₂O, в которой R₄ имеет значение, указанное для формулы (I). Например, хлорид или ангидрид уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты, хлорид циклопропановой кислоты, циклопентилпропионовой кислоты или этантовой кислоты.

с) Для получения 21-сульфокислых эфиров используют сульфокислые галогениды формулы Сl-SO₂-R (5), в которой R(5) имеет значение, указанное для формулы I. Преимущественно используют хлорид метансульфокислоты или р-хлорфенилсульфокислоты или хлорид р-толуолсульфокислоты.

d) Полученные кортикоид-17-алкилкарбонат-21-сульфокислые эфиры могут при необходимости взаимодействовать с солями галогенидов в инертных растворителях до соответствующих кортикоид-17-алкилкарбонат-21-галогенидов согласно европейскому патенту N 00 04 975.

На второй стадии способа растворяют стероидоные компоненты в инертном растворителе, например в эфире, как диоксан, тетрагидрофуран, диглим, или при необходимости галоидированных углеводородах, как бензол, толуол, циклогексан, хлористый метилен, хлороформ, или в смеси из этих растворителей. Для удаления галогеноводородной кислоты, образущейся во время реакции, добавляют 1 1000 молярных эквивалентов третичного основания, как пиридин, хинолин, триэтиламин или диметиланилин. Можно использовать однако также для удаления кислоты неорганическое основание, как гидрокарбонат натрия или карбонат кальция. Затем добавляют 1-200 молярных эквивалента, преимущественно 1-3 молярных эквивалента, одного из приведенных выше ацилирующих средств, при необходимости растворенных в растворителе, указанном выше, при температуре 40^оС до температуры кипения использованного растворителя, предпочтительно от 0 до 25^оС. Затем дают постоять реакционной смеси 1-120 ч при температуре от -40^оС до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 25^оС.

При использовании ангидридов карбоновой кислоты в качестве ацилирующего средства можно обойтись без добавки растворителей. Как правило, достаточно добавить только органическое основание, предпочтительно пиридин, к использованному в избытке ангидриду кислоты.

В начале работы выливают реакционную смесь в воду, которая при необходимости может быть смешана с бикарбонатом натрия, причем реакционные продукты выпадают в виде кристаллов зачастую только после длительного остаивания. Образовавшиеся в виде масла продукты реакции концентрируют путем встряхивания с подходящим экстрагирующим агентом и путем выпаривания. Реакционные продукты могут быть, если необходимо, разделены перекристаллизацией с помощью хроматографии или очищены. Часто используют также интенсивное дигерирование (выстаивание при повышенной температуре) для последующей очистки реакционных продуктов в органическом растворителе, который реакционный продукт по возможности растворяет мало или совсем не растворяет, а именно такой, как диэтиловый эфир или циклогексан, или смесь из этих компонентов.

Гидроксигнруппа в II-положении может, при необходимости оксидироваться до кетогруппы обычными способами. Предпочтительно проводится это окисление трехокисью хрома в кислой среде в инертном органическом растворителе.

Соединения, полученные указанными способом, обладают ценными фармакологическими свойствами. Они, в частности, оказывают очень сильное антивоспалительное действие при местном и топическом применении и отчасти показывают неожиданно хорошее соотношение при стандартных фармакологических экспериментах между местными и систематическими противовоспалительными эффектами.

Кроме того, предложено средство для лечения воспалительных дерматозов, состоящее или включающее соединение формулы (I).

Соединения, полученные способом по данному изобретению, могут найти применение в ветеренарии и в медицине при лечении воспалительных дерматозов различного генеза в форме суспензий, мазей, кремов, пульверизаторов и т.д.

При этом следует выделить как особенное преимущество для местной и топической формы терапии то, что продукты, полученные способом изобретения, по причине своего очень благоприятного соотношения между местными и систематическими противовопалительными эффектами даже при высокодозовой и длительной терапии могут вызывать лишь незначительные систематические побочные действия. При наружном лечении применяют мази, кремы, суспензии и т.д. с концентрацией 0,01-2 мас. Продукты, полученные способом по изобретению, в частности, показывают в фармакологических экспериментах лучшее соотношение (между местным систематическим противовопаслительным действием, чем соответствующие препараты с линейной 17-алкилкарбонатгруппой, к которым относятся также предникарбат, описанный в европейском патентном описании N 742. Также новые соединения по данному способу имеют более сильную местную противовоспалительную эффективность, чем их известные кортикоид-аналоги с алкильной частью, в линейном алкильном радикале 17-алкилкарбонатгруппы.

Кортикоид-17-алкилкарбонат-21-производные с 17-алкилкарбонатгруппой, разветвленной в алкильной части, по сравнению с аналогичными кортикоид-17-алкилкарбонат-21-производными с боковой линейно расположенной цепочкой 17-алкилкарбоната оказывают еще более незначительную атрофию, что является преимуществом при кожно-терапевтическом лечении.

Фармакологическая экспериментальная часть.

Преднизолон-17-изо-пропилкарбонат-21-ацетат (соединение I) (пример 4, четвертое соединение) (температура плавления 126 128^оС; ДС: R0,7) по сравнению с изомерным известным (ЕР 742) преднизолон-17-п-пропилкарбонат-21-ацетатом (соединению II), показывает значительно более сильное (в 3 раза) противовоспалительное действие, а также значительно лучшее соотношение локального систематического противовоспалительного действия, на основании фармакологических экспериментов, приведенных ниже.

1. Местное противовоспалительное действие на ушное воспаление кротоновым маслом крыс после кожного применения.

Используют способ тестирования на ушах крыс Тонелли и др. мужские особи вистар-крыс собственного разведения массой около 50 г получили в правое ухо возбудитель инфекции или тестируемое вещество накожным применением (20 мкл внутрь или снаружи). Левое ухо оставалось необработанным. В качестве раствора, вызывающего воспаление, послужило снова кротоновое масло (С), которое присутствовали в следующей смеси растворителей: С: пиридин: этанол: эфир в соотношении 4 20 10 66. Исследуемые кортикоиды растворяли в ней в указанных конечных концентрациях. Подвергли анализу лишь смесь растворителей С. Через 4 ч после кожной обработки животных наркотизировали эфиром. Из правого (обработанного) и из левого (необработанного) уха выштанцовывали круглые пластинки размером 8 мм в диаметре и тот час же взвешивали. Эту разницу в качестве параметра степени воспаления во время контроля (МГ, S) установили 100. Противовоспалительное действие характеризовали при указании почти 50%-ой ингибиторной дозы в мг/мл (см. табл.1).

Таким образом, для соединения I 50% ингибирующая доза соответствует 0,1 мг/мл, а для соединения II 0,3 мг/мл.

2. Исследование систематического противовоспалительного действия в эксперименте "Противовоспалительное действие после подкожного применения: отек конечности Каррагиннена у крыс". В качестве теста на острое систематическое противовоспалительное действие выбирали отек коонечностей Каррагиннена у крыс методом, описанным Винтером и др. (1962). Мужские особи Спрейг-Долей крыс массой около 120 г получали исследуемые вещества (0,2 мл/100 г), растворенные в кунжутном масле. Через 30 мин вводили в левую заднюю конечность 0,1 0,5% раствора Каррагиннена. Через 6 ч измеряли увеличение отека объемноаналитически. Контрольные особи получали только кунжутное масло. Объемы конечностей указаны в мл, х S. Противовоспалительное действие характеризуют здесь также при указании почти 50%-ной ингибирующий дозы в мг/мл (см. табл.2).

Таким образом 50% ингибирующая доза для соединения I> 0,3 мг/мл, для соединения II 0,5 мг/мл.

В экспериментах 1 и 2 на крысах для препаратов I и II получают данные, показывающие значительно более сильное (в 3 раза) местное противовоспалительное действие соединения I по сравнению с соединением II и, кроме того, уменьшение системного действия соединения I по сравнению с соединением II на фактор > 6. Таким образом документально показано лучшее (на порядок) соотношение преднизолон-17-изопропилкарбонат-21-ацетат (соединения I) по сравнению с преднизолон-17-п-пропилкарбонат-21-ацетатом (соединение II).

Кроме того, соединения, полученные данным способом в соответствии с изобретением, могут сочетаться в галеновых комбинациях с различными антибиотиками, действующими местно и хорошо переносимыми кожей, например, типа гентамицина, нефмицина, эритромицина, тетрациклина или фузидиновой кислоты и других. Такого рода комбинации из соединений, по- лученных способом по изобретению, и местно действующих антибиотиков могут применяться для лечения первичных бактериальных или бактериально сверхинфицированных воспалительных дерматозов.

Примеры исполнения.

К примерам, приведенным далее, необходимо сделать следующие общие замечания: температуры плавления определяют в аппарате согласно Тоттоли (Фирма Бюхи) и они не исправлены.

IR-спектры (в KBr) снимают с помощью решетчатого спектрофотометра Перкина-Элера 521. Соотетственно приводятся только характерные полосы. Съемка спектров проходила с помощью спектрального фотометра Бекманна ДК 1 А. Масс-спектроскопические исследования (МS) проводятся, главным образом, с помощью прибора МS9 (Фирма АЕI). Указанные МS-спектров (высший молярный вес) в основном в: МS м/z /M+H⁺/ (измерение с чистыми изотопами). Как правило, измеряли FAB-МS-спектры.

Для тонкослойной хроматографии (DC) служили готовые пластины из силикагеля F₂₅₄ (Фирма Мерк). Если не указано другого, то в качестве растворителя использовали хлорид метилена: метанол 19 (длина пробега 7 см). Соответственно проявляли два раза. Пятна выявляли или с помощью UV-лампы при 254 пм или опрыскиванием 10% метанольным раствором серной кислоты, а также после нагревания до 100^оС они становились видимыми. R_f-значения следует понимать как относительные. Для хроматографии на колонке использовали 15 силикагель 60, размер зерен 0,063-0,2 мм (Фирма Мерк).

П р и м е р 1. а.1.) Раствор 1,2 г преднизолон-17,21-диизопропилортокарбоната (ДС: R_f приблизительно 0,65) в 18 мл ледяной уксусной кислоты и 0,18 мл воды отстаивается 5 ч при 22^оС. DC-проверка показала, что после этого времени имелось оптимальное количество необходимого преднизолон-17-изопропилкарбоната. Реакционную смесь выливают в 0,5 л воды, которая доводится с помощью раствора аммиака до рН 5, при этом выпадал кристаллический осадок. После фильтрования, промывания водой и высушивания получают после дигерирования 0,7 г преднизолон-17-изопропилкарбоната с температурой плавления 128^оС (Тоттоли). Оставшийся водный фильтрат экстрагируют хлоридом метилена. После отгонки растворителя остается пенистый остаток, который кристаллизуется из диизопропилового эфира, при этом получают 0,3 г преднизолон-изопропилкарбоната с температурой плавления 126^оС. Оба осадка объединяются и перекристаллизовываются из этанола. Температура плавления 131^оС (Тоттоли). Масс-спектр МS м/z 447 (М+H⁺).

DC:R 0,45

(СН₂Сl₂ CH₃OH 19:1) Характерные IR-полосы: 3450, 2940, 2870, 1740, 1720, 1270 см^-1.

а.2) Тот же продукт получают следующим образом. Раствор или суспензию из 24 г преднизолон-17, 21-диизопропилортокарбоната в 120 мл ледяной уксусной кислоты и 50 г ацетата аммония перемешивается 2 ч при 22^оС и после DC-проверки (смотри а. I.) смешивается с 3 л воды, насыщенной NaCl. Выпавшее масло концентрируется после декантирования водной фазы через складчатый фильтр и экстрагируется хлоридом метилена, не содержащего кислоты. Органическая фаза промывается водой и сушится сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 18,5 г преднизолон-17-изопропилкарбоната в виде масла или пены, который согласно DC/R_f около 0,45) однороден и который после сушки в высоком вакууме без последующей обработки может использоваться. Для получения его в виде кристаллов, 5 г продукта перекристаллизовывают из смеси этанола/диэтилового эфира. Получают целевой продукт, аналогичный а.I. с температурой плавления 131^оС и ДС/R_f 0,45).

b) Аналогично, как описано в примере 1 (а.2.), проводится взаимодействие 35 г преднизолон-17,21-диизобутилортокарбоната в 175 мл ледяной уксусной кислоты и 73 г ацетата аммония. Получают 28,4 г преднизолон-17-изобутилкарбоната в виде пены. DC-R_f около 0,5.

MS m/Z 461 (M+H⁺)

с) Так же, как описано в примере 1 (а.2), взаимодействуют 43 г преднизолон-17,21-дитрет-бутилметилортокарбоната в 201 мл ледяной уксусной кислоты и 89 г ацетата аммония. Маслянистый реакционный продукт (34 г) очищают на силикагеле 35 70 (размеры колонны 5,5 х 41 см) хроматографически. После расхода 3 л смеси хлорида метилена/метанола 89 2 (побочный продукт согласно DC) используют 1,5 л элюацинного средства хлорид метилена/метанол 96 4. После отгонки растворителей получают необходимый преднизолон-17-трет-бутилметилкарбонат в виде светлого масла.

DC около 0,5.

MS m/z 475 (М+H⁺)

d) Таким же образом, как описано в примере 1 (а.2.), смешивают 21 г преднизолон-17, 21-диметоксиэтилортокарбоната в 105 мл ледяной уксусной кислоты и 44 г ацетата аммония 4 ч при 35-40^оС. Полученный маслянистый реакционный продукт (13,5 г) кристаллизуют из диэтилового эфира и получают 8,2 г преднизолон-17-метоксиэтилкарбоната с температурой плавления 131^оС.

MS m/z 463 (М+H⁺)

П р и м е р 2.

а) К раствору, состоящему из 6 г преднизолон-17-изобутилкарбоната в 155 мл пиридина, добавляют 35 ангидрида уксусной кислоты. Через 4 ч помешивания при 20^оС к смеси добавляют 1,8 л полунасыщенного водного раствора поваренной соли, причем выпадает в осадок масло. Водную фазу декантируют, масло впитывается хлоридом метилена, органическая фаза промывается водой и сушится с сульфатом натрия. После отгонки растворителя остается масло, которое кристаллизуется из диэтилового эфира. Получают 3,5 г кристаллического преднизолон-17-изобутилкарбонат-21-ацетата с температурой плавления 185^оС.

MS m/z 503 (M+H⁺)

b) К раствору 6,85 преднизолон-17-изобутилкарбоната в 68 мл абсол. пиридина добавляют при помешивании при 0^оС в течение 60 мин. 2 г чистого хлорида пропионовой кислоты в 2 мл диоксана. Через 30 мин помешивания при 0^оС и через 3 ч помешивания при 20^оС реакционная смесь выливается в 1,8 л воды, содержащей 100 г NaCl. Маслянистый осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой и сушат в высоком вакууме. Получают 6,3 г пены, которая имеет в DC наряду с главным пятном при R_f 0,7 еще более слабые побочные пятна при R_f около 0,5-0,55. Для получения в чистом виде хроматографируют на 150 г силикагеля (размер зерен 0,063 0,200 мм/Мерк АГ/; колонна 28 х 5 см) с 1,7 л хлорида метилена и 800 мл хлорида метилена/метанола 995:5. После отгонки элюента получают из диэтилового эфира 3,8 г кристаллического преднизолон-17-изобутилкарбонат-21-п-пропи- оната с температурой плавления 136^оС.

MS m/z 571 (M+H⁺)

DC R_f 0,7

П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 а.1 или а.2 получают из кортикостероид-17,21-ортоалкилкарбонатов формулы (V) приведенные в таблице 3 кортикостероид-17-алкилкарбонаты со свободной 21-гидроксильной группой (R₁-OH) формулы I.

П р и м е р 4. Таким же образом исходя из преднизолон-17-изопропилкарбоната, преднизолон-17-трет-бутилметилкарбона- та, преднизолон-17-метоксиэтилкарбоната, аналогично примеру 1, 2b получают преднизолон-17-изопропилкарбонат-21-пропио- нат,

MS m/z 503 (M+H⁺) преднизолон-17-трет-бутилмлетилкарбо- нат-2-пропионат

MS m/z 531 (M+H⁺) преднизолон-17-метоксиэтилкарбонат-21-пропионат,

MS m/z 519 (M+H⁺) аналогично примеру 2. (2.а): преднизолон-17-изо-пропилкарбонат-21-ацетат,

MS m/z 489 (M+H⁺) преднизолон-17-трет-бутилметилкарбонат-21-ацетат,

MS m/z 505 (M+H⁺) преднизолон-17-метиоксиэтилкарбонат-21-ацетат.

MS m/z 505 (M+H⁺)

П р и м е р 5. Аналогично примерам 2.а. и 2.b, получают следующие кортикостероид-17-алкилкарбонат-21-карбонокислый эфир (R₁) OCO(CH₂)_n R₄), -21-угольнокислые эфиры (R₁ OCO₂(CH₂)₂ R₄ или 21-алкил- или арилсульфокислые эфиры (R₁ OSO₂R₅) формулы (I) в соответствии с табл.4-9, если в примере 2.а используют вместо ангидрида уксусной кислоты аналогичные ангидриды карбоновой кислоты (СО[СО(СН₂)_nR₄]₂) или вместо хлорида пропионовой кислоты в примере 2.b. соответствующие хлориды карбоновой кислоты (Сl-CO-(CH₂)_nR₄) или хлориды угольной кислоты или эфиры хлормуравьиной кислоты (Сl-СО-О-(СН₂)_nR₄) или алкил- или арилсульфокислые хлориды (Сl-SO₂-R₅).

Значения А, Y, Z, R₃, R₂, R₁, R₄, R₅ указаны вначале к формуле (I).

Примечание.

В соответствующих реакциях с алкил- или арилсульфокислыми хлоридами добавляют преимущественным образом абсолютный ацетон к реакционной смеси, причем соотношение ацетон и пиридина приблизительно 10:4.

В реакциях с хлоридами карбоновой кислоты преимуществнным образом добавляют часто абсолютный диоксан к реакционной смеси, например, в случае хлорида циклопропилкарбоновой кислоты, причем соотношение диоксана и пиридина около 1: 1, а для ускорения реакции реакционную смесь часто, в частности, в случае с хлоридом циклопропилкарбоновой кислоты, нагревают приблизительно до 60^оС (DC-проверка течения реакций).

Характеристика продуктов реакции проводится тонкослойной хроматографией (DC); при этом продукты реакции имеют R_f значения около 0,65 0,75. Как правило, характеризуют продукты реакции с помощью масс-спектров с МS м/z /M+H⁺/. (Как правило, FАВ-спектры).

М+H⁺ значения соответственно округляют. Также IR-, ¹H-NMR- и UV-спектры могут привлекаться для характеристики.

П р и м е р 6. Раствор из 540 мг преднизолон-17-изобутилкарбонат-21-р-хлорбен- золсульфоната в 5,6 мл абсолютного диметилформамида смешивают с 1,04 г сухого хлорида лития и помешивают в N₂- атмосфере 4 ч при 100^оС, затем выливат в 200 мл водного раствора поваренной соли. Фильтруют образовавшийся осадок, сушат его и перекристаллизовывают его из ацетона (метиленхлорида) диэтилового эфира. Получают 420 мг преднизолон-17-изобутилкарбонат-21-хлорида. Температура плавления 132^оС.

MS m/z 480 (m+H⁺)

DC 0,7

Аналогично получают из преднизолон -17-изопропилкарбонат-21-р-хлорбензол- сульфоната преднизолон-17-изопропилкарбонат-21-хлорид, из преднизолон-17-трет-бутилметилкарбонат-21-р-хлорбензолсуль- фоната преднизолон-17-трет-бутилметилкарбонат-21-хлорид, из преднизолон-17-метоксиэтилкарбонат-р-хлорбензолсульфо- ната преднизилон-17-метоксиэтилкарбонат-21-хлорид.

П р и м е р 7. Раствор 300 мг преднизолон-17-изобутилкарбонат-21-р-хлорбензол- сульфоната в 3 мл абсолютного диметилформамида смешивают с 630 мг сухого бромида лития и перемешивают в N₂-атмосфере 4 ч при 110^оС. Реакционную смесь выливают в 20 мл водного раствора поваренной соли, фильтруют образовавшийся осадок, сушат его и хроматографируют его на силикагеле (размеры колонны 17 х 3 см) с хлоридом метилена (метанолом) 99 1 в качестве элюационного средства. После отгонки растворителей получают кристаллизацией из диэтилового эфира 310 мг преднизолон-17-изобутилкарбонат-21-бро- мида.

MS m/z 524 (M+H⁺)

Тот же самый продукт, если вместо LiВr используют 0,5 г бромида калия, и реакционную смесь подвергают дальнейшей обработке, и очистке (хроматография). Аналогично получают из преднизолон-17- изопропилкарбонат-21-р-хлорбензолсуль- фоната преднизолон-17-изопропилкарбонат-21-бромид; из преднизолон-17-трет-бутилметилкарбонат-21-хлорбензолсульфона- та преднизолон-17-бутилметилкарбонат-21-бромид; из преднизолон-17-метоксиэтилкарбонат-р-хлорбензолсульфоната преднизолон-17-метоксиэтилкарбонат-21-бромид.

П р и м е р 8. Раствор 540 мг преднизолон-17-изобутилкарбонат-21-р-хлорбензол- сульфоната в 10 мл абсол. диметилформамида смешивают с 1,00 г сухого йодида калия и перемешивают в N₂-атмосфере 2 ч при 100^оС. Выливают в 200 мл водного раствора поваренной соли, фильтруют образовавшийся осадок, сушат его и кристаллизуют его из ацетона (хлорида метилена) диэтилового эфира или хроматографируют его, как указано в примере 7 для соответствующего 21-бромида. Получают 300 мг преднизолон-17-изобутилкарбонат-21-йодида. Температура плавления 110^оС.

MS m/z 571 (M+H⁺)

DC 0,7

Таким же способом получают из преднизолон-17-изопропилкарбонат-21-р-хлор- бензолсульфоната преднизолон-17-изопропилкарбонат-21-йодид; из преднизолон-17-трет-бутилметилкарбонат-21-р-хлорбензол- сульфоната преднизолон-17-трет-бутилметилкарбонат-21-йодид; из преднизолон-17-метоксиэтилкарбонат-р-хлорбензолсульфо- ната преднизолон-17-метоксиэтилкарбонат-21-йодид. Такие же продукты реакции получают, если кипятят 300 мг приведенного выше 21-хлорсульфоната с 60 мг йодида лития в 6 мл абсолютного ацетона или бутанола-(2) 3 ч в атмосфере N₂ при кипячении, выливают в 20 мл Н₂О, экстрагируют хлоридом метилена, после обычной переработки кристаллизуют из диизопропилового эфира (200-300 мг выхода).

П р и м е р 9. В соответствии с табл.10 получают с помощью алкилгалогенидов из основных кортикоид-17-алкил- или 17-метоксиэтилкарбонат-21-р-хлорбензолсуль- фонатов соответствующие 21-галогенидпроизводные формулы (I), если проводят реакцию таким образом, как описано для примера 6, 7 и 8. Характеристика продуктов реакции может осуществляться с помощью тонкослойной хроматограии (DC); при этом продукты реакции имеют R_f значения около 0,65-0,75. Как правило, продукты реакции характеризуются с помощью масс-спектров с MS m/z (M+H⁺) (как правило, FAB-спектры).

М+H⁺ значения соответственно округляли. Также IR-, ¹H- NMR и UV-спектры могут использоваться при характеристике.

П р и м е р 10. К раствору 1,5 г преднизолон в 45 мл абсолютного диоксана добавляют 7 мл тетра-изопропилового эфира ортоугольной кислоты, а также 0,2 г р-толуолсульфокислоты. После 3-5 ч нагревания при 60^оС и перемешивания DC-диаграмма показывает интенсивное пятно с R_f значением около 0,8 для необходимого продукта реакции и лишь едва различимое внешне "пятно" исходного продукта с R_f значением около 0,3. Реакционную смесь выливают в 500 мл водного раствора поваренной соли, фильтруют осадок, промывают его водой и сушат. После перекристаллизации из хлорида метилена (этанола)диэтилового эира по- лучают 1,3 г преднизолон-17, 21-диизопропил-орто-карбоната с температурой плавления 185^оС.

MS m/z 489 (M+H⁺)

IR 3420, 1730, 1660, 1620, 1600, 1100 см^-1

UV:_макс= 242,5 мм, 15600

При использовании вновь исходной смеси, которая теперь вместо нагревания до 60^оС перемешивается 3 ч при 20^оС (комнатная температура), получают согласно аналогичным переработкам реакционный продукт (1,1 г), который во всех спектральных характеристиках (например, МSM+H⁺ 360) значительно идентичен исходному веществу преднизолону. DС R _f= 0,3 очень сильное пятно (преднизолон), R_f около 0,8 видно лишь очень слабое пятно (необходимый продукт реакции).

П р и м е р 11. К раствору 25 г преднизолон в 750 мл абсолютного диоксана добавляют 70 мл тетраизобутилового эфира ортоугольной кислоты, а также 2 г р-толуолсульокислоты. После 5 ч нагревания при 60^оС и перемешивания DC-диаграмма показывает интенсивное пятно с R_f значением около 0,8 необходимого продукта реакции еще едва различимое снаружи "пятно" исходного продукта с R_f значением около 0,3. Реакционную смесь выливают в 8 л водного раствора поваренной соли, фильтруют осадок, промывают его водой и сушат. После перекристаллизации из хлорида метилена (этанола) диэтилового эира получают 38,8 г преднизолон-17,21-диизобутил-орто-карбо- ната с температурой плавления 113^оС.

MS m/z 517 (M+H⁺)

IR 3380, 1750, 1735, 1660, 1615, 1600, 1120, 1090 см^-1

П р и м е р 12. К раствору 25 г преднизолона в 550 мл абсолютного диоксана добавляют 60 мл тетра-трет-бутилметилового эфира ортоугольной кислоты, а также 2 г р-толуолсульфокислоты. Через 6 ч нагревания при 60^оС и помешивания DC-диаграмма показывает интенсивное пятно с R_f значением около 0,8 необходимого реакционного продукта и еще едва различимое извне (пятно) исходного продукта с R_f значением около 0,3. Реакционную смесь выливают в 8 л водного раствора поваренной соли, фильтруют маслянистый осадок, он поглощается хлоридом метилена, промывают органическую фазу водой, сушат ее, отгоняют растворитель. Масло (35 г) хроматографируют на оксиде алюминия, Akt StII (колонна 25 х х8 см) с хлоридом метилена в качестве элюационного средства (100 мл фракции). Фракции, которые показывают в DCR_f значением около 0,8 см, объединяют, отгоняют элюационного средства и получают после очистки 14 г желтого маслянистого преднизолон-17,21-ди-трет -бутилметилортокарбоната.

MS m/z 545 (M+H⁺)

П р и м е р 13. К раствору 25 г преднизолона в 500 мл абсолютного диоксана добавляют 7 мл тетраметоксиэтиловго эфира ортоугольной кислоты, а также 2 г р-толуолсульфокислоты. После 5 ч нагревания и при 60^оС и перемешивания DC-диаграмма показывает интенсивное пятно с R_f значением около 0,8 необходимого реакционного продукта и еще едва различимое извне "пятно" исходного продукта с R_f значением около 0,3. Реакцинную смесь выливают в 8 л водного раствора поваренной соли и отфильтровывают от маслянистого осадка. Дальнейшая обработка и хроматография (очистка) так, как в примере 12. Получают 27,5 г преднизолон-17,21-диметоксиэтилортокарбоната с температурой плавления 125^оС (разложение) при растирании с диэтиловым эфиром.

MS m/z 521 (M+H⁺)

IR 3400, 1725, 1660, 1620, 1600, 1125, 1060 см^-1.

П р и м е р 14. Аналогично примеру 10, получают, если используют вместо преднизолона: из дексаметазона дексаметазон-17,21-диизопропилортоакрбонат.

MS m/z 521 (m+H⁺) из 6 -метилпреднизолона-6 -метилпреднизолон-17,21-диизопропилортокарбонат.

MS m/z 503 (M+H⁺) из 6 -фтордеса-метазола 6 -фтордексаметанон-17, 21-диизопропилортокаробнат,

MS m/z 539 (M+H⁺) из кортизола кортизол-17,21-диизопропилортокарбонат,

MS m/z 491 (M+H⁺) из преднизолона преднизон-17,21-диизопропилортокарбонат,

MS m/z 487 (M+H⁺) из кортизона кортизон-17,21-диизопропилортокарбонат,

MS m/z 489 (M+H⁺) из вещества Райхштайна S-(вещество Райхштайна S)-17,21-диизопропилортокарбонат,

MS m/z 475 (M+H⁺) из 6 -16 -диметилпреднизолона 6 -16 диметилпреднизолон-17,21-диизопропи- лортокарбонат,

MS m/z 517 (M+H⁺) из 6 -фторпреднизолона 6 -фторпреднизолон-17,21-изопропилортокарбонат,

MS m/z 507 (M+H⁺)

П р и м е р 15. Аналогично примеру 11 получают, если используют вместо преднизолона: из дексаметазона дексаметазон-17,21-диизобутилортокарбонат,

MS + m/z 549 (M+H⁺) из 6 -метилпреднизолона 6 -метилпреднизолон-17,21-ди-изобутилортокарбонат

MS + m/z 531 (M+H⁺) из 6 -фтордексаметазона-6 -фтордексаметазон-17,21-диизобутилортокарбонат,

MS m/z 567 (M+H⁺) из кортизола кортизол 17,21-ди-изобтил-ортокарбонат

MS m/z 519 (M+H⁺) из преднизона преднизон-17,21-диизо-бутил-ортокарбонат,

MS m/z 515 (M+H⁺) из кортизона кортизон-17,21-диизобутилортокарбонат,

MS m/z 517 (M+H⁺) из вещества Райхштайна S (вещество Райхштайна S)-17,21-диизобутилортокарбонат,

MS m/z 503 (M+H⁺) из 6 -16 -диметилпреднизолона 6 -16 -диметилпреднизолон-17,21-диизобутилизобу- тилортокарбонат,

MS m/z 545 (M+H⁺⁾ из 6 -фторпреднизолона 6 -фторпреднизолон-17,21-диизобутилортокарбонат,

MS m/z 535 (M+H⁺) из 6 -метил-дексаметазона- 6 -метил-дексаметазон-ди-изобутил-ортокарбонат.

П р и м е р 16. Таким же образом, как описано в примере 12, получают, если используют вместо преднизолона: из дексаметазона-дексаметазон-17,21-ди-трет-бутил- метил-ортокарбонат,

MS m/z 577 (M+H⁺) из 6 -метилпреднизолона- 6 -метилпреднизолон-17,21-ди-трет -бутилметил-ортокарбонат,

MS m/z 559 (M+H⁺) из 6 -фтордексаметазона 6 фтордексаметазон-17,21-ди-трет- бутилметил-ортокарбонат,

MS m/z 595 (M+H⁺) из кортикозола-кортизол-17,21-ди-трет-бутилметил-ортокарбонат,

MS m/z 547 (m+H⁺) из преднизона-преднизон-17,21-ди-трет -бутилметил-ортокарбонат.

MS m/z 543 (М+H⁺)

П р и м е р 17. Таким же образом, как описано в примере 13, получюат, если используют вместо преднизолона: из дексаметазона-дексаметазон-17,21 ди-метокси- этил-ортокарбонат,

MS m/z 553 (M+H⁺) из 6 -метилпреднизолона-6 -метилпреднизолон-17,21-ди-изометоксиэтил-ортокар- бонат,

MS m/z 535 (M+H⁺) из 6 -фтордексаметазона-6 -фтордексаметазон-17,21 -ди-метоксиэтилортокарбонат,

MS m/z (M+H⁺) из кортизола-кортизол-17,21-ди-метоксиэтилортокарбонат,

MS m/z 523 (M+H⁺) из преднизона-преднизон-17,21-ди-метоксиэтил-ортокарбонат.

MS m/z 519 (M+H⁺)