способ получения октагидробенз[g]хинолинов
Классы МПК: | C07D221/02 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами C07D221/08 азаантрацены |
Автор(ы): | Юстан Бикер Сьюней[US] |
Патентообладатель(и): | Сандос АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-12-09 публикация патента:
10.06.1996 |
Использование: в качестве соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Сущность: получение октагидробенз[g]хинолинов ф-лы I взаимодействием соединения ф-лы II с сильным основанием, например n-бутиллитием, полученный анион IIa подвергают реакции с триалкилсилигалогенидом и полученный кетенацеталь IIв протонируют с помощью источника протонов, например соляной кислоты. Структура соединения ф-лы I, II, IIа, IIв. 4 ил. ![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685t.gif)
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-2t.gif)
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-3t.gif)
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685t.gif)
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-2t.gif)
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-3t.gif)
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-4t.gif)
Формула изобретения
Способ получения октагидробенз[д]хинолинов общей формулы I![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-8t.gif)
где R1 и R2 независимо друг от друга водород, метокси, при этом оба не могут означать водород;
R3 и R4 независимо друг от друга, С1-C4-алкил на основе соответствующих октагидробенз[д]хинолинов, отличающийся там, что в качестве соответствующего октагидробенз[д]хинолина используют соединеиие формулы II
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-9t.gif)
где R1 R4 имеют указанные значения,
которые подвергают взаимодействию с сильным основанием, например, п-бутиллитием, полученный анион формулы IIа
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-10t.gif)
где R1 R4 имеют указанные значения, подвергают реакции триалкилсилилгалогенидом и полученный кетенацеталь формулы II в
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-11t.gif)
протонируют с помощью источника протонов, например соляной кислоты. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что перевод в кетенацеталь проводят непосредственно после депротонирования в той же реакционной смеси. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают 6-метокси-3
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061006/945.gif)
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают 1-п-пропил-3 a-диэтилсульфамоиламино-6-гидрокси-1,2,3,4,4а a, 5,10,10а b -октагидробензо[д]хинолин.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новому способу получения октагидробенз[g]хинолинов формулы I![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-5t.gif)
где R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород или метокси, однако оба не могут представлять водород;
R3 и R4 независимо друг от друга обозначают алкил с 1-4 С-атомами. По изобретению получают соединения формулы I, причем в первой стадии анион соединения формулы II
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-6t.gif)
образует при сильно основных условиях, полученный анион переводят затем в кетенацеталь и во второй стадии протонирует кетенацеталь. Перевод соединения формулы II в соответствующий анион можно осуществлять известным образом при сильно основных условиях, например воздействием сильного, ненуклеофильного в условиях реакции основания. В качестве основания применяют, например, дициклогексиламид лития, тетраметилпиперидид лития, изопропилциклогексиламид лития или предпочтительно диизопропиламид лития, который можно получать в месте нахождения. Предпочтительно применяют по меньшой мере один эквивалент основания на один удаляемый протон. Образование аниона можно осуществлять в апротонном, полярном растворителе, например в простом эфире, как тетрагидрофуран, Целесообразно иметь температуру реакции между -110 и +50oC, предпочтительно между -50 и 10oC. Перевод в кетенацеталь можно осуществлять известным образом, например реакцией о триалкилсилилгалогенидом, предпочтительно с триметилсилилхлоридом. Предпочтительно перевод в кетенацеталь проводят непосредственно после депротонирования в той жe самой реакционной среде. Предпочитают по меньшей мере один эквивалент триалкилсилилгалогенида на один эквивалент соединения формулы II. Температуру реакции целесообразно иметь в такой же области, как указано выше. Фиксирование аниона как кетенацеталя гарантирует то, что при кинетическом протонировании протон может подвергаться воздействию только с требуемой стороны, т.е. сверху, и таким образом, практически образуется только аксиальное соединение. Последующее кинетическое протонирование можно осуществлять или быстрой добавкой источника протонов при низкой температуре, например при температуре от -110 до -20oС, или, наоборот, медленной добавкой кетенацеталя в источник протонов при температуре, например, от 20 до +30oС, предпочтительно от -20 до +25oC. В качестве источника протонов применяют, например, золу и/или метанол. Можно применять также кислоту, как например уксусную кислоту, соляную кислоту или винную кислоту, целесообразно в водной среде или также в органическом растворителе, например в простом эфире, как тетрагидрофуран, или в спирте, как например, в метаноле, или в их смеси,
Способ по изобретению представляет эпимеризацию, которая позволяет переводить соединения формулы II практически количественно в эпимерное соединение формулы I. Исходные соединения формулы II можно получать например по приведенной схеме реакций. Все эти реакции можно осуществлять известным образом. Так, получение соединений формулы IV можно осуществлять из соединений формулы III (способ а) например с NH4-ацетатом (получаемым в месте нахождения из NH3 и уксусной кислоты) в присутствии средства дегидратации, особенно молекулярного сита. Способ б) представляет классическое восстановление енамина и может быть осуществлен, например, каталитически или с борогидридами, как NaBH4. Присоединение по способу с) может оcущеcтвлятьcя при комнатной температуре. Циклизация (способ d) сама по себе известна как реакция Дикмана и может осуществляться например нагреванием при температуре около 80oС в приcутcтвии основания, как метилата Nа. При этом образуются практически исключительно соединения формулы VII, где циклы А и В транс-соединены. Для восстановлении 4-оксосоединений формулы VII до 4-ОН-соединений формулы VIII (способ е) сначала защищают NН-группу обычной N-защитной группой, как бензилоксикарбонилгруппа (BОС), затем восcтанавливают оксо-группу при помощи известного восстановителя, как NаBН4, до ОН-группы. После этого удаляет защитную группу, например BOС, известным образом, например гидрогенолизом с Pd/C в качестве катализатора. Способ f) представляет классическое N-алкилирование и может быть осуществлен, например, с алкилгалогенидом в присутствии основания, как K2CO3. Соединения формулы IX подвергают дегидратации обычным образом до соединений формулы X (способ g), предпочтительно с хлористым тионилом в качестве средства дегидратации. Наконец, а cоединениях формулы X гидрируют двойную связь, например, при помощи никеля Ренея в качестве катализатора, что дает рацемат 3d-алкоксикарбонил-1,2,3,4,4а,5,10,10а
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061006/945.gif)
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061685/2061685-7t.gif)
где R3 определен выше;
R"1 и R"2 соответственно обозначают независимо друг от друга водород, гидрокси или метокси, с тем условием, что R"1 и R"2 не могут оба обозначать водород;
R9 и R10 соответственно обозначают независимо друг от друга Н или C1-3-алкил или вместе -(CH2)4- или -(CH2)5-. Соединения формулы Iа можно получать по схеме реакций, приведенной в конце текста. R1 и R2 соответственно обозначают независимо друг от друга водород или метокси, с тем условием, что R1 и R2 не могут оба обозначать водород;
R"1 и R"2 соответственно обозначает независимо друг от друга водород или гидрокcи, с тем условием, что R"1 и R"2 не могут оба обозначать водород. Стадию способа i) можно осуществлять известными методами. Стадию способа ii) можно осуществлять, например, превращением хлористого нитрокcила. Целесообразно применять растворитель, например тетрагидрофуран. Температура реакции составляет предпочтительно между -40oС и 0oС. Стадию способа iii) осущеcтвляет ацилированием с подходящей аминосульфокислотой, например, соединение HO-SO2-N(R9)R10 или с ее реактивным производным. Подходящие реактивные производные включают соответствующие хлорангидриды и бромангидриды кислоты. Превращение целесообразно проводить в присутствии органического основания, как триэтиламин, и в инертном органическом растворителе или разбавителе, как хлороформ, при нормальной или слегка повышенной температуре. Отщепление эфира по стадии способа iv) можно осуществлять, например, превращением с HBr, BBr3, или NaSCH, в присутствии инертного органического растворителя или разбавителя, как метилендихлорид или диметилформамид. Превращение целесообразно проводить при температурах например от -70oС до 0oС (HBr или BBr3) или 100oC до флегмы (NaSCH33). ПРИМЕР 1. 6-метокси-3
![способ получения октагидробенз[g]хинолинов, патент № 2061685](/images/patents/411/2061006/945.gif)