лекарственное средство, стимулирующее гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической гипоплазии костного мозга

Формула изобретения

Применение дигидроэрготамина в качестве средства, стимулирующего гранулоцитарный росток кроветворения при цитостатической гипоплазии костного мозга.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, конкретно, к гематологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений, возникающих в системе крови при введении цитостатических препаратов.

Миелодепрессия является одним из основных патологических синдромов, возникающих в условиях назначения цитостатиков и ограничивающих в значительной мере продолжительность химиотерапии. В настоящее время с целью коррекции гипо- и апластических состояний гемопоэза, развивающихся в процессе терапии цитостатиками, применяют витамины, производные нуклеиновых кислот, пуриновые основания, мононуклеотиды, иммуномодуляторы, например, зимозан, витамины группы B, элеутерококк, пентоксил, метилурацил, экстракт золотого корня, сок подорожника, мурапилдипептид, спленин, муростазин и другие. Однако, перечисленные препараты являются недостаточно эффективными стимуляторами кроветворения или обладают нежелательными побочными эффектами.

Фармакопейные препараты, отвечающие требованиям гемостимуляторов, до настоящего времени неизвестны. Поэтому лекарственное средство, предлагаемое нами, не имеет адекватных аналогов.

Целью предлагаемого изобретения является снижение токсического действия цитостатиков на кроветворение за счет стимуляции гранулоцитопоэза.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве средства, стимулирующего гранулоцитопоэз при гипопластическом состоянии костного мозга, применяют альфа-адренблокатор дигидроэрготамин.

Дигидроэрготамин относится к группе антиадренергических препаратов, обладающих альфа-адреноблокирующими свойствами.

Дигидроэрготамин вызывает снижение артериального давления, расширение артерий и некоторое замедление сердечных сокращений вследствие фармакологической блокады стимулирующего влияния катехоламинов на альфа-адреноактивные структуры. Уменьшение тонуса сосудов частично связано с успокаивающим влиянием на сосудодвигательные центры. В медицинской практике применяют при спазмах кровеносных сосудов, главным образом, при мигрени, болезни Рейно, на ранних стадиях гипертонической болезни [1]

Применение дигидроэрготамина по новому назначению стало возможным благодаря выявленному нами новому свойству.

Нами впервые показано, что введение дигидроэрготамина стимулирует процессы регенерации гранулоцитарного ростка кроветворения при гипопластическом состоянии костного мозга, вызванном применением цитостатика.

Свойство дигидроэрготамина стимулировать гранулоцитопоэз при гипопластическом состоянии костного мозга, вызванном цитостатиком, в литературе не описано.

Экспериментально установлено, что введение дигидроэрготамина в дозе 3,9 мг/кг на 3 сутки после введения циклофосфана в 1/2 максимально переносимой дозы (МПД) оказывает стимулирующее действие преимущественно на гранулоцитопоэз.

Эксперимент проведен на 310 мышах линии СВА массой 18 20 г. Животным однократно внутрибрюшинно вводили циклофосфан в дозе 125 мг/кг. На 3 сутки после введения цитостатика подкожно двукратно (через 5 часов) вводили дигидроэрготамин в дозе 3,9 мг/кг. Контрольной группе мышей после циклофосфана вводили растворитель Физиологический раствор в эквивалентном объеме (0,2 мл). Животных забивали на 1 12 суток после введения цитостатика методом разрушения позвоночника в шейном отделе. Определяли общее количество миелокариоцитов в костном мозге на бедре. На мазках костного мозга подсчитывали миелограмму на 400 клеток.

Проведенное исследование позволило установить, что однократное введение мышам циклофосфана (цитостатика из группы алкилирующих соединений, производных хлорэтиламинов) приводило к развитию значительной гипоплазии костного мозга (табл. 1). При этом максимальная миелодепрессия наблюдалась на 2 3 сутки эксперимента.

Анализ миелограмм показал, что в указанный период имело место глубокое подавление как гранулоцитопоэза, так и эритропоэза. В последующие сроки (4, 6 9 сутки) у контрольных мышей, получавших циклофосфан, отмечалось восстановление клеточности гранулоцитарного ростка гемопоэза до исходного уровня (незрелые нейтрофильные лейкоциты) и выше (зрелые нейтрофильные лейкоциты на 6 10 сутки). Однако, в дальнейшем величины изученных показателей достоверно снижались по сравнению с начальными значениями. Необходимо отметить, что количество эритроцидных клеток в костном мозге мышей, которым вводили циклофосфан, оставалось существенно сниженным по сравнению с исходным на протяжении всего периода наблюдений (1 12 сутки эксперимента) (табл. 1).

Альфа-адреноблокатор дигидроэрготамин вызывал значительную стимуляцию процессов костномозгового кроветворения, подавленных циклофосфаном (табл. 1). Так, абсолютное содержание незрелых форм нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге мышей, получавших дигидроэрготамин на фоне цитостатика, уже к 5 суткам, а также на 6, 8 и 10 12 сутки исследования достоверно превышало аналогичные значения у животных, которым вводили один циклофосфан. При этом величины изученного показателя на 6 сутки (2,790,1210⁶/бедро) и 8 сутки эксперимента (2,800,1310⁶/бедро) соответственно в 1,7 и 2 раза превышали таковые в контроле (один цитостатик) и более чем в 2 раза исходное значение. Усиление процессов постцитостатической регенерации гранулоцитопоэза, обусловленное введением альфа-адреноблокатора, сопровождалось увеличением (по сравнению с циклофосфаном) в костном мозге и в периферической крови образования зрелых нейтрофильных гранулоцитов на 8, 11, 12 сутки опыта (табл. 1 и 2). Со стороны эритропоэза отмечалось возрастание в костном мозге мышей, получавших дигидроэрготамин после цитостатика, абсолютного количества эритрокариоцитов на 8, 11 и 12 сутки эксперимента (табл. 1). Так, к 12 суткам исследуемая величина составляла в опыте 0,940,0610⁶/бедро, в контроле 0,350,0410⁶/бедро (P<0,001). Тем не менее, уровень эритрокариоцитов в костном мозге животных, получавших дигидроэрготамин на фоне циклофосфана, оказался значительно сниженным по сравнению с исходным (интактные мыши, 1,360,1110⁶/бедро) на протяжении всего периода наблюдений.

Таким образом, представленные данные убедительно свидетельствуют о наличии у альфа-адреноблокатора дигидроэрготамина способности стимулировать процессы костномозгового гранулоцитопоэза при цитостатической гипоплазии костного мозга. ТТТ1 ТТТ2