способ получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1- нафтокси)-2-пропанола

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола, включающий взаимодействие эквимолярных количеств эпихлоргидрина, 1-нафтола и водного гидроксида натрия при повышенной температуре, обработку изопропиламином, отгонку избытка изопропиламина, обработку остатка соляной кислотой в среде изопропилового спирта и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что гидроксид натрия добавляют в реакционную массу в два приема: первоначально 1-3 мас. от его общего количества при 25-30^oС в течение 15-30 мин с последующим добавлением воды в количестве 90-110 мас. в расчете на реакционную массу и затем оставшийся гидроксид натрия при 60-65°С в течение 30-60 мин расслаивают реакционную массу с отделением органического слоя, который обрабатывают изопропиламином, а обработку остатка соляной кислотой ведут до pН 3,5-5,0.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-( 1-нафтокси)-2-пропанола лекарственного средства, известного под названием анаприлин и применяемого в медицине в качестве -адреноблокатора неизбирательного действия.

Известен способ получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1- -нафтокси)-2-пропанола [1] путем взаимодействия 1-нафтола с эпихлоргидрином (ЭХГ) и гидроксидом натрия при их молярном соотношении 1,0:1,2:1,0 при температуре не выше 35^oС и последующей последовательной обработкой полученного при этом 1-нафтилглицидола (эпоксида) изопропиламином и хлористым водородом. В соответствии с этим способом к водному раствору гидроксида натрия добавляют 1-нафтол, реакционную смесь охлаждают до 10-15^oС и добавляют ЭХГ. Взаимодействие осуществляют в течение 2 ч при температуре ниже 35^oС. После расслаивания органический слой, содержащий эпоксид, растворяют в эфире и сушат поташом. Затем эфир отгоняют, эпоксид растворяют в 50%-ном спирте, к полученному раствору добавляют 50%-ный спиртовый раствор изопропиламина и оставляют на ночь, после чего выделяют 1-изопропиламино-3-( 1-нафтокси)-2-пропанол (основание). Основание растворяют в спирте и насыщают газообразным хлористым водородом. Полученный гидрохлорид 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанол (анаприлин) выделяют путем обработки сухим эфиром.

Данный способ имеет ряд существенных недостатков. На стадии получения эпоксида используется 20% ный избыток ЭХГ, основная часть которого после отгонки эфира остается в реакционной смеси вместе с эпоксидом. В связи с этим вызывает сомнение указанный в [1] высокий выход эпоксида 97% поскольку выход его можно определить только по содержанию эпоксидных групп в реакционной смеси. Излишней представляется сушка поташом, т.к. после отгонки эфира остаток растворяют в водно-спиртовом растворе. Кроме того, образуются твердые отходы, загрязненные токсичными продуктами реакции. Недостатками также являются применение пожаро-взрывоопасного диэтилового эфира, образование большого количества жидких отходов, представляющих собой загрязненные водно-спиртовые растворы изопропиламина, а также большой расход хлористого водорода, неизбежный при получении насыщенных растворов, и связанное с этим образование отходов, содержащих хлористый водород. Кроме того, процесс длителен и трудоемок.

Известен способ получения 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2- -пропанола [2] при котором нафтолят натрия, полученный обработкой 1-нафтола водным раствором гидроксида натрия, подвергают взаимодействию с ЭХГ в водном растворе при 85-90^oС при молярном соотношении нафтолят натрия:ЭХГ 1:2. В данном процессе избыточный ЭХГ отгоняют из реакционной смеси, которую затем обрабатывают 70% -ным водным раствором изопропиламина в течение 2 ч, затем отгоняют непрореагировавший изопропиламин, продукт экстрагируют толуолом, отгоняют толуол, промывают, фильтруют и сушат. Выход 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)- 2-пропанола составляет 90-95% Данный способ, однако, имеет недостаток, который заключается в использовании 100%-ного избытка ЭХГ и толуола в качестве экстрагента, что требует организации комплекса дополнительных операций по выделению и регенерации ЭХГ и толуола.

Известен процесс гидрохлорирования 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)- 2-пропанола эквивалентным количеством соляной кислоты в воде с последующим осаждением продукта добавлением 10-20%-ного избытка соляной кислоты при комнатной температуре в течение 4-5 ч [3] Несмотря на то, что в данном способе не используются токсичные и легковоспламеняющиеся вещества, недостатком является использование избыточного количества соляной кислоты и образование кислых стоков, а также длительность стадии гидрохлорирования.

Известен также способ получения гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола [4] который включает нагревание смеси эквимолярных количеств 1-нафтола и ЭХГ до кипения, добавление эквимолярного количества гидроксида натрия, добавление изопропиламина, выдержку реакционной смеси при повышенной температуре в течение 6 ч, отгонку изопропиламина, экстракцию полученного основания бензолом, отгонку бензола, сушку, обработку раствором соляной кислоты в изопропиловом спирте и выделение конечного продукта и его очистку перекристаллизацией из раствора в изопропаноле. Выход анаприлина составляет 47,3% от теоретического. Недостатками данного процесса являются низкий выход конечного продукта, высокая температура на стадии получения эпоксида, длительность процесса, использование двух органических растворителей бензола и изопропанола.

Предлагаемое изобретение обеспечивает увеличение выхода гидрохлорида 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола за счет повышения выхода промежуточных продуктов и снижения интенсивности протекания ния побочных реакций, особенно на стадии получения эпоксида, а также обеспечивает сокращение видов и количества отходов.

Сущность изобретения заключается в том, что первоначально проводят взаимодействие смеси эпихлоргидрина и 1-нафтола с гидроксидом натрия, взятым в количестве 1-3 мас. от его общего количества при 25-30^oС в течение 15-30 мин, затем в реакционную смесь добавляют воду в количестве 90-110 мас. в расчете на реакционную смесь и продолжают взаимодействие с оставшимся количеством гидроксида натрия при 60-65^oС в течение 30-60 мин, после чего отделяют органическую фазу, обрабатывают ее изопропиламином, отгоняют непроеагировавший изопропиламин, остаток растворяют в изопропиловом спирте и обрабатывают концентрированной соляной кислотой при pН 3,5-5,0.

Проведение стадии взаимодействия 1-нафтола, ЭХГ и водного раствора гидроксида натрия в два этапа при указанных выше условиях обеспечивает сокращение образования побочных продуктов, в частности динафтоксипропанола и продуктов полимеризации ЭХГ, увеличивая выход 1-нафтилглицидола и соответственно конечного продукта. Добавление к реакционной смеси воды в количестве 90-110 мас. в расчете на реакционную смесь для образования гетерофазной системы способствует выведению образующегося в процессе реакции хлорида натрия из реакционной смеси в водную фазу. Это, в свою очередь, способствует сокращению образования побочных продуктов, поскольку присутствие хлорида натрия в реакционной среде интенсифицирует протекание побочных реакций.

На стадии гидрохлорирования 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2- -пропанола использование в качестве растворителя изопропилового спирта в совокупности с обработкой концентрированной соляной кислотой при 10-15^oС и pН 3,5-6,0 позволяет исключить стадию выделения и очистки 1-изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола и сократить расход соляной кислоты практически до эквивалентного количества.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В реакционный сосуд, снабженный обратным холодильником, мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 92,5 г (1 моль) ЭХГ и 144,17 г (1 моль) 1-нафтола. В капельную воронку помещают 95,23 г (1 моль) 42%-ного водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают до 30^oС и добавляют к ней из капельной воронки 0,7 мл 42%-ного водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь выдерживают при 30^oС в течение 30 мин. Затем добавляют 238 мл дистиллированной воды, поднимают температуру до 60^oС и при интенсивном перемешивании в течение 30 мин добавляют из капельной воронки оставшееся количество водного раствора гидроксида натрия.

Реакционную смесь выдерживают при 60^oС в течение 60 мин, после чего переносят ее в делительную воронку, где расслаивают ее в течение 45 мин. Органический слой отделяют, охлаждают до 35^oС и помещают в капельную воронку, установленную на реакционном сосуде с обратным холодильником, в который загружают 177,3 г (3 моля) изопропиламина. Органическую фазу (175 мл) из капельной воронки дозируют в реакционный сосуд, поддерживая равномерное кипение реакционной смеси, после чего выдерживают реакционную смесь в течение 2 ч при температуре 50^oС. По окончании реакции непрореагировавший изопропиламин отгоняют при температуре до 75^oС и атмосферном давлении. Кубовый остаток (240 мл) растворяют в 1400 мл изопропилового спирта в стакане, снабженном мешалкой, термометром, капельной воронкой и стандартной парой электродов для измерения pH. Раствор охлаждают до 15^oС. Из капельной воронки медленно добавляют 85 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании до достижения значения pН 5,0. После этого реакционную смесь выдерживают 1 ч при перемешивании при 16^oС. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают изопропиловым спиртом. Получают 330 г влажного анаприлина-сырца. Выход анаприлина-сырца после сушки составляет 62,7% (185,47 г). Результаты представлены в таблице.

Примеры 2-17.

В условиях примера 1 получают анаприлин-сырец при изменении отдельных параметров. Результаты приведены в таблице.