производные декагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли

Формула изобретения

1. Производные декагидроизохинолина общей формулы



где X СОСH, -PO₃(R)₂ или



один из Y и Z СОOH или -СOR₂;

а другой из Y и Z водород;

R₁ С₁ С₄-алкил или водород;

R₂ С₁ С₆-алкокси,

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, представляющее собой декагидро-6-[1(2)Н-тетразол- 5-ил-метил]-3-изохинолинкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

3. Соединение по п.1, представляющее собой декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолинкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

4. Соединение по п.1, представляющее собой (3S, 4aR, 6S, 8aR)-декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолин карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

В настоящем изобретении предлагаются соединения, которые являются антагонистами возбуждающих аминокислотных рецепторов.

Было показано, что ряд физиологических функций подвержены влиянию избыточной стимуляции возбуждающей аминокислотной нейротрансмиссии. Соединения, которые обладают способностью блокировать возбуждающие аминокислотные рецепторы, могут лечить ряд расстройств у млекопитающих, которые включают нейрологические расстройства, такие как конвульсивные расстройства, например эпилепсию, припадки, тревогу, церебральную ишемию, мускульные спазмы, и нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцхаймера и болезнь Хантингтона.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы



где X представляет собой:





один из Y и Z представляет



и другой из Y и Z является водородом, каждый R³ независимо является С₁-С₁₆ алкокси, фенилзамещенным С₁-С₄ алкокси или группой, образующей оральный сложный эфир, каждый R₄ независимо является водородом, C₁-C₁₆ алкилом, фенил замещенным С₁-С₄ алкилом или фенилом, или к их фармацевтически приемлемым солям.

В вышеуказанной формуле термин "C₁-C₁₆ алкил" представляет прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 16 атомов углерода. Типичные С₁-С₁₆ алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 2-метилпентил, н-октил, децил, ундецил, гексадецил и другие. Термин " С₁- С₁₆ алкил" и "С₁-С₄ алкил". Термин "С₁11-С₁₆ алкокси" может быть представлен (С₁-С₁₆ алкил)-0- и включает в этот термин "С₁-С₄ алкокси".

Термин "фенил замещенный С₁-С₄ алкил" представляет С₁-С₄ алкильную группу, несущую фенильную группу, такую как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4- фенилбутил, 2-метил-2-фенилпропил и другие.

Термин "группа, образующая оральный сложный эфир", как используется здесь, представляет заместитель, который при присоединении к группе карбоновой кислоты образует функцию сложного эфира, пригодную для введения млекопитающих, которым необходимо лечение. Примерами таких групп, образующих оральный сложный эфир, являются С₁-С₄ алкокси, бензилокси, бензилокси, замещенный в фенильном кольце галогеном, С₁-С₄ алкилом или С₁-С₄ алкокси, С₁-С₅ алканоилоксиметил, или C₁-C₅ алканоилоксиметил, замещенный в оксометиле С₁-С₄ алкилом или С₄-С₇ циклоалкилом.

Хотя все соединения настоящего соединения считаются антагонистами возбуждающих аминокислотных рецепторов, имеются определенные соединения по изобретению, которые являются предпочтительными для такого использования. Предпочтительно место соединения в кольце-цис, Y означает -COON, Z означает водород, и X означает -СОСH, 5-тетразолил или фосфонил, т.е. соединения формулы I, где X означает СООН, 5-тетразолил или фосфонил.

Другие предпочтительные аспекты настоящего изобретения будут отмечены ниже. Соединения настоящего изобретения имеют четыре асимметрических атома углерода, представленных замещенным атомом углерода, соседним с группой NН в кольце, атомом углерода, где присоединена группа X-CH₂- и двумя мостиковыми атомами углерода. Как таковые соединения могут существовать как диастереоизомеры, причем каждый из них может существовать как рацемическая смесь таких изомеров или как индивидуальный оптический изомер. Соответственно соединения настоящего изобретения будут включать не только рацематы, но также их соответствующие оптические активные изомеры.

Как указано выше, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных формулой I. Эти соли могут существовать в сочетании с кислотной или основной частью молекулы и могут существовать в виде аддитивных солей кислот, первичных, вторичных, третичных или четвертичных аммониевых или щелочного металла или щелочно-земельного металла солей. Кислоты, которые используют обычно для образования таких солей, включают неорганические кислоты такие, как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфорная кислоты, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфо кислота, метансульфо кислота, оксадиноваяпарабромфенилсульфо кислота, карбоновая, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислоты и сходные с ними неорганические и органические кислоты. Таким образом, такие фармацевтические приемлемые соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, соли аммония, вторичный кислый фосфат, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, литийбромиды, иодиды, ацетаты, соли магния, пропионаты, соли тетраметиламмония, деканоаты, каприлаты, акрилаты, форматы, изобутираты, капраты, гептонаты, соли калия, пропиолаты, оксалаты, соли триметиламмония, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутен-1,4-диоаты, соли натрия, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, соли метиламмония, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, соли кальция, В-гидроксибутираты, глюколаты, малеаты, татраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты и другие соли.

Соединения настоящего изобретения могут содержать одно или два тетразольных кольца. Тетразол как известно существует в таутомерных структурах. Тетразол, имеющий двойную связь у атома азота в положении I и R заместитель у N-2-атома азота правильно называется 2H-тетразол и представлен следующей структурой:



Это соединение имеет соответствующую таутомерную форму, где R заместитель находится у N-1 с двойной связью у атома азота в положении 4. Эти соединения имеют частично название 1Н-тетразолы и обладают следующей частичной структурой:



Смеси двух таутомеров называются далее как 1(2)Н-тетразолы. Настоящее изобретение включает как индивидуальные таутомерные формы, так и комбинации двух таутомеров.

В настоящем изобретении предлагается также способ получения соединений формулы I.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены известными специалистам в данной области техники способами. Предпочтительно, гидрокси замещенный 3-карбалкокси-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин блокируют у азота, находящегося в кольце, стандартным блокирующим реагентом и восстанавливают до соответствующей системы с полностью насыщенным бициклическим кольцом или гидрокси замещенный 1-карбалкокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин восстанавливают до соответствующей системы с полностью насыщенным бициклическим кольцом, затем блокируют у азота в кольце стандартным блокирующим реагентом. Блокированное гидрокси соединение окисляют до кетона, который затем подвергают взаимодействию с реагентом Виттинга для введения на кольцо группы предшественника. Восстановление этой функциональности и дальнейшая трансформация приводит к соединениям формулы I. Эта реакция может быть представлена при помощи следующей схемы, которая является иллюстративной для соединений формулы I, где означает водород.

Схема 1



Гидрокси замещенную карбоновую кислоту тетрагидрохинолина II (R₅=R₆= водород) переводят в соответствующее производное сложного эфира II (R₅=С₁-С₄ алкил, R₆= H) в соответствии со стандартами условии этерификации. Эти промежуточные соединения затем защищают блокирующей группой, предпочтительно C₁-С₆ алкоксикарбонильной группой, с получением защищенного вдвойне промежуточного соединения II, где R₅ означает С₁-С₄ алкил и R₆ означает COO (C₁-С₆ алкил). Этот материал гидрогенируют в присутствии катализатора такого, как окись платины или родия на окиси алюминия и подходящего растворителя. Подходящие растворители включают спирты, такие как этанол и особенно метанол. Реакция завершается после примерно 1-24 часов, если ее проводят при температуре в пределах примерно от 20^oС до примерно 100^oС. Получаемый продукт III (R₇ означает С₁-С₄ алкил) легко выделяют фильтрацией реакционной смеси через диатомовую землю и концентрацией фильтрата под вакуумом. Полученный остаток может быть далее очищен, если нужно, но предпочтительно используется непосредственно в следующей реакции.

Гидрокси промежуточное соединение III, полученное таким образом, затем окисляют с получением соответствующего кетона IV. Эту трансформацию можно осуществить использованием любого из ряда многих окисляющих агентов, таких как хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния или оксалилхлорид и диметилсульфоксид. Следует отметить, что окисляющий агент и условия, которые применяются, должны быть достаточными для перевода вторичного спирта в кетон без окисления других функциональных групп системы с бициклическим кольцом.

Промежуточное соединение IV затем подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы (СН₃СН₂O)₂ ROCH₂X₁, где Х₁ означает СООR₇, СN или RO(OR⁴)₂.

Эту реакцию обычно осуществляют путем обработки подходящего диэтилфосфоната сильным основанием, таким как гидрид натрия, с получением натриевой соли фосфоната, которая затем взаимодействует в нереактивном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, с соединением IV с получением метиленового производного формулы V. Эту реакцию обычно проводят между О^oС и температурой дефлегмации реакционной смеси. Когда используют небольшой избыток аниона фосфоната, реакция обычно завершается после нагревания в течение примерно 6 часов при температуре дефлегмации смеси. Промежуточное соединение V затем восстанавливают с получением соответствующего насыщенного аналога. Предпочтительным способом осуществления этой трансформации является каталитическое гидрогенирование, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, и инертного растворителя, такого как этанол.

Полученное промежуточное соединение VI можно затем трансформировать в соединение по изобретению путем деблокирования как кислотной, так и азотной функциональностей, а также путем превращения функциональной группы X₁ в функциональную группу X. Одним многофункциональным промежуточным соединением является циано производное (X₁=-CN), которое можно использовать для получения многих других соединений настоящего изобретения.

Например, циано производное VI (X₁=-СN) можно превратить в тетразольное промежуточное соединение и затем в соединение по изобретению в соответствии со следующим способом. Исходное циановое соединение взаимодействует с азидом трибутилолова /также известное как азидо трибутилстаннан/. Эту реакцию проводят при температуре примерно от 50 до 120^oС, предпочтительно при примерно 80^oС в течение примерно от 12 до 120 часов. Продукт можно выделить, но предпочтительно его непосредственно гидролизовать в соединение по изобретению при помощи стандартного кислотного или основного гидролиза. Реакцию проводят при температуре в пределах примерно от 50 до 150^oС в течение примерно 2 часов до 24 часов и продукт выделяют. Продукт можно затем очистить при помощи стандартной методики, такой как кристаллизация с простым растворителем таким как вода, ацетон или этанол, или при помощи хроматографии над твердыми подложками такими как силикагель, ионнообменные смолы или стандартные абсорбенты. При помощи этой реакции, если использовать последующую кислотную обработку, можно не только эффективно превращать нитрильное промежуточное соединение в нужный тетразол, но и также эффективно удалять блокирующие группы R₆ и R₇.

С другой стороны соответствующую кислоту настоящего изобретения /УП, X -СОСH/ можно получить из того же нитрильного промежуточного соединения просто нагреванием нитрила c кислотой, предпочтительно при температуре нагревания с обратным холодильником раcтвoра. Вновь эта обработка эффективно гидролизует не только нитрил в кислоту, но и также деблокирует группы R₆ и R₇ с получением конечного соединения настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения, где X, У или Z имеют значения, отличные от заместителя свободной карбоновой кислоты получают при помощи методики, хорошо известной специалисту в данной области техники. Соединения, где X, У или Z имеют значения С/=0/R³ и R³ означает C₁-С₁₆ алкокси или фенил замещенный С₁-С₄ алкокси, получают путем этерификации свободной карбоновой кислоты подходящим спиртом R³H в присутствии хлористоводородного газа. Соединения, где Х, У или Z имеют значения -C/=0/R³ и R³ является группой, образующей оральный сложный эфир, получают при помощи стандартного алкилирования или ацилирования. Соединения, где Х, У или Z имеют значения -C/=0/NHC/=О/R³, получают при помощи реакции производного свободной карбоновой кислоты промежуточного соединения, которое блокировано R⁶, как указано выше, /или выделено как продукт частичного гидролиза при конверсии VI в VII или VII, которое превращено в N R⁶ блокированное промежуточное соединение таким же способом, как описано выше/, с подходящим замещенным амином NH/R⁴/₂, сульфонамином NН₂ S0₂R⁴ или ациламином NH₂C/=0/R³ в присутствии реагента сочетания и общего органического растворителя.

Подходящие агенты сочетания -C/= 0/0-/фенил/, -C/=0/N/R⁴/₂, -C/=0/NНS O₂R⁴ или включают карбодиимиды такие, док NN"- дициклогексилкарбодиимид, и NN" диизопропилкарбодиимид или NN"-диэтилкарбодиимид, имидазолы такие, как карбонилдиимидазол; а также реагенты такие, как N-этокси-карбонил-2-этокси1,2-дигидрохинолин /ЕЕDQ/. Полученное соединение затем деблокируют от группы R₆ как описано выше. Соединения, где X, Y или Z являются тетразолом иди замещенным тетразолом могут быть также получены путем гидролиза циана промежуточного соединения, полученного как описано выше, в соответствующее производное карбоновой кислоты, которое затем обрабатывают аммиаком в присутствии агента сочетания, как описано выше с получением соответствующего первичного карбоксамида. Карбоксамид дегидратируют до соответствующего карбонитрила после обработки фенилфосфиноилдихлоридом или трифенилфосфиндибромидом в присутствии тритичного амина такого, как триэтиламин или пиридин. Полученное соединение переводят в тетразольное промежуточное соединение при помощи азида трибутилолова в условиях, описанных ранее. Нужное соединение затем получают как описано ранее.

Соединения настоящего изобретения, где R⁴ заместитель на тетразольном кольце является другим, чем водород, могут быть получены известными способами, или способами-аналогами. Обычно, при алкилировании незамещенного исходного материала подходящим галоидным реагентом R⁴-Сl, R⁴-Br, или R⁴-l, получают нужное соединение по изобретению или промежуточное соединение, которое можно модифицировать в соединение по изобретению, как здесь описано. Если при реакции алкилирования применяют основание, присоединение сначала происходит на тетразольном кольце, если другие свободные атомы азота незамещены. Проведение реакции в отсутствии основания приводит к периферийному присоединению у атома азота пиперидина. Любой свободный атом азота можно также блокировать перед реакцией и затем деблокировать в соответствии со стандартными условиями с применением стандартных блокирующих реагентов. Конечно, ди- и тризамещение тем же заместителем требует просто использования нужного молярного избытка реагента для каждого нужного заместителя конечного соединения. Специалистам в области органического синтеза будет ясно, что определенный вид замещения в случае, когда X и/или Y или Z являются оба тетразолом, можно регулировать применением блокирующих агентов или введением и функционализацией одной тетразолильной группы, перед тем, как ввести другую тетразолильную группу.

Предыдущее описание синтеза соединений настоящего изобретения дает возможность получить предпочтительные изомеры с цис-связью в кольце. Диастереомеры легко отделяются от смеси путем использования стандартной хроматографии, например, используя силикагель или адсорбенты окиси алюминия или фракционную кристаллизацию. Выделенный диастереомер может быть превращен в другой диастереомер путем обработки основанием таким, как третичный амин или алкоксид щелочного металла в соответствующем спирте. Хотя разделение или превращение можно проводить с любым производным по следующей ниже схеме синтеза, предпочтительно такое разделение или превращение проводить с блокированным кетонным производным как описано выше.

Изомеры с транс структурой кольца можно получить следующим способом. Соединение 11 блокируется у фенольного гидрокси в виде метилового эфира путем обработки таким, как карбонат натрия или калия, и метелиодидом в растворителе таком, как ацетон или ДМФ Сложный эфир затем гидролизуют основанием таким, как гидроокись натрия или калия в воде и/или этаноле с получением кислоты VIII. После обработки кислоты литием, натрием или калием в жидком аммиаке с или без добавления растворителя такого,как этанол, тбутанол, эфир или тетрагидрофуран с последующей обработкой водной кислотой, получают кислоту IX. Восстановление IX так же как для VIII приведет к кетону XI, имеющему трансстроение кольца. Разделение и интерконверсию аксиальных и эквиториальных изомеров сложного эфира следует проводить как для IV. Конверсию кетона XI в соответствующие продукты VII, имеющие транс-соединение в кольце, следует проводить также как описано для конверсии IV в VII.

Фармацевтически приемлемые соли по изобретению получают путем взаимодействия соединения настоящего изобретения с эквимолярным количеством или избытком солеобразующего реагента. Реагенты обычно собирают в общий растворитель, такой как диэтиловый эфир, бензол, этанол или вода и соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение примерно одного часа до 10 дней, и ее можно выделить фильтрацией.

Гидроксизамещенные промежуточные соединения, соответствующие формуле 11, применяемые в качестве исходных материалов в синтезе соединений настоящего изобретения, известны и могут быть получены способом, хорошо известным специалистам в данной области техники.

Следующие примеры далее иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы их синтеза. Примеры не являются ограничением объема притязаний настоящего изобретения.

Пример 1

Декагидро-6-/1/2/Н-тетразол-5-илметил/-3-изохинолинкарбоновая кислота.

А. Получение гидрохлорида 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-З-изохинолинкарбоновой кислоты.

К смеси 100,0 r 3-гидроксифенилаланина в 820 мл 5% соляной кислоты добавляют 78 мл формальдегида /37% в воде/. Реакционную смесь нагревают при 90-95^oС / внешняя температура бани/ в течение 45 минут. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Добавляют 500 мл этанола и смесь вновь концентрируют в вакууме, с получением 115 г промежуточного соединения, указанного в названии в виде белого твердого вещества, которое используют без очистки на следующей стадии.

В. Получение гидрохлорида этил 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолин карбоксилата.

В смесь 115 г кислоты из примера 1А выше в 2,0 л этанола пропускают пузырьки хлористого водорода в течение 10 минут. Подачу газа прекращают и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают и концентрируют под вакуумом с получением 130 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют без дальнейшей очистки.

С. Получение этил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-метокси-карбонил-З-изохинолинкарбоксилата.

130 г сложного эфира из примера 1В выше суспендируют в 850 мл метиленхлорида. К этой смеси добавляют 192 мл диизопропилэтиламина. Раствор охлаждают до 0^oC при помощи ледяной бани и добавляют по каплям 42,6 мл метилхлорформата. Через 30 минут перемешивания при 0^oС добавляют 60 мл диизопропилэтиламина и смесь перемешивают еще в течение 30 минут. Добавляют один литр 30% -ного водного кислого сернокислого натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и один раз диэтиловым эфиром. Все органические слои соединяют вместе и промывают один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают при помощи препаративной ЖХВД с получением масла. После растирания с эфиром получают 86,2 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании. Часть этого материала перекристаллизовывают из 2:1 этилацетата/гексана с получением очищенного материала с точкой плавления 124-127^oC.

D. Получение этил декагидро-6-гидрокси-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата.

Смесь 85,8 г тетрагидроизохинолина примера 1С выше в 900 мл абсолютного этанола гидрогенируют при 100^oC в течение ночи в присутствии 22 г 5% родия на окиси алюминия при 2000 фунт/дюйм². Реакционную смесь фильтруют через Целит /Celite/ и концентрируют под вауумом. Добавляют эфир и смесь фильтруют через Целит, затем концентрируют под вакуумом, с получением 87,9 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют без очистки.

Е. Получение этил декагидро-6-оксо-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата.

Смесь 146,1 г хлорхромата пиридиния, 146,1 г сит в виде порошка 4 и 1000 мл метиленхлорида перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Раствор 87,9 г этил декагидро-6-гидрокси-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата в 30 мл метиленхлорида добавляют по каплям в 200 мл дихлорметана и реакционую смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. К смеси добавляют диэтиловый эфир (1400 мл) и смесь затем фильтруют через набивку из Целита и силикагелы. Фильтрат концентрируют под вакуумом, вновь растворяют в диэтиловом эфире и вновь фильтруют через Целит и силикагель. После концентрации фильтрата получают 78,4 г нужного продукта, указанного в названии в виде 28:72 смеси эквиториальных/ аксиальных изомеров сложного эфира. Остаток растворяют в 600 мл этанола и добавляют 1,11 г гидрида натрия, растворенного в 60 мл этанола и смесь нагревают при 80^oС в течение 2,25 часов. Смесь охлаждают и концентрируют под вакуумом. К остатку добавляют 700 мл 1:1 дихлорметан/эфир и этот раствор промывают 300 мл 10% водного бисульфата натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток фильтруют через силикагель 40% этилацетатом в гексане и фильтрат концентрируют под вакуумом с получением масла. После кристаллизации из смеси эфир/гексан получают 32,3 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, т. пл. 79- 80^oС, это соединение было определено при помощи газовой хроматографии. При помощи ¹Н ЯМР и рентгеновской кристаллографии этот кетон был определен как этил 1а-R^*-3-R^*-4а-R^*-дека гидро-6-оксо-2-метокси-карбонил-3-изохинолинкарбоксилат. Считают, что эта стереохимия приводит к каждому из конечных продуктов.

Получение этил декагидро-6-/циано-метилен/-2-метокси -карбонил-3-изохинолинкарбоксилата.

Гидрид натрия (2,25 г 60% дисперсии в масле) промывают трижды гексаном и суспендируют в 45 мл сухого тетрагидрофурана. При перемешивании добавляют по каплям 10,0 г диэтил цианометилфосфоната и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 минут. К фосфонатному аниону добавляют 11,5 г этил декагидро-6-оксо-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата в 60 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и 50 мл воды и 50 мл диэтилового эфира добавляют. Слои разделяют и водный слой экстрагируют два раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают при помощи препаративной ТХВД с получением 12,1 г промежуточного соединения, указанного в подназвании.

G. Получение этил декагидро-6-циано-метил-2-метоксикарбонилизохинолинкарбоксилата.

Смесь 12,1 г промежуточного соединения из примера 1F выше и 85 мл абсолютного этанола гидрогенеруют в течение ночи при комнатной температуре в присутствии 2,5 г 5% палладия на угле. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток собирают в диэтиловом эфире и фильтруют через Целит и Целит промывают дважды дихлорметаном, затем концентрируют под вакуумом. Остаток очищают при помощи препаративной ТХВД с получением 9,8 г нужного продукта.

Н. Получение декагидро-6-/1-/2-/H-тетразол-5-илметил-/-3-изохинолинкарбоновой кислоты.

Смесь 9,6 г нитрильного промежуточного соединения из примера 1G выше растворяют в 20,7 г азида трибутилолова и смесь нагревают при 80^oC в атмосфере азота. Через 3 дня нагревания дополнительно добавляют 2 г азида трибутилолова и нагревание продолжают еще в течение одного дня. Смесь охлаждают, растворяют в 200 мл эфира и затем пропускают пузырьки газа НСl в раствор в течение 10 минут. Смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в 250 мл ацетонитрила и экстрагируют пять раз 200 мл каждого из гексана. Ацетонитриловый слой концентрируют под вакуумом, затем добавляют 500 мл 6 н. соляной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают экстрагируют три раза 100 мл каждого из эфиров, затем водный слой концентрируют под вакуумом. Соединение растворяют в минимальном количестве воды и помещают в колонку со смолой Довекс 50X8-100, элюируя водой и 10% пиридином/водой. Нужные фракции собирают и концентрируют под вакуумом. Остаток суспендируют в ацетоне, нагревают с обратным холодильником в течение часа, фильтруют и твердое вещество промывают ацетоном и диэтиловым эфиром. После сушки в течение ночи при 60^oС под вакуумом, получают 7,0 г нужного продукта, как указано в названии, т.пл. 200-202^oC. Для продукта проводят элементарный анализ с 0,7 мол воды и 0,2 мол ацетона.

Анализ для C₁₂H₁₉N₅O₂0,25 H₂О 0,2 ацетон /С₃Н₆О/:

Вычисл. С 52,28; Н 7,52; N 24,19

Найдено: С 52,09; Н 7,55; N 24,20

Пример 2

3-карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусная кислота гидрохлорид.

Смесь 3,02 г нитрильного промежуточного соединения из примера 1G выше и 100 мл 6 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и смесь концентрируют под вакуумом. Ацетон добавляют и раствор концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и твердое вещество промывают ацетоном и диэтиловым эфиром с получением 2,51 г нужного продукта, указанного в названии, т.пл. 263-267^oC. Для продукта был проведен элементарный анализ с 1,2 мол хлорида аммония.

Анализ для C₁₂H₁₉N0₄НСl1,2 NН₄Сl: Вычисл. С 42,15; Н 7,31; N 9,01; Сl 22,81

Найдено: С 42,20; Н 7,46; N 9,14; Cl 22,67.

Пример 3 Декагидро-6-/фосфонометил/-3-изохинолинкарбоновая кислота

А. Получение этил декагидро-6-/диэтил-фосфонометилен/- -2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилат.

К суспензии 2,4 г 60% гидрида натрия в масле предварительно промытой гексаном в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 17,3 г тетраэтиловый эфир метилдифосфиновой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 15 минут добавляют 12,0 г кетона из примера 1Е выше в виде раствора в 35 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 200 мл диэтилового эфира и органический раствор промывают дважды водой. Объединенные водные слои промывают диэтиловым эфиром. Все органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и фильтруют. После концентрации под вакуумом остаток очищают при помощи жидкостной хроматографии высокого давления над силикагелем. После объединения и концентрации нужных фракций получают 14,4 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании.

В. Получение этил декагидро-6-/диэтил-фосфонометил/- -2-метоксикарбонил-З-изохинолинкарбоксилат.

14,4 г промежуточного соединения из примера 3А выше гидрогенируют, следуя методике примера 1G c получением 11,3 г указанного в названии промежуточного соединения в виде прозрачного бесцветного масла.

С. Получение декагидро-6-/фосфонометил/-3-изохинолинкарбоновой кислоты.

11,3 г промежуточного соединения из примера 3В выше нагревают с обратным холодильником в течение ночи в 100 мл 6 н. соляной кислоты. Смесь охлаждают и концентрируют под вакуумом. К остатку дважды добавляют ацетон и удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в примерно 5 мл воды и обрабатывают примерно 3,8 мл окиси пропилена при 50^oС в течение 30 минут. После концентрации под вакуумом, этанол добавляют и смесь нагревают с обратным холодильником. Образуется белое твердое вещество, которое после охлаждения выделяют фильтрацией. Остаток промывают этанолом, ацетоном и диэтиловым эфиром. Твердое вещество растирают с ацетоном, фильтруют, промывают ацетоном и эфиром и сушат с получением 7,2 г указанного в названии продукта, т.пл. 208-211^oС. Элементарный анализ соответствовал продукту, который имел 1/2 моля воды и 1/4 моля ацетона.

Анализ для C₁₁H₂₀N0₅P0,5 Н₂О0,25 C₃H₆O:

Вычислено: С 46,92; Н 7,54; N 4,66

Найдено: С 46,84; H 7,36; N 4,39.

Пример 4

Полугидрат гидрохлорид декагидро-6-/фосфонометил/-1 -изохинолинкарбоновая кислота.

А. Получение этил -6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-т-бутоксикарбонил-1- изохинолинкарбоксилата.

Смесь 36,5 г 3-/2-аминоэтил /фенолгидробромида и 23,1 г гидрата глиоксиловой кислоты в 500 мл 5% соляной кислоты перемешивают в течение 6,5 часов при 80^oС. Раствор концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в 1,2 л этанола, который затем насыщают газом НСl в течение 10 минут. Смесь нагревают 4 с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают и концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество растворяют в 400 мл метиленхлорида и 29 мл основания Ханига с последующим добавлением четырех 7,5 мл порций ди-т-бутил-дикарбоната в течение одного часа. После примерно 46 минут добавляют дополнительно 6 мл основания Хавига. Смесь промывают 500 мл 10% раствора бисульфата натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют один раз метиленхлоридом и один раз диэтиловым эфиром. Органические слои собирают, сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением красного масла. После жидкостной хроматографии высокого давления остатка получают 33,6 г промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют без дальнейшей очистки.

В. Получение гидрохлорида этил 6-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-1-изохинолинкарбоксилата. 33,5 г промежуточного соединения из примера 4А выше растворяют в смеси 200 мл метиленхлорида и 200 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и затем концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в примерно 300 мл этанола, который предварительно насыщен хлористоводородным газом. После концентрации под вакуумом материал суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Полученное твердое вещество выделяют фильтрацией и сушат с получением 25,8 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, т.пл. 216-218^oС.

С. Получение гидрохлорида этил декагидро-6-гидрокси-1-изохинолинкарбоксилата.

Промежуточное соединение из примера 4В выше /21,7 г/ гидрогенируют в 370 мл 6:1 этанол/уксусной кислоты при 60^oС 10,8 г 5% радия на угле. После примерно 16 часов добавляют дополнительно 10,8 г катализатора и гидрогенирование продолжают еще в течение 21 часа. Реакционную смесь фильтруют и затем фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток вновь гидрогенируют при тех же условиях в присутствии 21,6 г катализатора. Через 4 дня реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 13,0 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют на следующей стадии без очистки.

D. Получение этил декагидро-6-гидрокси-2-бутоксикарбонил-1-изохинолин карбоксилата. 13,0 г гидрохлорида амина из примера 4С выше суспендируют в 150 мл метиленхлорида. Добавляют основание Ханига /12,68 г/ с последующим добавлением 12,7 г ди-т-бутил дикарбоната. После перемешивания в течение 60 минут смесь промывают 10% раствором бисульфата натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и один раз диэтиловым эфиром. Органический слой объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 16,4 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании.

В. Получение этил декагидро-6-оксо-2-т-бутоксикарбонил1-изохинолинкарбоксилата.

Следуя методике примера 1Е выше, спирт из примера 4 обрабатывают 23,7 г хлорхромата пиридиния с получением после препаративной ТХВД 5,4 нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании. Материал растворяют в 130 мл этанола и обрабатывают 1,65 мл раствора 600 мг 60% гидрида натрия в 15 мл этанола /для уравнивания аксиальных и эквитриальных изомеров сложного эфира/. Через час при нагревании с обратным холодильником смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в 200 мл дихлорметана и промывают 100 мл 10% водного бисульфата натрия. Водный слой экстрагируют 100 мл эфира, затем объединенные органические экстракты промывают 100 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. После хроматографии над силикагелем получают 2,5 г указанного в названии продукта в виде эквиториального изомера.

F. Получение этил декагидро-6-/диэтилфосфонометилен/ -2-т-бутоксикарбонил-1-изохинолинкарбоксилата.

Следуя методике получения примера 3А выше, 2,0 г этил декагидро-6-оксо-2-т-бутоксикарбонил-1-изохинолинкарбоксилата обрабатывают 2,6 г тетраэтилового сложного эфира метилендифосфиновой кислоты с получением 2,57 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании.

G. Получение этил декагидро-6-/диэтил-фосфонометил/-2-бутокси карбонил-1-изохинолинкарбоксилата.

Метиленовое производное примера 4F выше /2,36 г/ гидрогенируют следуя методике примера 1G c получением 2,13 г промежуточного соединения, указанного в названии.

H. Получение полугидрата гидрохлорида декагидро6-/фосфоно-метил/-1-изохинолинкарбоновой кислоты.

Указанный в названии продукт получают с 76% выходом из 1,8 г промежуточного сложного эфира из примера 4G, следуя методике примера 3С, т.пл. 231-232^oC.

Анализ для C₁₁H₂₀NO₅Р0,85 НС1H₂O:

Вычислено: С 40,50; Н 7,06; N 4,29; Сl 9,24

Найдено: С 40,61; Н 7,02; N 4,45; Сl 9,23

Пример 5. Декагидро-6-/тетразол-5-илметил/-1-изохинолинкарбоновая кислота.

Указанный в названии продукт получают с 55% общим выходом, начиная с 2,47 г этил декагидро-6-оксо-2-т-бутоксикарбонил-1-изохинолинкарбоксилата, следуя методике примеров 1F,1G, и 1H.

Анализ для C₁₂N₁₉N₅O₂0,75 H₂O0,10 С₃Н₆0/ацетон/:

Вычислено: С 51,90; Н 7,47; N 24,60

Найдено: С 51,99; Н 7,35; N 24,64.

Пример 6. Этиловый эфир декагидро-6-/фосфонометил/-3-изохинолинкарбоновой кислоты.

Раствор 2,62 г аминокислоты примера 3С выше, у которой 1/2 мол воды и 1/4 мол ацетона в качестве солватов, суспендируют в 250 мл этанола. Раствор насыщают хлористоводородным пазом. Через примерно 10 минут раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения и концентрации под вакуумом остаток растворяют в 15 мл воды и добавляют 2 мл пропилен оксида. Через час при 50^oС материал концентрируют под вакуумом, затем растворяют в воде и очищают на колонне со смолой Довекса 50X8-100 как в примере 1Н с получением пены. Пену суспендируют в ацетоне и нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждают и фильтруют. Остаток промывают ацетоном и эфиром и затем сушат под вакуумом при 60^oC с получением 1,95 г нужного продукта, указанного в названии, т.пл. 184-185^oC.

Анализ для C₁₃Н₂₄NО₅P0,4 Н₂O:

Вычислено: С 49,96; Н 8,00; N 4,48

Найдено: С 49,98; H 7,84, N 4,64

Пример 7. Бутиловый эфир декагидро-6-/фосфонометил-3-изохинолин карбоновой кислоты.

Указанный в названий продукт получают с 95% выходом, следуя методике примера 6 из 1,06 г того же исходного материала. аминокислоты и бутанола, т. пл. 161-169^oC.

Анализ для C₁₅H₂₈NО₅P0,7 C₃H₇Сl0 (хлоропропанол):

Вычислено: С 49,83; Н 8,39; N 3,40

Найдено: С 49,47; Н 7,99; N 3,79

Пример 8. Сложный гексиловый эфир декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолин-карбоновой кислоты.

Указанный в названии продукт получают, следуя методике примера 6 из 1,25 г аминокислоты из примера 3 в 250 мл НСl насыщенной гексонолом. Продукт выделяют растворением в примерно 50 мл этанола и добавлением этилацетата для осаждения продукта. Полученное твердое вещество фильтруют и суспендируют в ацетоне и нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, затем охлаждают и фильтруют, промывают ацетоном и эфиром с получением 0,28 г указанного в названий продукта, т.пл. 149-155^oС.

Анализ для C₁₇H₃₂NO₅P1,0 C₃H₇Cl0 (хлоропропанол):

Вычислено: С 52,68; Н 8,62; N 3,07

Найдено: С 52,39; Н 8,37; N 3,40

Пример 9. 3S, 4аR, 6S, 8aR-6-(фосфонометил)-дeкагидроизохинолин-3- карбоновая кислота.

А. Получение этил 3SR: 4aRS, 8аRS-6-оксо-2-метоксикарбенилдекагидроизохинолин-3-карбоксилата.

Раствор 158,9 г (0,57 моля) тетрагидроизохинолина из вышеприведенного примерз 1С в 1760 мл абсолютного этанола подвергали гидрированию при 2000 фунтов на квадратный дюйм (140,62 кг/см²) при температуре 180^oС в присутствии 80 г 5% Ru/Al₂О₃ в течение 16 часов. Смесь охлаждали, фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Полученное масло растворяли в EtOAc фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме для получения 156,7 г (97%) масла. Этот материал растворяли в 300 мл СН₂Сl₂ и по каплям добавляли к суспензии из 260,5 г (1,21 моля) РСС и 260,5 г порошкообразных целитов 4 ангстрем в 1400 мл СН₂Сl₂ (которые перемешивали в течение одного часа до добавления вышеуказанного спирта). После того, как реакцию сочтут завершенной с помощью тонкослойной хроматографии (50% EtOAc /гексан), разбавляли простым эфиром и фильтровали через слой, состоящий из Целита и силикагеля, в воронке из спеченного стекла, твердые вещества хорошо промывали простым эфиром, затем фильтрат концентрировали в вакууме.

Полученное масло растворяли в простом эфире, вновь фильтровали через Целит и силикагель и фильтрат концентрировали в вакууме для получения 128,8 г (83% ) смеси целевого соединения и эпимерного соединения С-3 (соотношение 22: 78 с помощью газовой хроматографии). Эту смесь растворяли в 1000 мл этанола и обрабатывали с помощью 1,82 г ( 45,5 ммолей) NaН в 100 мл этанола, и смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 часов, в это время газовая хроматография (ГХ) показывает смесь 87:13 целевого соединенияи эпимерного соединения С-З. Смесь охлаждали, концентрировали в вакууме, растворяли в 800 мл СН₂Сl₂/ простой эфир /1:1 / и промывали с помощью 600 мл 10%-ногo водного NaHSO₄. Промывные воды экстрагировали трижды простым эфиром (250 мл), затем собранные вместе органические экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле на WATERS PPEP 500 LC (элюирование градиента гексаном до 25 этилацетат/гексан) до получения 106,9 г (66%) смеси целевого соединения и эпимерного соединения С-З (соотношение 87:13, с помощью ГХ). После перекристаллизации из простого эфира получали 67,0 г ( в общем 41%) целевого соединения, т.пл. 78-79^oC.

Анализ по C₁₄H₂₁NO₅:

Рассчитано: С 59,35; Н 7,47; N 4,94

Найдено: С 59,62; Н 7,61, N 4,97

Б. Получение (-) и (+) солей -метилбензиламина-6-оксо-2-метоксикарбонил-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.

Раствор 20,0 г (70,6 ммолей) сложного эфира из вышеприведенного примера 9А и 77,7 мл NaOH 1Н в 185 мл абсолютного этанола перемешивали всю ночь при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли на порции между ЕtOAc и 10 водным NaHSO₄ по 200 мл каждый, водный слой отделяли и дважды экстрагировали, каждый раз со 100 мл EtOAc и один раз со 100 мл СН₁Сl₂. Собранные вместе органические вещества сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме до получения 13,6 г (100%) кислоты, используемой без очистки. К этой кислоте в 550 мл EtOAc добавляли 9,11 мл ( 8,56 г, 70,6 ммолей) S-a-метилбензиламина, и смеси давали стоять всю ночь при комнатной температуре. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали с EtOAc до получения 10,8 г сырой соли ( +) ( соотношение 96:4 диастереомеров, что определяли превращением в амид и анализом ГХ. Перекристаллизация из тетрагидрофурана давала 3,45 г (13%) соли (+). / //_D/ + 55,0 (с 1 H₂0).

Анализ по C₂₀H₂₈N₂O₅:

Рассчитано: С 63,81; Н 7,50; N 7,44

Найдено: С 63,57; Н 7,42; N 7,55

Маточные растворы из первоначальной кристаллизации и последующей перекристаллизации собирали вместе, концентрировали в вакууме, затем разделяли между 300 мл CH₂Cl₂ и 300 мл НСl 1Н. После перемешивания в течение 0,5 часа при комнатной температуре органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл СН₂Сl₂ каждый раз. Собранные вместе органические вещества сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 7,2 г (28,3 ммолей) 40% кислоты. Эту кислоту растворяли в 280 мл EtOAc и обрабатывали с помощью 3,65 мл (3,49 г, 28,3 ммолей) R --метилбензиламина. Обработка, как и для соли (+), давала 7,71 г (29%) соли (-).

///_D/ -57,0 (c=1, Н₂)

Анализ по C₂₀H₂₈NO₅:

Рассчитано: С 63,81; Н 7,50; N 7,44

Получено: С 63,87; Н 7,33; N 7,33

В. Получение этил-(-)-6-оксо-2-метоксикарбонил-декаридроизохинолин-3- карбоксилата.

Смесь 5,1 г (13,6 ммолей) соли (-) из вышеприведенного примера 9В, 1,71 г (20,3 ммолей) NaHCO₃ и 10,8 мл (21,1 г, 135,5 ммолей) иодэтана в 27 мл диметилформамида нагревали при 60^oС всю ночь. Смесь охлаждали и разделяли между 150 мл CH₂Cl и 150 мл 10% водного NaHSO₄. Водный слой отделяли и дважды экстрагировали с помощью 100 мл CH₂Cl₂ и один раз с помощью 100 мл простого эфира. Собранные вместе сушили ( Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на 200 г силикагели, элюировали с 50% EtOAc /гексан до получения 3,36 г (88%) требуемого кетона. //_D 51,3 (c=1, СН₂Сl₂).

Анализ по С₁₄Н₂₁NO₅:

Рассчитано: С 59,35; H 7,47; N 4,94

Найдено: С 59,11; Н 7,20; N 4,90

Г. Получение этил 3S, 4aR, 8аR-6-(диэтилфосфонометилен)-2-метоксикарбонилдека гидроизохинолин-3-карбоксилата.

Тетраэтил метилендифосфонат (58,2 г, 202 ммолей) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (8,1 г, 202 ммолей, 60 вес. в масле ) в 155 мл тетрагидрофурана, и раствор перемешивали 30 минут при комнатной температуре. К светлому раствору добавляли (-) кетон из вышеприведенного примера 9В (40,8 г, 144 ммолей) в 140 мл тетрагидрофурана, и смесь обрабатывали водой, и полученную смесь экстрагировали простым эфиром (4 раза). Соединенные вместе эфирные экстракты сушили над MgSO₄. Фильтровали и концентрирoвали в вакууме. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (элюирование с этилацетатом до 10% этанол/этилацетат) для получения 50,8 г (85%) целевого промежуточного вещества.

Д. Получение 3S, 4aR, 8aR-6-(фосфонометилен)-декагидроизохинолин-3-кар боновой кислоты.

Раствор 45,8 г (110 ммолей) промежуточного вещества из вышеприведенного примера 9Г и 135 мл водной гидроокиси натрия 1Н в 465 мл этанола перемешивали всю ночь при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали с помощью 10% водного бисульфата натрия и экстрагировали с помощью этилацетата (4 раза). Органические экстракты собирали вместе, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Этот остаток растворяли в 420 мл хлороформа и 146,1 г (730 ммолей) иодотриметилсилана добавляли по каплям в течение 20 минут. Раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение трех часов, охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали с помощью 300 мл воды и полученную смесь концентрировали в вакууме. Материал очищали ионообменной хроматографией на аппарате BiO-Rad AGIX-8 (форма гидроокиси, колонка 7 х 22 см), элюируя с помощью водной уксусной кислоты 3Н для получения 33,5 г (100%) целевого соединения.

Е. Получение 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(фосфонометил) -декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.

Раствор 33,5 г (122 ммолей) кислоты из вышеприведенного примера 9Д в 450 мл воды гидрогенизировали при 60 фунтов на квадратный дюйм (4,22 кг/см²) всю ночь при 40^oС в присутствии 17,0 г 5% палладия на углероде. Смесь фильтровали через Целит^p и концентрировали в вакууме. Зятем фильтр-катализатор кипятили с обратным холодильником в 1000 мл воды в течение 2 часов, фильтровали через Целит^p в горячем состоянии, фильтрат добавляли к вышеуказанному материалу, непосредственно выделенному из гидрогенизации, и концентрировали в вакууме. Этот остаток растворяли в 75 мл воды при рН 12, фильтровали через Целит^p, рН регулировали до 7 и очищали с помощью ионообменной хроматографии на Dowex IХ-8 (500 г смолы, колонка 7 х 22 ), элюируя c помощью уксусной кислоты 3Н. Собирали шесть фракций по 500 мл. Фракции 2-5 собирали вместе и концентрировали в вакууме до получения твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в 500 мл ацетона и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждали, фильтровали, промывали ацетоном и простым эфиром, затем сушили в вакууме при 60^oС для получения 27,2 г (81%) целевого соединения, т.пл. 278-279^oC.

//_D -32,0 (c=1 НСl 1Н).

Анализ для C₁₁H₂₀NO₅P0,1 С₂Н₄0₂ (уксусная кислота):

Рассчитано: С 47,49; Н 7,25; N 4,94

Получено: С 47,36, Н 7,17, N 4,85

Как было отмечено выше, соединения настоящего изобретения являются возбуждающими аминокислотными антагонистами. Поэтому еще одним аспектом настоящего изобретения является способ блокирования одного или более возбуждающих аминокислотных рецепторов у млекопитающих, по которому млекопитающему, которому требуется снижение возбуждающей аминокислотной нейротрансмиссии, вводят фармацевтически эффективное количество соединения по изобретению.

Термин "фармацевтически эффективное количество", как используется здесь, представляет количество соединения, которое способно блокировать один или более возбуждающих аминокислотных рецепторов. Определенная доза соединения, вводимого в соответствии с настоящим изобретением, будет определиться особыми обстоятельствами заболевания, включая вводимое соединение, метод введения, определенные симптомы, которые надо лечить, и другие соображения.

Соединения можно вводить различными способами, включая оральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или через нос. Типичная дневная доза будет содержать от примерно 0,01 мг/кг до примерно 20 мг/кг активного соединения настоящего изобретения. Предпочтительной дневной дозой будет примерно 0,05 до 10 мг/ /кг, идеально примерно 0,1 до 5 мг/кг.

Было доказано, что ряд физиологических функций подвержены влиянию избыточной стимуляции, возбуждающей амино ксилотной нейротрансмиссии. Как таковые, соединения настоящего изобретения имеют способность лечить ряд расстройств у млекопитающих, связанных с этим условием, которое включает нейрологические расстройства, такие как конвульсивные расстройства, например, эпилепсия, удар, тревога, церебральная ишемия, мускульные спазмы, и нейродегенеративные расстройства такие, как болезнь Хантингтона. Поэтому настоящее изобретение также предлагает способы лечения указанных расстройств при дозах, указанных выше, для возбуждающих аминокислотных рецепторов у млекопитающих.

Были проведены эксперименты для демонстрации подавляющей активности соединений настоящего изобретения при N-метил-D-аспартатном /NMDA/ подтипе возбуждающего аминокислотного рецептора у крыс in vivo.

Самцы или самки новорожденные /от 7 до 8 дней возраста/ крыс Спрейг-Доли были извлечены из матки и помещены в пластмассовые камеры для наблюдения, которые поддерживали при температуре 30-32^oС. Все испытуемые лекарства растворяли в нормальном солевом растворе. Активация рецепторов NMDA у этих крыс привела к легко наблюдаемому общему двигательному приступу, характеризуемому увеличением моторной активности с последующими клинически-тоническими движениями передних и задних конечностей, и продолжительной потери ориентации. Эти приступы не блокировались введением антагониста не селективного к NMDA, но легко блокировались NMDA селективными соединениями.

Животным вводили внутрибрюшинно испытуемые лекарства /1 мл/100 г веса тела/ и наблюдали в течение 30 минут за активностью приступа /потенциальный агонист/. Затем им вводили NМDA при дозе 20 мг/кг веса тела внутри брюшинно для испытания на активность антагониста. У контрольных крыс /введен обычный соляной раствор/ эта доза NМDA приводит к приступу у более чем 95% животных. У крыс наблюдали приступ еще в течение дополнительных 30 минут после введения NMDA. Животных классифицировали на положительные и отрицательные с точки зрения четкости демонстрации тоник-планирующей активности приступа с потерей ориентации. Наблюдения приступов, вызванных одним испытуемым соединением /активность агониста/ или блокады приступов, вызванных NMDA, испытуемым соединением /активность антагониста/ были учтены отдельно. Для каждой дозы соединения обычно используют пять животных. Полный диапазон и интервалы используемых доз составляют 200, 100 50, 20, 10,5, 2 и 1 мг/кг. В этом диапазоне дозы снижаются ступенчато до тех пор, пока по крайней мере 3 из 5 животных не продемонстрируют приступы.

Минимальной эффективной дозой /MED/ является самая низкая испытуемая доза, которая предотвратила приступы, вызванные NMDA, у по крайней мере 3 из 5 животных как приведено в таблице.

Для иллюстрации и преимуществ заявленных соединений были проведены cравнительные иcпытания антиконвульсионной активности. Для проведения такого сравнения использовали тест с подавлением конвульсии, вызванной электрошоком.

В случае этой тест-системы соединение, подвергаемое тестированию, вводили каждой из десяти белых мышей (стандартная линия Кокса (Сох), мужские особи, 18-24 г) с дозой, подвергаемой исследованию. При фиксированных промежутках времени после введения в соединения мышей подвергали воздействию электрошока ( 0,1 с 50мА), подавая ток через корнеальные электроды. Животных обследовали и оценивали сразу после электрошока на наличие клонических, флексорных, тонических или экстензорных тонических судорог или смертельного исхода; величину ED₅₀ определяли для каждого соединения в виде дозы, при введении которой устраняется проявление экстензорных тонических судорог у половины животных сразу же после электрошока. Например, ток в 18 мА обычно оказывался достаточным для появления экстензорных тонических судорог у примерно половины контрольных животных, при токе 50 мА почти все контрольные животные (получившие только наполнитель) погибали.

При воздействии электрошоком через 120 мин после орального введения доз (введенных посредством зонда в виде суспензии в аравийской камеди) было найдено, что интерполированная величина ED₅₀ для известного антиконвульсионного фенитоина равна 83,7 мг/кг, в то время дик соединение примера 3 обладает величиной равной 43,5 мг/кг. При внутривенном введении доз соответствующих соединений за 5 мин до воздействия электрошока величина ED₅₀ у фенитоина и у соединения примера 3 соответственно составляла 9,6 и 1,9 мг/кг.

Соединения настоящего изобретения предпочтительно готовить в виде препаратов перед введением. Поэтому настоящее изобретение предлагает еще один аспект фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель; разбавитель или вспомогательное вещество.

Настоящие фармацевтические композиции получают известными способами, используя хорошо известные и легло доступные ингредиенты. При получении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем или покрывают носителем, которые могут быть в виде капсул, саше, бумаги или других контейнеров.

Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, вспомогательное вещество или как среда для активного ингредиента. Таким образом композиции могут быть в виде таблеток, порошков, лепешек, саше, капсул, элексиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей /твердая или жидкая среда/, мазей, содержащих, например, до 10% вес. активного ингредиента, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций и стерильных порошков в упаковки.

Некоторые примеры подходящих носителей, вспомогательных веществ и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сукрозу, сорбитол, маннитол, крахмал, смолу акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консервирующие агенты, подслащивающие агенты и ароматизирующие агенты. Композиции по изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постоянное или замедленное выделение активного ингредиента после введения пациенту, используя методики, хорошо известные в области техники.

Композиции предпочтительно готовить в виде единичной дозы, причем каждая доза должна содержать от примерно 5 до примерно 500 мг, обычно примерно от 25 до примерно 300 мг активного ингредиента. Термин "единичная доза" относится к физически дискретным единицам, применяемым как единичные дозы для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанного для получения нужного терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем.

Следующие примеры получения композиций только иллюстративные и не являются ограничительными для объема изобретения.

Препаративная форма 1.

Получают твердые желатиновые капсулы, используя следующие ингредиенты, количество, мг/капсулу:

Декагидро-6-//2/Н-тетразол-5-ил-метил/-3-изохинолинкарбоновая кислота 250

Крахмал сухой 200

Cтеарат магния 10

Общее 460 мг

Указанные ингредиенты смешивают и заполняют в твердую желатиновую капсулу в количестве 460 мг.

Препаративная форма 2.

Получают таблетку, используя приведенные ниже ингредиенты: количество, мг/таблетка:

3-Карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусная кислота 250

Целлюлоза микрокристаллическая 400

Двуокись кремния, пары 10

Стеариновая кислота 5

Общее 655 мг

Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток, причем каждая весит 665 мг.

Препаративная форма 3.

Получают аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты, вес.

Декагидро-6-/фосфонометил/-3-изохинолинкарбоновая кислота 0,25

Этанол 29,75

Пропеллант 22 /хлордифторметан/ 70,0

Общее 10000

Активное соединение смешивают с этанолом и смесь добавляют к порции Пропелланта 22, охлаждают до -30^oС и переносят в наполняющее устройство. Нужное количество затем вводят в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остатком пропелланта. Затем к контейнеру крепят клапана.

Предаративная форма 4.

Таблетки, каждая содержащая 60 мг активного ингредиента, получают следующим образом:

3-Карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусная кислота фенилсульфонамид 60 мг

Крахмал 45 мг

Микрокристаллическая целюлоза 35 мг

Поливинилпирролидон /в виде 10% раствора в воде/ 4 мг

Натрийкарбоксиметиловый крахмал 4,5 мг

Стеарат магния 0,5 мг

Тальк 1 мг

Общее 150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор полививилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито N 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50^oС и пропускают через сито N 18 меш США. Натрийкарбокcиметиловый крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 меш США затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на машине для получения таблеток с получением таблеток каждая весом 150 мг.

Препаративная форма 5.

Капсулы, содержащие каждая 80 мг медикамента, получают следующим образом:

5-/Декагидро-6-фосфонометилизохинолин-3-ил/-1-/2-/Н-тетразол 80 мг

Крахмал 59 мг

Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг

Стеарат магния 2 мг

Общее 200 мг

Активный игредиент, целлюлозу, крахмал и стеарата магния перемешивают, пропускают через сито N 45 США и заполняют в твердую желатиновую капсулу в количестве 200 мг.

Препаративная форма 6.

Свечи, каждая содержащая 225 мг активного ингредиента, могут быть получены следующим образом:

5-/Декагидро-6-/1/2-/Н-тетразол-6-ил/-метил/3-изо хинолин-3-ил/-1-/2-/Н-тетразол 225 г

Глицериды насыщенной жирной кислоты 2000 мг

Общее 2225 мг

Активный ингредиент просеивают через сито N 60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенной жирной кислоты, предварительно расплавленных, используя минимально необходимое количество тепла. Смесь затем сливают в форму для свечи, емкостью номинально 2 г и охлаждают.

Препаративная форма 7.

Суспензии, каждая содержащая 96 мг медикамента на 5 мл дозы, получают следующим образом:

2,2-Диметилпроланоилоксиметил декагидро-6-фосфонометил-3-изохинолинкарбоксилат 50 мг

Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг

Сироп 1,25 мл

Раствор бензойной кислоты 0,10 мл

Вкусовое вещество г.о.

Краситель г.о.

Очищенная вода до общего объема 5 мл

Медикамент пропускают через сито N 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием мягкой пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовое вещество и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют. Затем добавляют достаточное количество воды для получения нужного объема.

Препаративная форма 8.

Внутривенную препаративную форму получают следующим образом:

Метилсульфонамид декагидро-6-фосфонометил-3-изохинолинкарбоновой кислоты 100 мг

Изотонический раствор 1000 мг

Раствор указанных выше ингредиентов вводят внутривенно при скорости 1 мл в минуту предмету, нуждающемуся в лечении.