способ получения 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси-5н-2, 3-бензодиазепина

Формула изобретения

1. Способ получения 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси-5Н- 2,3-бензодиазепина формулы



включающий взаимодействие 1 моля 2-ацетонил-3-хлор-4,5-диметоксибензофенона формулы



с 3 7 молями гидразингидрата в среде алифатического спирта, содержащего 1 5 атомов углерода, при температуре 28 68^oС с последующей перекристаллизацией неочищенного продукта из алифатического спирта, содержащего 1 5 атомов углерода, отличающийся тем, что процесс осуществляют в бескислородной среде и, в случае необходимости, в присутствии воды.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алифатического спирта используют метиловый или изопропиловый спирт.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс осуществляют в атмосфере азота или аргона.

4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют смесь метанола с водой в соотношении 9 1.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепина формулы (I)

(I)

высокой чистоты и высокого качества, соответствующего фармацевтического назначениям.

1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепин является веществом высокой чистоты в том случае, если по данным метода жидкостной хроматографии высокого давления общее содержание примесей в нем не превышает 0,3 вес.

Производные -2,3-бензодиазепина оказывает обычно полезное воздействие на центральную нервную систему, такое как антиагрессивное, антидепрессивное и наркотизирующее действие. Согласно доклиническим и клиническим испытаниям, одно из них, 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси - производное, рассматривают в качестве возможного лекарственного вещества (Патентные спецификации Венгрии NN 179 018 и 191 702).

Известен способ получения -2,3-бензодиазепинов, причем, наиболее предпочтительным, учитывая как высокий выход, так и осуществимость в промышленном масштабе, является способ, согласно которому 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепин формулы (I) получают взаимодействием 2-ацетонил-3"-хлор-4,5-диметоксибензофенона формулы (II) [в дальнейшем дикетон формулы (II)]

(II)

при температуре от -20^oC до 110^oC с 3-7 молями гидразингидрата в расчете на один моль дикетона. Время реакции зависит от температуры и составляет от 1 до 168 часов. Выход неочищенного продукта, выделенного из реакционной смеси, составляет 80-85% а эффективность рекристаллизации неочищенного продукта из изопропанола около 90% (Патент Венгрии N 191702).

Согласно нашим исследованиям полученный таким способом 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепин формулы (I) содержит 3 характерных примеси. Полуколичественные исследования методом тонкослойной хроматографии (адсорбент: силикагель HF₂₅₄, растворитель для элюирования: смесь 2: 8 бензола и этилацетата, определение в УФ-свете) свидетельствуют о том, что общее количество этих примесей составляет около 1% Загрязняющие компоненты были разделены препаративной тонкослойной хроматографией и идентифицированы спектроскопическими методами ИК, ЯМР и MS (масс-спектрометрией).

Определяют, что примесями является следующие соединения:

1. 1-(хлорфенил)-4-метил-5-окси-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепин формулы (III), температура плавления: 181-184^oC (из изопропанола).

2. 1-(3-хлорофенил)-4-метил-8-метокси--2,3-бензодиазепин формулы (IV), температура плавления: 128-129^oC (из изопропанола).

3. 1-(3-хлорфенил)-3-метил-6,7-диметоксиизохинолин формулы (V), температура плавления: 163-265^oC (из абсолютного этилового спирта).

Данные метода жидкостной хроматографии высокого давления свидетельствуют о том, что нерекристаллизованный 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепин формулы (I) обычно содержит по 0,1-0,3 вес. 8-монометокси-производного формулы (IV)

(IV)

и производного изохинолина формулы (V).

(V)

5-гидроксибензодиазепин формулы (III)

(III)

в неочищенном продукте, полученном по методике, описанной в Патенте Венгрии N 191 702, обычно можно было определить в количестве 0,5-1,0 вес. однако в некоторых случаях даже используя те же самые исходные вещества и явно проводя реакцию в тех же условиях количество могло неожиданно составлять вплоть до 2-3 вес.

Неочищенный продукт, содержащий такое большое количество примесей, нельзя очистить обычной перекристаллизацией. В наших экспериментах было испробовано большое количество растворителей и смесей растворителей (таких как спирты, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, эфиры уксусной кислоты, алифатические кетоны, тетрагидрофуран, бензол, их смеси и смеси этих растворителей, образованные с диметилформамидом, хлорсодержащими углеводородами, водой и уксусной кислотой). Согласно этим экспериментам, 5-оксибензодиазипиновая примесь формулы (III) отделяется практически вместе с 1-(3-хлорфенил)-4метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазипином формулы (I).

Продукт, содержащий 2 вес. 5-оксибензодиазепина формулы (III), очищают фракционированной кристаллизацией и перекристаллизацией из 30-кратного объема этилацетата (относительно веса продукта), то получают первую фракцию (выход 52,4%), содержащую 3 вес. и вторую фракцию (выход 40,6 вес.), содержащую 0,6 вес. 5-оксибензодиазепин-производного формулы (III). Для того, чтобы снизить содержание 5-оксибензодиазепина, по крайней мере ниже 0,5 вес. фракцию 2 повторно подвергают фракционированной кристаллизации. Однако эта стадия приводит к неприемлемо высокой потере вещества.

Целью настоящего изобретения является простой и эффективный способ, обеспечивающий получение 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--бензодиазепина высокой чистоты и высокого качества, соответствующего фармацевтическим назначениям.

Предложенный способ заключается в

a) Усовершенствовании способа получения, исходя из дикетона формулы (II) и гидразингидрата, путем устранения возможности образования в ходе процесса примесей формул (III)-(V) или путем значительного уменьшения образования этих примесей.

в) Другой метод эффективен при очистке соединения формулы (I), содержащего примеси вследствие недочетов при осуществлении способа получения продукта высокой чистоты, исходя из дикетона формулы (II), и/или вследствие присутствия в исходном дикетоне случайных примесей.

Способ а) данного изобретения основан на неожиданном открытии, заключающемся в том, что если реакцию дикетона формулы (II) с гидрогенизатом проводить в отсутствие кислорода воздуха, то в результате реакции 5-окси-бензодиазепин практически не образуется. Не совсем понятно, почему гидразингидрат, присутствующий в реакционной смеси в большом избытке - несмотря на то, что он является сильным восстанавливающим агентом не может предотвратить протекание побочных реакций окисления, приводящих к образованию 5-оксибензодиазепина формулы (III); образование этого соединения может быть полностью предотвращено в отсутствие кислорода воздуха. Помимо этого было найдено, что подобрав подходящие условия реакции такие как температура или растворитель можно также предотвратить образование загрязняющих соединений формул (IV) и (V).

Таким образом, согласно одному аспекту данного изобретения, предлагается способ получения 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепина формулы (I) с высоким выходом и высокого качества, соответствующего фармацевтическим назначениям, взаимодействием в органическом растворителе или в смеси органических растворителей при температуре от 15 до 85^oC 1 моля 2-ацетонил-3"-хлор-4,5-диметоксибензофенона формулы (II) с 3-7 молями гидразингидрата с последующей перекристаллизацией неочищенного продукта из алифатического спирта, содержащего 1-5 атомов углерода, отличающийся тем, что он включает в себя проведение реакции 2-ацетонил-3"-хлор-4,5-диметоксибензофенона с гидразингидратом в отсутствие кислорода воздуха в случае необходимости, в присутствии воды.

Исходный 2-ацетонил-3"-хлор-4,5-диметоксибензофенон формулы (II) может быть получен по методике, описанной в Патентной заявке Венгрии N 194 529.

В качестве растворителя могут быть использованы одноатомные или многоатомные алифатические спирты, содержащие 1-5 атомов углерода, диметилформамид, диметилсульфоксид, хлорсодержащие углеводороды, диоксан, не содержащий перекись, тетрагидрофуран, их смеси или, в случае растворителей, смешивающихся с водой, смеси этих растворителей с водой. Предпочтительно, но не обязательно перед использованием растворитель деоксигенировать простым кипячением. Реакционный сосуд может быть деоксигенизирован известными способами, например, откачкой или промывкой оборудования инертным газом. Для этой цели предпочтительно использовать азот или инертный газ.

В соответствии с предпочтительным воплощением способа этого изобретения, дикетон формулы (II) суспендируют в алифатическом спирте С₁ C₅, возможно содержащем воду, реакционный сосуд деоксигенируют азотом или аргоном и добавляют к суспензии при перемешивании 98-100%-ный гидразингидрат. Реакцию проводят в атмосфере инертного газа при температуре от 25 до 70^oC. Время реакции учитывая крайние значения температур составляет около 78 и 3 часов, соответственно. Затем реакционную смесь возможно разбавлять дистиллированной водой, а избыток гидразингидрата нейтрализуют уксусной кислотой. Кристаллический продукт, образовавшийся при охлаждении, отфильтровывают, промывают водным раствором спирта и сушат. Выход неочищенного продукта составляет 85-90%

Неочищенный продукт перекристаллизуют из 10-12-кратного объема в расчета на вес продукта этанола или изопропанола. Раствор, в случае необходимости, обрабатывают углем.

Способ в) основан на неожиданном открытии, заключающемся в том, что гидроксильная группа 5-оксибензодиазепина формулы (III) хотя она и не связана с ароматическим кольцом при определенных условиях ведет себя как фенольная группа. При реализации способа данного изобретения это означает, что если 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепин формулы (I), загрязненный 5-оксибензодиазепином формулы (III), растворяют в подходящем растворителе и обрабатывают гидроокисью щелочного металла, карбонатом или алкоголятом щелочного металла, а затем соединение формулы (I) кристаллизуют из раствора, то это последнее соединение выделяется высокой чистоты и с большим выходом, в то время как щелочное производное соединение формулы (III), благодаря его лучшей растворимости, остается растворенным. Перекристаллизация по этому методу является эффективным способом очистки желаемого соединения формулы (I), загрязненного также и изохинолинами формулы (V).

Таким образом, согласно дополнительному аспекту данного изобретения, предлагается способ очистки 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--бензодиазепина формулы (I), содержащего примеси формулы (V) и/или особенно формулы (III), отличающийся тем, что этот способ включает в себя растворение загрязненного соединения формулы (I) в подходящем растворителе, обработку его, предпочтительно при температуре кипения растворителя, гидроокисью щелочного металла, карбонатом или алкоголятом щелочного металла, кристаллизацию соединения фоpмулы (I) из раствора и, в случае необходимости, перекристаллизацию его из алифатического спирта, содержащего от 1 до 5 атомов углерода.

Для этой реакции могут быть использованы любые растворители или любые смеси растворителей, пригодные для перекристаллизации бензодиазепина формулы (I) и инертные относительно применяемых гидроокиси щелочного металла, карбоната или алкоголята щелочного металла, подразумевая, что может быть получен раствор указанных щелочных соединений в указанном растворителе с концентрацией не менее 0,005 моля/л. Предпочтительно в качестве растворителя использовать линейные или разветвленные одно- или многоатомные алифатические спирты, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, или их смеси. Нет необходимости использовать безводные растворители, однако с увеличением содержания воды эффективность очистки уменьшается. (Значительное улучшение качества можно достигнуть, используя при перекристаллизации даже растворитель, содержащий 10% воды).

В качестве гидроокисей и карбонатов щелочных металлов могут быть использованы легко доступные соединения натрия или калия. В качестве алкоголята щелочного металла предпочтительно применять алкоголяты натрия или калия, полученные из линейных или разветвленных спиртов, содержащих от 1 до 4 атомов углерода. Они могут быть товарным продуктом или приготовлены in situ из подходящего спирта и щелочного металла. Верхний предел количества щелочных соединений, используемых в реакции, ограничен растворимостью этих соединений в рассматриваемом растворителе, тем не менее, на 1 моль 5-оксибензодиазепиновой примеси формулы (III) необходимо использовать не менее 1 моля щелочного соединения. (Использование щелочного соединения в количестве более 35 молей преимущества не дает).

Согласно предпочтительному варианту способа очистки этого изобретения, от 5 до 30 молей гидроокиси щелочного металла, карбоната или алкоголята щелочного металла в расчете на 1 моль 5-оксибензодиазепина добавляют к 12-кратному объему изопропанола или к 18-кратному объему трет-бутанола в расчете на вес соединения формулы (I), содержащего от 1 до 3 вес. 5-оксибезодиазепина, раствор, полученный таким образом, нагревают до кипения и растворяют в нем неочищенный бензодиазепин формулы (I), который необходимо очистить. Из полученного таким образом раствора кристаллизуют охлаждением соединение формулы (I), продукт отфильтровывают, промывают последовательно изопропанолом или трет-бутанолом и дистиллированной водой до нейтральной реакции и сушат. Таким образом, содержание примеси в соединении формулы (I) уменьшают приблизительно на один порядок, а выход целевого продукта при этом составляет от 88 до 95% Для фармацевтического использования этот продукт предпочтительно снова перекристаллизовать из 12-кратного объема изопропанола или, более предпочтительно, из этанола. Эта перекристаллизация может быть осуществлена с выходом от 94 до 97% По данным метода жидкостной хроматографии высокого давления, полученный таким образом продукт содержит не более 0,3% примесей, главным образом 5-оксибензодиазепина формулы (III) и 8-монометокси-производного формулы (IV).

Согласно данному изобретению эти способы дают возможность получить 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепин, содержащий не более 0,3% примесей. Этот результат достигается простыми приемами, т.е. проведением реакции в отсутствие кислорода воздуха и подбором соответствующей температуры. Указанные приемы, хотя они значительно и улучшают качество продукта, они не приводят к потерям выхода по сравнению с известными способами, а даже делают возможным стабилизировать выход на высоком уровне. Способ очистки в соответствии с данным изобретением представляет собой простой и эффективный способ очистки 1-(3-хлорфенил)-4-метокси-7,8-диметокси--бензодиазепина, загрязненного по какой-либо причине, и особенно содержащий 5-оксибензодиазепин формулы (III).

Оба способа в соответствии с этим изобретением являются экономически осуществимыми в промышленном масштабе, а продукт, полученный или очищенный этими способами, исходя из степени чистоты в 99,7-100,0% пригоден для фармацевтического использования.

Этот продукт, полученный таким образом, непосредственно может быть превращен в фармацевтическую композицию, предпочтительно после микронизации, обеспечивающей образование частиц со средним размером менее 25 мкм.

Нижеследующие примеры иллюстрируют предложенный способ и не ограничивают область притязаний данного изобретения.

Пример 1

1,(3-хлорфенил)-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепин

20,0 г (0,060 моля) 2-ацетонил-3"-хлор-4,5-диметоксибензофенона (II) добавляют к 70 мл изопропанола и удаляют из колбы воздух, продувая ее азотом. Затем в течение 1-2 минут добавляют при слабом перемешивании 18,0 мл (0,368 моля) 98-100%-ного гидразингидрата, после чего реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 28-32^oC в течение 78 часов. Смесь охлаждают до 20^oC, разбавляют 70 мл дистиллированной воды, а затем добавляют к ней 17,1 мл ледяной уксусной кислоты. Кристаллический продукт выделяется из оранжево-красного раствора в течение 1-2 минут. Эту суспензию кристаллов перемешивают при 0-5^oС в течение 4 часов, фильтруют, промывают смесью изопропанола и воды (1:1) и сушат при 40^oC. Таким образом получают 17,85 г неочищенного продукта с температурой плавления 168,5-170^oC. Этот продукт растворяют в 214 мл кипящего изопропанола, раствор обрабатывают древесным углем и охлаждают при перемешивании до 0-5^oC. Выделившийся продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом с температурой 0-5^oC и сушат при 40^oС. Таким образом получают 16,1 г (выход 80,2% в расчете на дикетон формулы II) желаемого соединения в виде белых кристаллов, которое по данным метода жидкостной хроматографии высокого давления не содержит примеси в измеримых количествах. Этот продукт пригоден для использования в фармацевтических целях или в таком виде, или если необходимо после микронизации, приводящей к образованию частиц со средним размером менее 25 мкм.

Температура плавления: 168-169^oC.

Пример 2

1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепин 20,0 г (0,060 моля) 2-ацетонил-3"-хлор-4,5-диметоксибензофенона (II) добавляют по частям к 100 мл смеси метанола и воды (9:1) и удаляют из колбы воздух, продувая ее аргоном. Затем при слабом перемешивании добавляют в течение 1-2 минут 17,6 мл (0,363 моля) 98-100%-ного гидразингидрата, после чего реакционную смесь кипятят (68^oC) в атмосфере аргона в течение 3 часов. Смесь охлаждают до 20^oC и добавляют к ней 16,5 мл ледяной уксусной кислоты. Суспензию кристаллов, полученную таким образом, разбавляют 80 мл дистиллированной воды и перемешивают при 0-5^oC в течение 4 часов. Выделившийся продукт отфильтровывают, промывают смесью дистиллированной воды и метанола (1:1) и сушат при 40^oC. Таким образом получают 18,0 г неочищенного продукта, температура плавления 166-169^oC. Этот продукт растворяют в 216 мл кипящего абсолютного этилового спирта, раствор обрабатывают дpевесным углем, промывают этиловым спиртом с температурой 0-5^oC и сушат при 40^oС. Таким образом получают 15,4 г желаемого соединения выход 78,1 вес. в расчете на дикетон формулы II), которое по данным метода жидкостной хроматографии высокого давления не содержит каких-либо примесей.

Температура плавления: 168-169^oC.

Пример 3

1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепин.

Получают по методике, приведенной в примере 2, за исключением того, что неочищенный продукт перекристаллизуют из 216 мл изопропанола. Таким образом получают 16,43 г 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепина, выход 83,1% в расчете на дикетон формулы 11. По данным метода жидкостной хроматографии высокого давления продукт содержит 0,12 вес. монометокси-производного формулы (IV).

Температура плавления: 168-170^oC.

Пример 4

Очистка 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепина, содержащего примесь 50,0 г (0,15 моля) 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепина, содержащего (по данным метода жидкостной хроматографии высокого давления) 1,4 вес. примеси 5-оксибензодиазепина формулы (III), растворяют в 600 мл изопропанола, содержащего гидроокись калия в количестве 0,39 г/100 мл. По окончании растворения смесь охлаждают до 0-5^oC и дают возможность при той же температуре кристаллизоваться в течение 4 часов. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции изопропанолом с температурой 0-5^oC и дистиллированной водой, а затем сушат до постоянного веса при 40^oC. Таким образом получают 47,6 г желаемого продукта, который перекристаллизуют из 12-кратного объема изопропанола. Выход 46,2 г (92,4%). По данным метода жидкостной хроматографии высокого давления этот продукт содержит 0,20 вес. 5-оксибезодиазепиновой примеси формулы (III).

Температура плавления: 168-169^oC.

Пример 5

Очистка 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепина, содержащего примесь 0,15 г (1,3 ммоля) трет-бутилата калия добавляют к 90 мл трет-бутанола, смесь нагревают до кипения и растворяют в ней 5,0 г (15 ммолей) 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепина формулы (I), содержащего по данным метода жидкостной хроматографии высокого давления

1,5 вес. (0,22 ммоля) примеси 5-оксибензодиазепина формулы (III). Затем раствор охлаждают до 25-27^oC и дают возможность при этой же температуре кристаллизоваться в течение 4 часов. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают до нейтральной реакции трет-бутанолом с температурой 25-27^oC и дистиллированной водой, после чего кристаллы сушат до постоянного веса при 40^oC. Таким образом получают 4,4 г белого кристаллического вещества, который перекристаллизуют из 12-кратного объема этанола (в расчете на вес этого вещества) и получают (84%) желаемого соединения, содержащего по данным метода жидкостной хроматографии высокого давления 0,12 вес. примеси - 5-оксибензодиазепина формулы (III).

Температура плавления: 167-167,5^oC.

Пример 6

Очистка 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепина, содержащего примесь 0,5 г (5,0 ммолей) этилата натрия растворяют в 70 мл изопропанола, раствор нагревают до кипения и добавляют к нему 5,0 г (15 ммолей) 1-(3-хлофенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепина формулы (I), содержащего по данным метода жидкостной хроматографии высокого давления 1,5 вес. примеси 5-оксибензодиазепина формулы (III). По окончании растворения реакционную смесь охлаждают до 0-5^oC и перемешивают при этой температуре в течение 4 часов. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают до нейтральной реакции изопропанолом с температурой 0-5^oC и дистиллированной водой, после чего сушат до постоянного веса при температуре 40^oC. Таким образом получают 4,6 г белого кристаллического продукта, который перекристаллизуют из 12-кратного объема изопропанола (в расчете на вес продукта) и получают 4,3 г (85,0%) желаемого продукта, содержащего по данным метода жидкостной хроматографии высокого давления - 0,22 вес. примеси 5-оксибензодиазепина формулы (III).

Температура плавления: 167,5-168,5^oC.

Пример 7

Анализ возможных примесей 1-(3-хлорфенил)-4-метил-7,8-диметокси--2,3-бензодиазепина.

Примеси, присутствующие в соединении формулы (I), разделяют методом жидкостной хроматографии высокого давления, используя колонку Nucleosil C₁₈ 10 мкм (4 х 250 мм) с движущейся фазой, представляющей собой смесь ацетонитрила и 0,1 М ацетатного буфера (рН 4), 60 40. Детектирование проводят при 230 нм, используя УФ-детектор. Хроматограммы регистрируют на самопишущем интеграторе.

В следующей таблице приведены относительное время удерживания и относительная интенсивность сигнала возможных примесей соединения формулы (I), измеренные при 230 нм и отнесенные к пику основного продукта (1).