производные 3-(2-замещенный фенил)-2-(замещенный имино)- тиазолидинов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, обладающая антиангинальным и/или антиневралгическим эффектом

Формула изобретения

1. Производные 3-(2-замещенный фенил)-2-( замещенный имино)-тиазолидинов общей формулы I



где R¹ водород, галоид, нитро, С₁ С₄-алкокси или С₁ С₄-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галоидами;

R² галоид или нитро;

R³ и R⁴ водород или С₁ С₄-алкил;

Z кислород, сера или имино, замещенный С₁ С₆-алкилом или С₁ С₆-алкенилом;

R⁵ водород, С₁ С₄-алкил, С₁ - С₄-алкилтио или группа -NHR, где R С₁ С₆ алкил, фенил, бензил, или С₁ С₆-алкенил, который может быть замещен галогеном или ди(С₁ С₄-алкил)-аминогруппой, или Z и R⁵ вместе - трехвалентный атом азота, при условии, что Z указанная замещенная иминогруппа, а R⁵ С₁ С₄-алкилтио, и, в случае, если R⁵ С₁ С₄-алкилтио, а Z замещенная иминогруппа, и в дальнейшем при условии, что, если Z сера, R⁵ не может быть водородом или С₁ С₄ алкилом,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой 2-(N-алкилтиокарбамоилимино)-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил) -тиазолидин, 2-цианимино-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин, 2-ацетилимино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)- тиазолидин, или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая антиангинальным и/или антиневралгическим эффектом, состоящая из активного ингредиента, представляющего собой по крайней мере одно соединение общей формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве в смеси с подходящим инертным твердым или жидким фармацевтическим носителем.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным 2-(имино-замещенных)тиазолидинов, способу их получения, фармацевтическим средствам, содержащим эти вещества, применения указанных производных 2-(имино-замещенных) тиазолидинов для лечения различных заболеваний, а также получения фармацевтических составов на их основе, применяемых для лечения.

Предметом настоящего изобретения являются новые производные 2-(имино-замещенных)тиазолидинов общей формулы (1)

(I)

где R¹ и R²-галоген, нитро, С_1-4-алкокси или C_1-4-алкил, водород причем последние могут иметь один или более галоидных заместителей,

R³ и R⁴-галоген или C_1-4-алкил,

Z кислород, сера или имино, причем последний может быть замещен на C_1-4-алкил или C_1-6-алкенил-группу,

R⁵-водород, C_1-4-алкил, C_1-4-алкилтио или группа с формулой -NH-R, где R C_1-6-алкил, арил, аралкил или C_1-6-алкенил, иногда с галоген-или ди-(С_1-4-алкил)-амино-заместителем или Z и R⁵ вместе трехвалентный атом азота, при условии, что Z-замещенная имино-группа, R⁵ C_1-4-алкилтио, и, в случае, когда R⁵ C_1-4-алкилтио, Z-замещенная иминогруппа, и далее если Z-сера R⁵ не водород или C_1-4-алкил, и их применяемые в фармацевтике соли.

Соединения согласно настоящему изобретению обладают ценными антиангинальными и анальгетическими свойствами.

Термин "алкильная группа", используемый в соответствии со спецификацией, включает в себя прямые или разветвленные насыщенные углеводороды алифатического ряда, содержащие от 1 до 4 С-атомов такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет.-бутил и т.д. Термин "алкокси-группа" касается группы алкиловых эфиров, содержащих 1-4 С-атомов, т.е. метокси, этокси, трет. -бутокси и т. д. В качестве "С_2-6-алкенилогрупп рассматриваются прямые или разветвленные алкениловые группы, например, винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-гексенил, и т.д. Ди-С_1-4-алкил-амино-группы включают в себя алкильные группы, содержащие указанное количество атомов углерода (т. е. диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино и т.д.). Термин "атом галоида" касается всех четырех галоидных атомов (фтора, хлора, брома и йода). Термин "алкилтио-группа" распространяется на такие группы, как метилтио, этилтио, н-пропилтио. Термин "арильная группа" относится к ароматическим группам, такие как фенил или нафтил. Под "аралкильными группами" следует понимать алкильные группы с фенил- или нафтил-заместителями, например, бензилом или в-фенилэтилом.

Соединения общей формулы (1), где R⁵-алкилтио или группа с формулой NH-R, в которой R C_1-6-алкил, арил, аралкил или C_1-6-алкенил, замещенный ди-(C_1-4-алкил)-амино-группу, далее соединения общей формулы (1), где Z и R⁵ вместе трехвалентный атом азота, который при взаимодействии с кислотами может образовывать соли кислотного присоединения. Эти соли соединения с общей формулой (1), используемые в фармацевтике, могут быть получены при взаимодействии с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера используемых в фармацевтике солей кислотного присоединения следует назвать хлориды, бромиды, этансульфонаты, тартараты, малеаты и цитраты.

Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы I можно считать следующие производные:

2-(N"-аллилтиокарбамоилимино)-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил-тиазолидин,

2-цианомино-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин,

2-ацетилимино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин,

и их используемые в фармацевтике соли.

Кроме того предметом настоящего изобретения является способ получения производных 2-имино-замещенных тиазолидинов общей формулы (1) и их используемых в фармацевтике солей, включающий в себя следующие стадии:

а) для получения соединений общей формулы (I), где Z-кислород, а R⁵-водород или C_1-4-алкил, 2-иминотиазолидин общей формулы (II)

(II) где R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанное выше значение, вступают во взаимодействие с ацилирующим агентом общей формулы (III)

(III)

где Х галоген или ацилокси, Z-кислород, R⁵ кислород или C_1-4-алкил, причем, при условии при Х-галоген, R⁵ C_1-4-алкил; или

б) для получения соединений общей формулы (I), где Z кислород или сера, а R⁵ группа с формулой NH-R, где R имеет указанное выше значение, 2-иминотиазолидины общей формулы (II), в которой R¹, R², R² и R⁴ имеют указанное выше значение, вступают во взаимодействие с изоцианатами или изотиоцианатами общей формулы (IV)

Z C N-R (IV)

где Z кислород или сера, а R имеет указанное выше значение или

в) для получения соединений общей формулы (I), где Z замещенная иминогруппа, а R⁴ C_1-4-алкилтио, соединение общей формулы I, где Z-сера, а R⁵-группа с общей формулой NH-R, в которой R - C_1-6-алкил или C_1-6-алкенил, вступает во взаимодействие с алкилгалогенидом с общей формулы (V),

Алк. -- Х (V),

где Алк. C_1-4-алкил и Х-галоген; или

г) для получения соединений с общей формулой (I), где Z и R⁵ вместе трехвалентный атом азота, 2-иминотиазолидины общей формулы (II), где R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанное выше значение, вступают во взаимодействие с цианогалогенидами с общей формулой (VI)

(VI)

где Х галоген,

а также, в случае необходимости и по желанию, рассматриваемое соединение общей формулы (I) преобразуется в его используемую в фармацевтике соль, или основание общей формулы (I) этой соли, или упомянутая выше соль, кислотного присоединения к основанию общей формулы (I) в другие соли.

В соответствии с вариантом а) способа согласно предмету настоящего изобретения, соединения общей формулы (I), где Z-кислород, а R⁵ - водород или C_1-4-алкил, получают путем ацилирования 2-иминотиазолидинов общей формулы (II). В качестве ацилирующего агента могут быть использованы карбоксилгалогениды, карбоксилангидрид или смеси ангидридов (например, ацетилхлорид, ацетилангидрид или смеси ангидридов уксусной и муравьиной кислот). Если в качестве ацилирующего агента применяется карбоксилгалогенид, то реакция проводится в присутствии агента, связывающего кислоту. Для этой цели предпочтительно использовать триэтиламины или пиридин. Ацилирование целесообразно проводить в протонном или апротонном растворителе, таком как, хлороформ или уксусная кислота, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Продолжительность реакции составляет 0,5 2 часа. Реакционную смесь обрабатывают известными методами выпариванием и кристаллизацией с получением указанного выше продукта.

В соответствии с вариантом б) способа, представляемого настоящим изобретением, соединения общей формулы (I), где Z кислород или сера, а R⁵ замещенная аминогруппа, получают путем взаимодействия соединения общей формулы (II) с изоцианатами или цианатами общей формулы (IV). Реакция проводится преимущественно в дипольном апротонном растворителе, например, ацетонитриле, при повышенной температуре. Оптимальным можно считать проведение реакции при температуре кипения растворителя. Продолжительность реакции составляет 2-10 часов. Соединение общей формулы (I), получаемое в ходе реакции, выделяется в виде основания или соли, образующейся в результате кислотного присоединения, после отгонки растворителя. Продукт имеет форму кристаллов.

В соответствии с вариантом в) способа, представляемого настоящим изобретением, получают соединения общей формулы (I), где Z замещенная иминогруппа, а R⁵ C_1-4-алкилтио. В качестве исходного соединения используется соединение общей формулы (I), где Z сера, а R⁵ - замещенная аминогруппа, содержащая в качестве заместителя C_1-6-алкил или C_1-6-алкенил, которая может быть получена по варианту б). Указанное исходное вещество S-алкилируется алкилгалогенидами. Реакцию целесообразно проводить в протонных растворителях, предпочтительнее всего в низших спиртах, при повышенной температуре, преимущественно при температуре кипения реакционной смеси. Полученный продукт выделяют из реакционной смеси путем выпаривания или при добавлении растворителя (например, эфира).

В соответствии с вариантом г) получают соединения общей формулы (I), где Z и R⁵ вместе трехвалентный атом азота. Для этого проводят реакцию взаимодействия 2-иминотиазолидинов общей формулы (II) с циангалогенидами общей формулы (VI), предпочтительнее всего с бромцианом. Реакцию целесообразно проводить в диполярном апротонном растворителе, оптимально в ацетонитриле, при повышенной температуре, предпочтительнее при температуре кипения растворителя. Продолжительность реакции составляет от 3 до 5 часов. Полученный реакционный продукт выкристаллизовывают из реакционной смеси в форме свободного основания или же соли продукта присоединения кислоты путем охлаждения или добавления растворителя, например, эфира.

Соединения общей формулы (I), где R⁵ C_1-4-алкилтио или группа с формулой NH-R, в которой R C_1-6-алкил, арил или C_1-6-алкенил, замещенный на ди-(С_1-4-алкил)-амино-группу, а также соединения с общей формулой (I), где и R⁵ вместе трехвалентный атом азота, могут реагировать с органическими и неорганическими кислотами, с образованием соответствующих солей. С другой стороны, свободные основания общей формулы (I) могут выделяться из солей их кислотного присоединения, а соли в свою очередь могут преобразовываться в другие соли продукты присоединения кислот. Реакции могут протекать сами по себе по известным способам.

Соединения общей формулы (II), используемые в качестве исходных веществ, хорошо известны. Способ их получения представлен в патенте Венгрии N 191408. Соединения общих формул (III), (IV), (V) и (VI) широко распространены на рынке или могут быть получены с применением известных способов.

Соединения согласно предмету настоящего изобретения, отличаются высокой биологической активностью, и обладают антиангинальными и анальгетическими свойствами. Активность соединений, представляемых настоящим изобретением, явствует из следующих испытаний.

1. Анальгетическое действие.

Метод: Испытания препарата производилось на крысах или использовании метода Нишульцера Е. Попендикера К. и Хофмана И. (Azzneimittel Forschung, 5, 680 (1955).

Самцу крысы весом 180 220 г вводят хлоралез-уретаны в количестве 70 - 700 мг/кг, подкожно. С применением игольчатого электрода снимали электрокардиограмму. С помощью вазопрессина вызывали коронарную недостаточность [1NE (кг), внутривенно] Измеряли высоту волны Т на ЭКГ до и после введения вазопрессина в контрольной и подопытной группах. Испытуемые соединения вводили внутривенно за 2 минуты до введения вазопрессина. Результаты испытаний приведены в нижеследующей таблице 1.

Как показывают представленные выше данные, большинство эффективных соединений, согласно предмету настоящего изобретения, обладают анальгетическим эффектом значительно более высоким, чем соответствующий эффект прениламина.

2. "Writhing" тест на уксусную кислоту, проведенный на мышах (анальгетический эффект).

Метод: Newbould, Brit. J.Pharmacol. 35, 487 (1969).

Были проведены испытания по методу Нейбилда на белых мышах, с учетом того, что количество уксусной кислоты вводимой внутрибрюшинно изменялось. Большая часть ответных реакций была получена при использовании концентрации 0,75% при дозе 20 мг/кг и объеме 20 мг/кг. В период между 5-ой и 10-ой минутами после введения уксусной кислоты подсчитывалось количество характерных "Writhing" реакций для каждого животного, а также регистрировалось общее количество реакций (начиная с 5 минут),

выраженное в процентах от значения, полученного для контрольной группы животных. Мыши обрабатывались исследуемым соединением и носителем соответственно за 1 час (орально) до введения уксусной кислоты. На одну дозу брали 12 животных. Результаты исследований представлены в табл.2.

Как показывают приведенные данные, токсичность большинства эффективных соединений значительно ниже токсичности сравнительных соединений, используемых в терапии.

Кроме того, предметом настоящего изобретения является заявляемый фармацевтический состав, содержащий в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или его пригодную для фармацевтического использования соль-продукт присоединения кислоты в смеси с подходящим инертным твердым или жидким носителем.

Фармацевтический состав, соответствующий предмету настоящего изобретения, может быть получен известным способом путем смешивания активного компонента с подходящими инертными твердыми или жидкими носителями с приданием смеси галеновой формы.

Фармацевтический состав, соответствующий предмету изобретения, может быть предназначен для орального (например, таблетки, пилюли, шарики, пилюли с покрытием, драже, твердые или мягкие желатиновые капсулы, эмульсии или суспензии (парентерального) например, растворы для инъекций (или ректального (свечи) применения.

В качестве носителя для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный и картофельный крахмал, тальк, карбонат магния, стеарат магния, карбонат кальция, стеариновая кислота или ее соли. Роль носителя в мягких желатиновых капсулах может выполнять растительное масло, жиры, воск или полиол подходящих консистенций. В качестве носителей для растворов или сиропов можно применять, например, воду, полиол (полиэтиленгликоль), сахарозу или глюкозу. Растворы для инъекций могут содержать в своем составе воду, спирты, полиэтиленгликоли, глицерин или растительное масло в качестве носителя. Свечи можно изготавливать с использованием масел, воска, жиров или полиэтиленгликолей подходящих консистенций.

Кроме того фармацевтические составы могут содержать обычно используемые в фармацевтической промышленности вкусовые добавки, такие как смачивающие и подслашивающие компоненты, ароматические вещества, соли, вызывающие изменение осмотического давления, буферы и т.д. Кроме того фармацевтические составы могут содержать и другие активные компоненты.

Соединения общей формулы (1) лучше всего изготовлять для орального применения в форме таблеток или капсул. При этом таблетки или капсулы должны содержать около 50 мг активного вещества.

Ежедневная доза соединений общей формулы (1) может варьироваться в широких пределах в зависимости от различных факторов таких как активность эффективного компонента, состояния и возраста пациента, интенсивности лечения и т. д. Оральная доза обычно составляет 10 1000 мг/день, предпочтительнее 50-500 мг/день. Следует подчеркнуть, что эти данные для дозы носят только информативный характер, и вводимая доза должна всегда определяться только физическим состоянием человека под наблюдением врача-терапевта.

Кроме того в предмет настоящего изобретения входит использование соединений с общей формулой (1) или их применяемых в фармацевтике солей для получения фармацевтических составов, обладающих противоангинальной и/или анальгетической активностью.

Кроме того согласно с представляемым изобретением предлагается способ лечения, основанный на противоангинальной и анальгетической активности, состоящий во введении пациенту соединения общей формулы (1) (имеется ввиду эффективная доза) или ее применяемой в фармацевтике соли или солей.

Предмет изобретения иллюстрируется следующими примерами, которые носят неограниченный характер:

Пример 1.

2-(N-бутилтиокарбамоилимино)-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил) -тиазолидин.

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3"(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 2,1 г (10 ммолей) бутилиизотиоцианата кипятили в 20 ацетонитрила в течение 4 часов. Раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Маслянистый остаток кристаллизовали из метанола.

Выход: 1,1 г (59%) желтовато-белых кристаллов.

Т.пл. 150 151^oС (МеОН)

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,6

Формула соединения в соответствии с данными анализа:

C₁₄H₁₇ClN₄S₂O₂ (372,9)

Рассчитано: Cl 9,52% S 17,19%

Найдено: Cl 9,38% S 17,13%

ИК (KBr): NH3380, NO₂ 1530, 1360/см

Пример 2.

3-(4"-бром-2"-нитрофенил)-2-(N-пропил-карбомоилимино)-тиазолидин.

1 г (3 ммоля) 3-(4"-бром-2"-нитрофенил)-2-иминотиазолидина и 0,52 г (6 ммолей) пропилизоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 3 часов. Раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Кристаллический остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана.

Выход: 0,8 (68,9% желтовато-зеленых кристаллов.

Т.пл. 136-138^oС (из смеси этилацетат/гексан).

Хроматографический анализ: хлороформ/ацетон 25/4 R₁ 0,5

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₃H₁₅BrN₄O₃S (387,3).

Рассчитано: Br 20,64% S 8,28%

Найдено: Br 20,58% S 8,25%

ИК (KBr): NH = 3430, амид 1 1630, NO₂ 1350/см

Пример 3.

2-(N-аллилтиокарбамоилимино)-3-(4"-бром-2"-нитрофенил) -тиазолидин

0,6 г (2 ммоля) 3-(4"-бром-2"-нитрофенил)-2-иминотиазолидина и 0,3 г (3 ммоля) аллилизотиоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 6 часов. Затем раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Образовавшееся желтое масло кристаллизовали из метанола.

Выход: 0,6 (74,6%) желтовато-белого кристаллического порошка.

Т.пл. 115-116^oС (МеОН);

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,5

Формула соединения согласно данным результатам анализа C₁₃H₁₃BrN₄O₂S₂ (410,3)

Рассчитано: Br 19,91 S 15,98%

Найдено: Br 19,98% S 15,94%

ИК (KBr): NH 3365, NO₂ 1520, 1340/см.

Пример 4.

2-(N-метилтиокарбамоилимино)-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)тиазолидин

2,1 г (8 ммолей) 2-имино-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,1 г (12 ммолей) этилизотиоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 6 часов. После этого раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Образующийся кристаллический остаток перекристаллизовывали из этанола.

Выход: 1,8 г (65,2%) желтовато-белого кристаллического порошка.

Т.пл 163 165^oС (этанол/ОН).

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 3/2 R_f 0,5

Формула соединения согласно результатов анализа: C₁₂H₁₃ClN₄O₂S₂ (344,8).

Рассчитано: Cl 10,29% S 18,59%

Найдено: Cl 10,37 S 18,54%

ИК (KBr): NH 3395, NO₂1 1540, 1330/см

Пример 5.

2-[(N-бензилтиокарбамоил)-имино]-3 (4-хлор-2-нитрофенил)-тиазолидин

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(4-хлор-2-нитрфоенил)-тиазолидина и 1,8 г (13 ммоля) бензилизотиоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 3 часов. Затем раствор фильтровали и выпаривали под вакуумом. Образующееся желтое масло перекристаллизовывали из метанола.

Получали 1,1 г (54%) желтых кристаллов в виде иголок с т.пл. 179 - 180^oС (МеОН).

Хроматографический анализ: хлороформ/этилацетат 3/2 R_f 0,8

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₇H₁₅ClN₄O₂S₂ (406,9)

Рассчитано Cl 8,72% N 13,77% S 15,76%

Найдено: Cl 8,71% N 13,92% S 15,85%

C₁₇H₁₅ClN₄O₂S₂ (406,9)

ИК (KBr): NH 3230, NO₂ 1515 1340/см

Пример 6

2-(N-бензилтиокарбамоилимино)-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,8 г (7 ммолей) бензилизотиоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 4 часов. Затем раствор фильтровали и выпаривали под вакуумом. Кристаллический остаток перекристаллизовывали из метанола.

Выход: 1,7 (84% ) желтоватого кристаллического порошка с т.пл. 175^oС (МеОН).

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 3/2 R_f 0,6

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₇H₁₅ClN₄O₂S₂ (406,9)

Рассчитано: Cl 8,72% S 15,7%

Найдено: Cl 8,72% S 15,86%

ИК (KBr): NH 3250, NO₂ 1530, 1350/см.

Пример 7.

2-(N-бутилкарбамоилимино)-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 2, г (10 ммоля) бутилизоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 6 часов. Раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Остаток, имеющий вид желтоватого масла, растворяли в этилацетате, раствор фильтровали и снова выпаривали с получением конечного продукта путем кристаллизации из гексана.

Выход: 1,05 г (59%) желтовато-белого кристаллического порошка с т.пл. 73 74^oС (EtOAc гексан)

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,6

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₄H₁₇ClN₄O₂S (356,9)

Рассчитано: Cl 9,94 S 8,98%

Найдено: Cl 9,82% S 8,67%

ИК (KBr): NH 3410, амид-1 1640, NO₂ 1530, 1370/см.

Пример 8.

2-(N-бутилкарбамоилимино)-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(5-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 2,0 г (10 ммолей) бутилизоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 10 часов. Затем раствор отфильтровывали, выпаривали под вакуумом, а маслянистый остаток выкристаллизовывали из метанола. Получали 0,86 г (48%) бледно-желтого кристаллического порошка с т.пл. 122 123^oС (МеОН).

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,5

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₃H₁₇ClN₄O₃S (356,9)

Рассчитано: Cl 9,94% S 8,98%

Найдено: Cl Cl 9,89% S 9,28%

ИК (KBr): NH 3430, амид-1 1650, NO₂ 1510, 1370/см.

Пример 9

2-(N-пропилкарбамоилимино)-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 0,85 г (10 ммолей) пропилизоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 6 часов. Раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Остаток выкристаллизовывали из небольшого количества этанола. Получали 1,1 г (64%) бледно-желтого кристаллического порошка с т.пл. 150 151^oС (эт.ОН).

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,6

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₃H₁₅ClN₄O₃S (342,9)

Рассчитано: Cl 10,35% S 9,35%

Найдено: Cl 10,56% S 9,34%

ИК (KBr): NH 3405, амид-1 1640, NO₂ 1530, 1370/см.

Пример 10

2-(N-пропилкарбамоилимино)-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 0,85 г (10 ммолей) пропилизоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 10 часов. После этого раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Остаток выкристаллизовывали из смеси ацетата и гексана.

Получали 0,9 г (52%) желтовато-белого порошка в виде кристаллов.

Т.пл. 124 125^oС (эт.ОАе-гексан)

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,5

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₃H₁₅ClN₄O₃S (342,9)

Рассчитано: Cl 10,35% S 9,35%

Найдено: Cl 10,20% S 9,50%

ИК (KBr): NH 3460, амид-1 1670, NO₂ 1530, 1370/см

Пример 11

2-N"(3-диметиламинопропил-тиокарбамоил)-имино-3-(2"- нитрофенил)-тиазолидин-гидрохлорид.

1,1 г (5 ммолей) 2-имино-3-(2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,2 г (8 ммолей) 3-диметиламинопропилизотиоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 8 часов. Затем раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Маслянистый остаток смешивали с метанолом и насыщали газообразным хлористым водородом в течение 1 часа. Раствор выпаривали под вакуумом; остаток выкристаллизовывали из смеси этанола/эфира.

Получали 2,0 г (98% ) желтого кристаллического порошка с т.пл. 173^oС (EIOH-эфир).

Хроматографический анализ: MeOH R_f 0,3

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₅H₂₆ClN<52S₂ (408)

Рассчитано: Cl 8,70% N 17,17% S 15,72%

Найдено: Cl 8,86% N 16,96% S 15,75%

ИК (KBr): NO₂ 1520, 1340, NH 3270, 1340/см.

Пример 12.

2-(N"-аллилтиокарбамоилимино)-3-(2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,7 г (5 ммолей) 2-имино-3-(2"-нитрофенил)-тиазолидина и 0,75 г (7,5 ммолей) аллилизотиоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 5 часов. Затем раствор фильтровали и выпаривали под вакуумом. Образовавшееся желтое масло выкристаллизовывали из метанола.

Выход: 0,9 г (56%) желтого кристаллического порошка с т.пл. 102 - 103^oС (МеОН)

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,8

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₃H₁₄N₄O₂S₂ (322,4)

Рассчитано: N 17,38% S 19,88%

Найдено: N 17,21% S 20,17%

ИК (KBr): NH 3460, NO₂ 1530, 1370=CH₂1630, 950/см.

Пример 13.

2-(N"-аллилтиокарбамоилимино)-3-(5"-метокси-2-нитрофенил)-тиазолидин.

1,7 г (5 ммолей) 2-имино-3-(5"-метокси-2"-нитрофенил)-тиазолидин-гидробромида суспендировали в 20 мл этанола при перемешивании. Основание выделяли с помощью диазометана. Раствор выпаривали под вакуумом, остаток растворяли в 20 мл ацетонитрила, добавляли к нему 0,75 мг аллилизотиоцианата и смесь кипятили в течение 4 часов. После фильтрования раствор выпаривали под вакуумом и образующееся желтое масло выкристаллизовывали из н-пропанола.

Получали: 1,1 г (62%) желтого кристаллического порошка.

Т.пл. 114 115^oС (н-проп. ОН)

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетата 3/2 R_f 0,4

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₄H₁₆N₄O₃S₂ (352,4)

Рассчитано: N 15,90% S 18,20%

Найдено: N 16,15% S 18,03%

ИК (KBr): NH 3370, NO₂ 1520, 1359 CH₂ 1620, 910/см

Пример 14

2-(N"-аллилтиокарбамоилимино)-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 0,75 г (7,5 ммоля) аллилизотиоцианата кипятили в течение 5 часов в 30 мл ацетонитрила. Раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Твердый осадок выкристаллизовывали из метанола. Получали 1,1 н (61%) желтого кристаллического порошка. Т.пл. 111 113^oС (МеОН).

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 3/2, R_f 0,5

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₃H₁₃ClN₄O₂S₂ (356,9)

Рассчитано: Cl 9,94% N 15,70% S 17,96%

Найдено: Cl 10,26% N 15,40% S 18,20%

ИК (KBr): NH 3380, NO₂ 1540, 1370 CH₂ 1630, 950/см.

Пример 15

2-[N-(3-диметиламинопропил)-тиакарбамоил-имино]-3-(4"- хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин-гидрохлорид.

2,6 г (10 ммолей) 2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 2,3 г (16 ммолей) 3-диметиламинопропил-изотиоцианата кипятили в 50 мл ацетонитрила в течение 14 часов. Раствор отфильтровывали и выпаривали. Остаток в виде желтого масла кипятили 1 час в 20 мл метанола, насыщенного газообразным хлористым водородом. Раствор выпаривали под вакуумом и твердый остаток выкристаллизовывали из изопропанола.

Получали: 3,9 г (89%)

Т.пл. 207 208^oС (изопропанол)

Хроматографический анализ: бензол/метанол 1/3 R_f 0,4

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₅H₂₁Cl₂N₅O₂S

Рассчитано: Cl 16,50% S 14,620

Найдено: Cl 15,98% S 15,05%

ИК (KBr): NO₂ 1530, 1350, NH 3260, 2620/см.

Пример 16

2-N"-(3-диметиламинопропил)-тиакарбамоил-имино)-3-(5" -хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,8 г (7 ммолей) 2-имино-3-(5"=хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,6 г (11 ммолей) 3-диметиламинопропилизотиоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 12 часов. Раствор отфильтровывали, выпаривали и образовавшийся маслянистый остаток выкристаллизовывали из 20 мл этанола.

Получали 2,0 г (71% ) желтого кристаллического порошка с т.пл. 135 - 136^oС (из этанола).

Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 3/2 R_f 0,4

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₅H₂₀ClN₅O₂S₂ (402,0)

Рассчитано: Cl 8,83% S 15,96%

Найдено: Cl 8,85% S 16,46%

ИК (KBr): NO₂ 1530, 1350, NH 3450, 3100/см.

Пример 17

2-(N"-аллилтиокарбамоилимино)-3-(2"-нитро-4"-трифторметил- фенил)-тиазолидин.

2,9 г (10 ммолей) 2-имино-3-(2"-нитро-4"-трифторметил-фенил)-тиазолидина в 2 мл (2 г, 20 ммолей) аллилизотиоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 4 часов. Раствор выпаривали под вакуумом, а остаток обрабатывали (растирали) гексана.

Получали 2,3 г (59%) бледно-желтого кристаллического порошка.

Т.пл. 140 141^oС (МеОН).

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₄H₁₃F₃N₄O₂S₂ (390,4)

Рассчитано: N 14,35% S 16,42%

Найдено: N 14,35% S 16,69%

ИК (KBr): NH 3370, C(=S)N 1490/см

910, 830/см

Пример 18

2-(N-метилкарбамоилимино)-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин

2,6 г (10 ммолей) 2-имино-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,8 г (25 ммолей) метилизотиоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 5 часов. Затем раствор фильтровали, выпаривали под вакуумом и образовавшееся масло выкристаллизовывали из изопропанола. Получали 2,2 г (66,5%) желтовато-белого кристаллического порошка. Т.пл. 158 159^oС (изопропанол).

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₁H₁₁ClN₄O₂S₂ (330,9)

Рассчитано: Cl 10,72% S 16,99%

Найдено: Cl 10,63% S 16,96%

ИК (KBr): nNH 3220, C(=S)N 1490/см

I_Н-ЯМР: , 3,35m (2H), 4,05m (2H)

(COCl₃) 6,5S (NH), 7,2-8,0m (3H).

Пример 19

2-[(N-метилкарбамоил)-имино]-3-(5-хлор-2-нитрофенил)-тиазолидин

2,6 (10 ммолей) 2-имино-3-(5-хлор-2-нитрофенил)-тиазолидина и 1,14 г метилизоцианата кипятили в ацетонитриле в течение 2 часов. После этого смесь охлаждали, выделенную кристаллическую массу отфильтровывали и промывали гексаном.

Получали 2,7 г (66%) желтовато-белых кристаллов.

Т.пл. 218 220^oС (изопропанол).

Хроматографический анализ: хлороформ/этилацетат 1/2 R_f 0,5

Формула изобретения согласно данным анализа соединения C₁₁H₁ClN₄O₃S (314,8)

Рассчитано: Cl 11,27% S 10,18%

Найдено: Cl 11,09% S 10,30%

ИК (KBr): nNH 3200, амид-1 1620, NO₂ 1510, 1340/см.

Пример 20.

2-(N"-аллилтиокарбамоилимино)-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

2,6 г (10 ммолей) 2-имино-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,5 мл (1,5 г, 15 ммолей) аллилизотиоцианата кипятили в 40 мл ацетонитрила в течение 4 часов. Раствор выпаривали под вакуумом и образовавшееся масло кристаллизовали путем обработки небольшим количеством эфира.

Получали 2,4 г (67%) желтовато-белого кристаллического порошка.

Т.пл. 156 158^oС (изопропанол).

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₃H₁₃ClN₄O₂S₂ (356,9)

Рассчитано: Cl 9,94% S 17,90%

Найдено: Cl 10,07% S 18,20%

ИК (KBr): NH 3300, C(=S)N 1490/см.

Пример 21.

2-(N"-метилтиокарбамоилимино)-3-(2"-нитро-4"-трифторметилфенил)-тиазолидин.

2,9 г (10 ммолей) 2-имино-3-(2"-нитро-4-4"-трифторметил-фенил)-тиазолидина и 1,2 г (16,5 ммолей) метилизотиоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 4 часов. Раствор выпаривали под вакуумом, а кристаллический остаток выкристаллизовывали из метанола. Получали 1,8 г (53%) желтовато-белого кристаллического порошка с т.пл. 169 171^oС (МеОН).

Формула соединения согласно результатам анализа: C₁₂H₁₁F₃N₄S₂O₂ (340,4)

Рассчитано: N 16,48% S 18,84%

Найдено: N 16,18% S 18,38%

ИК (KBr): NH 3170, C(=S)N 1500, C=S 1140/см

I_Н-ЯМR (CDCl₃): 3,1d (3H), 3,3t (2H), 4,1t (2H)

6,6S (NH), 7,25 8,1m (3H)

Пример 22.

2-[(N-3-хлорфенилкарбамоил)-имино] -3-(2-нитро-4- трифторметилфенил)-тиазолидин

2,9 г (10 ммоля) 2-имино-3-(2-нитро-4-трифторметил-фенил)-тиазолидина и 1,85 г (12 ммолей) 3-хлорфенилизоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали, выделяющиеся кристаллы промывали эфиром.

Получали 3,1 г (70%) бледно-желтовато-белого кристаллического порошка с т.пл. 198 200^oС (изопропанол).

Хроматограческий анализ: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,6.

Формула соединения согласно результатам анализа: C₁₇H₁₂ClF₃N₄O₃ (444,8)

Рассчитано: N 12,60% S 7,20%

Найдено: N 12,59% S 7,65%

ИК (KBr): NH 3210, амид-1 1630, NO₂ 1510, 1340/см.

Пример 23.

2/(N-фенилтиокарбамоил)-амино/-3-(2-нитро-4-трифторметилфенил)-тиазолидин.

2,9 г (10 ммолей) 2-имино-3-(2-нитро-4-трифторметил-фенил)-тиазолидина и 1,3 мл (1,5 г, 11 ммолей) фенилизотиоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали, образовавшиеся кристаллы фильтровали и промывали центаном. Получали 3,5 г (89%) слабо желто-белого кристаллического порошка с т.пл. 168 169^oС (изопропанол). Хроматографический анализ: циклогексан/этилацетат 3/2 R_f 0,7.

Формула соединения согласно результатам анализа для соединения С₁₇H₁₃F₃N₄O₂S₂ (394,4)

Рассчитано: N 13,14% S 15,04%

Найдено: N 13,04% S 15,36%

ИК (KBr): NH 3160, NO₂ 1510, 1302/см.

Пример 24

2-ацетилимино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

а) 2,6 г (10 ммолей) 2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина кипятили в смеси из 5 мл уксусной кислоты и 5 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 1/2 часа. Затем смесь выливали в 30 мл ледяной воды и трижды экстрагировали, используя каждый раз 20 мл дихлорметана. Органическую фазу соединяли и трижды промывали, применяя каждый раз 20 мл 5%-ного водного раствора карбоната натрия и воды. Затем раствор высушивали и выпаривали. Маслянистый остаток выкристаллизовывали из этилацетата.

Получали 2,3 г (77%) желтовато-белых кристаллов в виде иголок.

Т.пл. 127 128^oС (этилацетат).

Хроматографический анализ (тонкослойная хроматография):

циклогексан/этилацетат 3/2 R_f 0,3

Формула изобретения согласно результатам анализа: C₁₁H₁₀ClN₃O₃S (299,7)

Рассчитано: Cl 11,84% N 14,02% S 10,70%

Найдено: Cl 11,64% N 13,80% S 10,69%

ИК (KBr): амд-1 1630, NO₂ 1520, 1350/см.

б) 0,52 г (2 ммоля) 2-имино-3-(4"-хлор-2-нитрофенил)-тиазолидина растворяли в 20 мл безводного хлороформа. 0,24 г (0,21 мл, 3 ммоля) ацетилхлорида и 0,4 ммоля (0,3 г, 3 ммоля) триэтиламина добавляли к раствору и кипятили последний в течение 30 минут. Затем раствор выпаривали под вакуумом, маслянистый остаток растворяли в 30 мл дихлорметана, и дважды экстрагировали, используя каждый раз 10 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия. Полученный раствор высушивали и выпаривали, маслянистый остаток кристаллизовали из этилацетата.

Получали 0,4 г (67%).

Т.пл. 127 128^oС.

По данным ИК-спектра и тонкослойной хроматографии полученный таким образом продукт представляет собой соединение, соответствующее варианту а).

Пример 25

L-ацетилимино-3-(2-нитрофенил)-тиазолидин

7,5 г (33,6 ммоля) 2-имино-3-(2-нитрофенил)-тиазолидина кипятили в смеси 15 мл ацетангидрида и 20 мл уксусной кислоты, в присутствии 0,2 г порошкообразного цинка в течение 30 минут. Затем смесь выпаривали под вакуумом, кристаллический остаток растворяли в 50 мл сухого этилацетата и фильтровали, пока он оставался горячим. Затем охлаждали, выделенные кристаллы фильтровали также в горячем виде и дважды промывали с применением каждый раз 10 мл эфира. Получали 6,8 г (76,3%) продукта с т.пл. 173 174^oС (этилацетат).

Формула изобретения согласно результатам анализа: C₁₁H₁₁N₃O₃ (265,3)

Рассчитано: N 15,83% S 12,08%

Найдено: N 15,47% S 12,58%

Пример 26

2-ацетиламино-3-(4"-трифторметил-2"-нитрофенил)-тиазолидин

2,9 г (10 ммолей) 2-имино-3-(4"-трифторметил-2"-нитрофенил)-тиазолидина кипятили в смеси 5 мл ацетангидрида и 5 мл уксусной кислоты в течение 1 часа. Раствор выливали в 30 мл ледяной воды, образующиеся кристаллы отфильтровывали и промывали водой.

Получали 2,9 г (87%) желтовато-белого кристаллического порошка.

Т.пл. 144 145^oС (этилацетат/гексан)

Данные анализа (тонкослойная хроматография): циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,5

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₂H₁₀F₃N₃O₃S (333,3)

Рассчитано: N 12,60% S 9,62%

Найдено: N 12,39% S 9,45%

ИК (KBr): амид-1 1630, NO₂ 1520, 1340/см.

Пример 27

2-формилимино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

0,52 г (2 ммоля) 2-имино-3-(4"-хлор-2-нитрфоенил)-тиазолидина и 0,9 г (10 ммолей) смеси ангидридов уксусной и муравьиной кислоты кипятили в 10 мл безводного хлороформа в течение 30 минут. Затем раствор выпаривали под вакуумом и маслянистый остаток выкристаллизовывали из метанола. Получали 0,45 г (79%) желтовато-белого кристаллического порошка. Т.пл. 128 129^oС (метанол).

Результаты анализа по методу тонкослойной хромаграфии: циклогексан/этилацетат 3/2 R_f 0,3.

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₀H₈ClN₃O₃ (235,8)

Рассчитано: Cl 12,42% S 11,22%

Найдено: Cl 12,67% S 11,38%

ИК (KBr): nCH 2900, амид-1, 1634, NO₂ 1530, 1355/см.

Пример 28.

2-[(N-аллилтиокарбамоил)-имино]-3-(2"-хлор-6"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,04 г (4 ммоля) 2-имино-3-(2"-хлор-6"-нитрофенил)-тиазолидина и 0,8 мл (0,81 г, 8 ммолей) аллилизотиоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 5 часов. Затем раствор фильтровали и выпаривали под вакуумом. Образовавшееся желтоватое масло выкристаллизовывали из метанола.

Получали 0,8 г (56%) желтовато-белого кристаллического порошка.

Т.пл. 110 112^oС (метанол)

Формула изобретения согласно данным анализа: C₁₃H₁₃ClN₄O₂S₂ (356,9)

Рассчитано: Cl 9,95% S 17,97%

Найдено: Cl 9,99% S 17,49%

ИК (KBr): NH 3280, NO₂ 1520, 1340/см

Пример 29

3-(2"-хлор-6"-нитрофенил)-2-[(N-пропилкарбамоил)-имино]-тиазолидин.

0,98 г (3,6 ммолей) 2-имино-3-(2"-хлор-6"-нитрофенил)-тиазолидина и 0,6 мл (0,5 г, 6 ммолей) пропилизоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 3 часов. Кристаллический остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан.

Получали 0,9 г (72,9%) желтовато-белого кристаллического порошка с т.пл. 132 134^oС (этилацетат/гексан) 1/2 R_f 0,6.

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₃H₁₅ClN₄O₃S (342,9)

Рассчитано: Cl 10,35% S 9,35%

Найдено: Cl 10,41% S 9,01%

ИК (KBr): NH 3420, амид-1, 1620, NO₂ 1520, 1350/см

Пример 30

3-(3"-хлор-2"-нитрофенил)-2-[(N-пропил-карбамоил)-имино]-тиазолидин.

0,31 г (1,2 ммоля 2-имино-2-(3"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 0,2 мл (0,17 г, 2 ммоля) пропилизоцианата кипятили в 15 мл ацетонитрила в течение 1,5 часа. Затем раствор фильтровали и выпаривали под вакуумом. Образовавшиеся маслянистые кристаллы растирали с эфиром.

Получали 0,24 г (58%) продукта с т.пл. 94^oС (этилацетат/гексан).

Анализ с помощью тонкослойной хроматографии: бензол/ацетон 1/1

R_f 0,8.

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₃H₁₅ClN₄O₃S (342,9)

Рассчитано: Cl 10,35% S 9,35%

Найдено: Cl 10,64% S 9.51%

ИК (KBr): NH 3380, амид-1 1620, NO₂ 1530, 1355/см.

Пример 31

2-[(N-аллилтиокарбамоил)-имино]-3-(2"-хлор-4"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,52 г (2 ммоля) 2-имино-3-(2"-хлор-4"-нитрофенил)-тиазолидина и 0,4 мл (0,4 г, 4 ммоля) аллилизотиоцианата кипятили в 15 мл ацетонитрила в течение 6 часов. Раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Кристаллический остаток перекристаллизировали из метанола.

Получают 0,6 г (84%) желтовато-белого кристаллического порошка с т.пл. 154 155^oС (метанол).

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₃H₁₃ClN₄O₂S₂ (356,9)

Рассчитано: Cl 9,95% S 17,97%

Найдено: Cl 9,48% S 17,82%

ИК (KBr): NH 3260, NO₂ 1525, 1350/см

Пример 32

3-(2"-хлор-4"-нитрофенил)-2-[(N-пропил-карбамоил)-имино]-тиазолидин.

0,31 г (1,2 ммоля) 2-имино-3-(2"-хлор-4"-нитрофенил)-тиазолидина и 0,2 мл (0,17 г, 2 ммоля) пропилизоцианата кипятили в 15 мл ацетонитрила в течение 2,5 часов. Затем раствор выпаривали под вакуумом и маслянистый остаток выкристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана.

Получали 0,3 г (73%) желтовато-белого кристаллического порошка с т.пл. 148^oС (этилацетат/гексан).

Данные анализа с применением тонкослойной хроматографии: бензол/ацетон 1/1 R_f 0,8

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₃H₁₅ClN₄O₃S (342,9)

Рассчитано: Cl 10,35% S 9,35%

Найдено: Cl 10,38% S 9,20%

ИК (KBr): NH 3470, амид-1 1650, NO₂ 1510, 1340/см

Пример 33

(R, S)-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-5-метил-2-[(N- пропилкарбамоил)-имино] -тиазолидин.

2,7 г (10 ммолей) -2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-5-метилтиазолидина и 2 мл (1,7 г, 19 ммолей) пропилизоцианата кипятили в 20 мл ацетонитрила в течение 4 часов. Затем раствор выпаривали под вакуумом и кристаллический остаток перекристаллизовывали из этилацетата.

Получали 3,1 г (87%) бледно-желтого кристаллического порошка. Т.пл. 168

170^oС (этилацетат).

Анализ по методу тонкослойной хроматографии: бензол/ацетон 1/1 R_f 0,8.

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₄H₁₇ClN₄O₃S (356,9)

Рассчитано: Cl 9,94% S 8,98%

Найдено: Cl 9,95% S 9,07%

ИК (KBr): NH 3460, амид-1 1640, NO₂ 1530, 1350/см.

Пример 34

-2-[(N-аллилтиокарбамоил)-имино] -4-этил-3-(4"-хлор-2"- нитрофенил)-тиазолидин.

0,57 г (2 ммоля) -4-этил-2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 0,4 мл (0,4 г, 4 ммоля) аллилизоцианата кипятили в 10 мл ацетонитрила в течение 6 часов. Затем раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Желтоватый маслянистый остаток растирали с гексаном.

Получали 0,69 г (89%) бледно-желтого кристаллического порошка.

Т.пл. 140^oС (метанол).

Анализ с применением методом тонкослойной хроматографии: циклогексан/этилацетата 1/2 R_f 0,8.

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₅H₁₇ClN₄O₂S₂ (384,9)

Рассчитано: Cl 9,22% S 16,66%

Найдено: Cl 9,42% S 16,55%

ИК (KBr): NH 3240, NO₂ 1530, 1350/см.

Пример 35

(R, S)-2-[(N-аллилтиокарбамоил)-имино] -3-(4"-хлор-2"- нитрофенил)-5-метил-тиазолидин.

1,36 г (5 ммолей) (R, S)-2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-5-метил-тиазолидина и 1 мл (1,02 г, 10 ммолей) аллилизотиоцианата кипятили в 15 мл ацетонитрила в течение 3 часов. Затем раствор выпаривали под вакуумом. Образовавшиеся желтоватые маслянистые кристаллы растирали с гексаном.

Получали 1,1 г (59,5%) бледно-желтого кристаллического порошка с т.пл. 110^oС (метанол).

Анализ с применением метода тонкослойной хроматографии: циклогексан-этилацетат 1/2 R_f 0,6.

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₄H₁₅ClN₄S₂O₂ (370,9)

Рассчитано: Cl 9,57% S 17,29%

Найдено: Cl 9,54% S 17,31%

ИК (KBr): NH 3410, NO₂ 1530, 1360/см.

Пример 36

2-[(N-этилкарбамоил)-имино]-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(4-хлор-2-нитрофенил)-тиазолидина и 1 г (14 ммолей) этилизоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 3 часов. Затем раствор отфильтровывали, выпаривали под вакуумом, а кристаллический остаток перекристаллизировали из метанола.

Получали 0,85 г (52%) желтовато-белого кристаллического порошка.

Т.пл. 162 164^oС (метанол).

Анализ с применением метода тонкослойной хроматогрaфии: циклогексан-этилацетат 1/2 R_f 0,6. Формула соединения согласно данным анализа: C₁₂H₁₃ClN₄O₃S (328,8)

Рассчитано: Cl 10,79% S 9,75%

Найдено: Cl 10,61% S 9,72%

ИК (KBr): NH 3370,, амид-1 1620, NO₂ 1515, 1345/см

Пример 37

3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-2-[(N-изопропил-карбамоил)-имино]-тиазолидин.

1,3 г (5 ммоля) 2-имино-3-[(5"-хлор-2"-нитрофенил)-имино]-тиазолидина и 1 г (12 ммолей) изопропилцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 2 часов. После этого раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Образовавшееся масло выкристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана.

Получали 0,9 г (63%) светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 145 146^oС (этилацетат/гексан).

Анализ по методу тонкослойной хроматографии: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,6.

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₃H₁₅ClN₄O₃S (342,8)

Рассчитано: Cl 10,34% S 9,36%

Найдено: Cl 10,03% S 9,51%

ИК (KBr): NH 3450, амид-1 1640, NO₂ 1520, 1360/см.

Пример 38

2-[(N-этилкарбамоил)-имино]-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(4"-хлор-2-нитрофенил)-тиазолидина и 1 г (14 ммолей) этилизоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 4 часов. Затем раствор фильтровали, выпаривали под вакуумом и образующийся кристаллический остаток перекристаллизовали из метанола.

Получали 0,9 г (55%) желтовато-белого кристаллического порошка.

Т.пл. 174 175^oС (метанола).

Анализ по методу тонкослойной хроматографии: циклоглексан/этилацетат 1/2 R_f 0,7.

Формула соединения согласно данным анализа: C₁₂H₁₃ClN₄O₃S (328,8)

Рассчитано: Cl 10,79% S 9,75%

Найдено: Cl 10,88% S 9,89%

ИК (KBr): NH 3350, амид-1 1625, NO₂ 1535, 1365/см.

Пример 39

3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-2-[(N-изопропил-карбамоил)-имино]-тиазолидин.

1,3 г (5 ммолей) изопропилцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 3 часов. Затем раствор фильтровали, выпаривали под вакуумом и образующийся кристаллический остаток перекристаллизовывали из метанола.

Получали 1,2 г (70%) желтовато-белого кристаллического порошка.

Т.пл. 158 159^oС (метанол).

Анализ методом тонкослойной хроматографии: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,6. Формула соединения согласно результатам анализа: C₁₃H₁₅ClN₄O₃S (342,8)

Рассчитано: Cl 10,34% S 9,36%

Найдено: Cl 10,40% S 9,38%

ИК (KBr): NH 3210, амид-1 1645, NO₂ 1530, 1360/см.

Пример 40

2-[(N-этилтиокарбамоил)-имино]-2-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин и 1,65 г (20 ммолей) этилизоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 8 часов. Затем раствор фильтровали, выпаривали под вакуумом, а образующийся кристаллический остаток перекристаллизировали из ацетонитрила.

Получали 0,95% (55%) бледно-желтого кристаллического порошка с т.пл. 170 171^oС (метанол).

Анализ методом тонкослойно хроматографии: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,8.

Формула соединения согласно результатам анализа: C₁₂H₁₃ClN₄O₂S₂ (344,8)

Рассчитано: Cl 10,29% S 18,39%

Найдено: Cl 10,15% S 18,39%

ИК (KBr): NH 338, NO₂ 1530, 1365/см.

Пример 41

2-[(N-бутилтиокарбамоил)-имино]-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тизолидина и 1,7 г (15 ммолей) бутилизотиоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 10 часов. Затем раствор фильтровали и выпаривали под вакуумом. Желтовато-зеленый маслянистый остаток перекристаллизировали из метанола.

Получали 1,2 г (66%) желтовато-белого кристаллического порошка с т.пл. 130^oС (из метанола).

Анализ по методу тонкослойной хроматографии: циклогексан/этилацетат 1/2 R_f 0,8.

Формула изобретения согласно результатам анализа: C₁₄H₁₇ClN₄O₂S₂ (372,9)

Рассчитано: Cl 9,52% S 17,19%

Найдено: Cl 9,93, S 16,88%

ИК (KBr): NH 3380, NO₂ 1530, 1355/см.

Пример 42

2-[(N-трет-бутилтиокарбамоил)-имино] -3(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(4"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,7 г (15 ммолей) трет.-бутилизотиоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 12 часов. Затем раствор отфильтровывали и выпаривали. Затем желтый кристаллический остаток перекристаллизировали из этанола.

Получали: 0,7 г (38%) желтовато-белого кристаллического порошка.

Т.пл. 168 170^oС (этанол).

Анализ по методу тонкослойной хроматографии: циклогексан/этилацетат 3/2 R_f 0,8.

Формула изобретения согласно результатам анализа: C₁₄H₁₆ClN₄O₂S₂ (372,9)

Рассчитано: Cl 9,52% S 17,19%

Найдено: Cl 9,38% S 17,49%

ИК (KBr): NH 3220, NO₂ 1530, 1350/см.

Пример 43

2-[(N-трет-бутилтиокарбамоил)-имино]-3-(5"-хлор-2"- нитрофенил)-тиазолидин

1,3 г (5 ммолей) 2-имино-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,7 г (15 ммолей) трет.-бутилизотиоцианата кипятили в 30 мл ацетонитрила в течение 15 часов. Затем раствор фильтровали и выпаривали. Образующийся желтый кристаллический остаток перекристаллизировали из этанола.

Получали 0,9 г (48%) желтовато-белого кристаллического порошка с т.пл. 181 182^oС (метанол).

Анализ по методу тонкослойной хроматографии: циклогексан/этилацетат 3/2 R_f 0,6.

Формула изобретения согласно результатам анализа: C₁₄H₁₇ClN₄O₂S₂ (372,9)

Рассчитано: Cl 9,52% S 17,19%

Найдено: Cl 9,74% S 17,23%

ИК (KBr): NH 3330, O₂ 1525, 1350/см.

Пример 44

2-[(N-этил-S-метил-изотиокарбамоил)-имино]-3(5"-хлор-2" -нитрофенил)-тиазолидин-гидройодид.

1,7 г (5 ммолей) 2-[(N-этилтиокарбамоил)-имино]-3-(5"- хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,5 мл (3,4 г, 25 ммолей) метилйодида кипятили в 20 мл безводного метанола в течение 1,5 часа. Затем раствор отфильтровывали и выпаривали под вакуумом. Образующийся кристаллический остаток перекристаллизировали из этанола. Получали 1,8 г (740) желтого кристаллического порошка с т.пл. 194 196^oС.

Анализ по методу тонкослойной хроматографии: циклогексан/этилацетат 3/2 R_f 0,5.

Формула изобретения согласно результатам анализа: C₁₃H₁₆ClN₄O₂S₂ (468,8)

Рассчитано: N 11,51, S 13,17%

Найдено: N 11,52% S 13,60%

ИК (KBr): NH₂ 1530, 1350/см.

Пример 45

2-[(N"-аллил-S-метил-изотиокарбамоил)-имино] -3-(5"-хлор -2"-нитрофенил)-тиазолидин.

1,8 г (5 ммолей) 2-(N-аллилтиокарбамоил-имино)-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,5 мл (3,4 г, 25 ммолей) метилйодида кипятили в 40 мл безводного метанола в течение 1,5 часов. Затем раствор фильтровали и осветляли, выпаривали и охлаждали. Выделенные кристаллы отфильтровывали и промывали эфиром. Получали 2,2 (88%) желтовато-белого кристаллического порошка с т.пл. 184^oС (изо-пропанол).

Анализ по методу тонкослойной хроматографии: циклогексан/этилацетат 3/2 R_f 0,6.

Формула изобретения согласно результатам анализа: C₁₄H₁₆ClN₄O₂S₂ (498,8)

Рассчитано: N 11,23% S 12,85%

Найдено: N 11,20$, S 13,28%

ИК (KBr): NO₂ 1530, 1350,CH₂, 920/см

Пример 46

2-цианимидо-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидин.

2,6 г (10 ммолей) 2-имино-3-(5"-хлор-2"-нитрофенил)-тиазолидина и 1,5 г (14 ммолей) бромциана кипятили в 50 мл ацетонитрила в течение 3 часов, пока не начали выделяться кристаллы. Смесь охлаждали, выделенные кристаллы отфильтровывали и промывали эфиром. Получали 2,6 г (92%) желтовато-белого кристаллического порошка.

Т.пл. 202^oС (ацетонитрил).

Формула изобретения согласно результатам анализа: C₁₀H₇N₄O₂S (282,8)

Рассчитано: Cl 12,55% S 11,34%

Найдено: Cl 12,36% S 11,83%

Пример 47

2-цианимидо-3-(2"-нитро-4"-трифторметил-фенил)-тиазолидин -гидробромид.

2,9 г (10 ммолей) 2-имино-3-(2"-нитро-4"-трифторметил-фенил)-тиазолидина и 1,5 г (14 ммолей) бромциана кипятили в 50 мл ацетонитрила в течение 3 часов. Затем раствор охлаждали, выделенные кристаллы отфильтровывали и промывали эфиром. Получали 2,8 г (71%) желтовато-белого кристаллического порошка с т.пл. 263 264^oС (ледяная уксусная кислота-эфир).

Формула соединения согласно результатам анализа: C₁₁H₈BF₃N₄O₂S (397,2)

Рассчитано: Br 20,13% S 8,07%

Найдено: Br 20,05% S 8,14%

ИК (KBr): C N неактивный

I_Н-ЯМР: DMSO-d₆: 3,7t (2H), 4,3t (2H)

7,7 8,4m (3H), 9,8S (NH).

Пример 48

Таблетка, содержащая 25 мг активного ингредиента.

Состав одной таблетки является следующим:

активные ингредиент (соединение примера 46) 25,0 мг

кукурузный крахмал 97,0 мг

поливинилпирролидон 175,0 мг

стеарат магния 3,0 мг 300,0 мг

Таблетки готовят следующим образом:

Смешивают активный ингредиент и кукурузный крахмал, затем смачивают 10-15% водным раствором поливинилпирролидона и гранулируют смесь, затем сушат при температур 40-50^oС. Высушенные гранулы протирают через сито, смешивают с тальком и стеаратом магния и из смеси получают таблетки.

Масса одной таблетки 300,0 мг.

Пример 49

Таблетка, содержащая 250 мг активного ингредиента.

Состав одной таблетки является следующим:

активный ингредиент (соединение примера 46) 250,0 мг

лактоза 270,0 мг

кукурузный крахмал 75,0 мг

стеарат магния 5,0 мг

Смачивают и смешивают активный ингредиент, лактозу и кукурузный крахмал, гранулируют и сушат при температуре 40-50^oС. Высушенные гранулы протирают через сито, как описано выше, смешивают со стеаратом магния и тальком, затем формируют таблетки.

Масса одной таблетки 600,0 мг.

Пример 50

Драже, содеpжащее 25 мг активного ингредиента.

Состав ядра одного драже является следующим:

активный ингредиент (соединение примера 20) 25,0 мг

кукурузный крахмал 245,0 мг

тальк 18,0 мг

желатин 8,0 мг

стеарат магния 4,0 мг

Смешивают активный ингредиент и кукурузный крахмал, смачивают 10% водным раствором желатина, из влажной смеси формируют гранулы, затем сушат при температуре 40-50^oС. Высушенные гранулы протирают через сито, гомогенизируют с тальком и стеаратом магния и из смеси прессуют ядра драже 300,0 мг.

Пример 51

Драже, содержащее 50,0 мг активного ингредиента.

Состав ядра одного драже является следующим:

активный ингредиент (соединение примера 20) 50,0 мг

лактоза 97,0 мг

поливинилпиppолидон 2,0 мг

стеарат магния 1, мг

Готовят гранулы, как описано выше. Масса ядра драже составляет 150,0 мг.

Ядра драже покрывают слоем, содержащим сахар и тальк по известной методике. Полученные таким образом драже окрашивают нетоксичным пищевым красителем желаемого цвета и полируют пчелиным воском.

Пример 52

Желатиновая капсула, содержащая 5,0 мг активного ингредиента.

Состав одной желатиновой капсулы является следующим:

активный ингредиент (соединение примера 26) 5,0 мг

кукурузный крахмал 40,0 мг

аэросил 3,0 мг

стеарат магния 2,0 мг

Ингредиенты гомогенизируют и заполняют смесью желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 53

Желатиновая капсула, содержащая 25,0 мг активного ингредиента

Состав одной желатиновой капсулы является следующим:

активный ингредиент (соединение примера 26) 25,0 мг

кукурузный крахмал 265,0 мг

аэросил 6,0 мг

стеарат магния 4,0 мг

Гомогенизируют ингредиенты и заполняют смесью желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 54

Желатиновая капсула, содержащая 50,0 мг активного ингредиента.

Состав желатиновой капсулы является следующим:

активный ингредиент (соединение примера 26) 50,0 мг

лактоза 90,0 мг

аэросил 6,0 мг

стеарат магния 4,0 мг

Гомогенизируют ингредиенты и заполняют смесью желатиновую капсулу подходящего размера.

Пример 55

Желатиновая капсула, содержащая 25,0 мг активного ингредиента.

Состав одной желатиновой капсулы является следующим:

активный ингредиент (соединение примера 26) 250,0 мг

лактоза 148,0 мг

стеарат магния 2,0 мг

Гомогенизируют ингредиенты и заполняют смесью желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 56

Инъекция, содержащая 25,0 мг активного ингредиента.

Состав одной ампулы является следующим:

активный ингредиент (соединение примера 25) 25,0 мг

хлорид натрия 5,0 мг

растворенные в 5 мл дважды дистиллированной воды.

Активный ингредиент и хлорид натрия растворяют в необходимом количестве дважды дистиллированной воды, пригодной для приготовления инъекций. Этот раствор фильтруют, заполняют им ампулы и стерилизуют.

Пример 57

Инъекция, содержащая 50,0 мг активного ингредиента.

Состав одной ампулы является следующим:

активные ингредиент (соединение примера 25) 50,0 мг

хлорид натрия 10,0 мг

Активный ингредиент и хлорид натрия растворяют в необходимом количестве дважды дистиллированной воды, затем заполняют раствором ампулы в стерильных условиях.

Пример 58

Суппозитории, содержащие 250 мг активного ингредиента.

Состав одного суппозитория является следующим:

активный ингредиент (соединение примера 24) 250,0 мг

глицерид жирной кислоты

750,0 мг

Расплавляют глицерид жирной кислоты, гомогенизируют активный ингредиент, затем выливают в форму. Масса одного суппозитория составляет 1000,0 мг, он содержит 250,0 мг активного ингредиента.

Пример 59

Капли, содержащие 5% масс. активного ингредиента.

активный ингредиент (соединение примера 46) 50,0 мг

сорбит 340,0 мг

полиэтиленгликоль 100,0 мг

лимонная кислота 1,0 мг

цитрат натрия 3,0 мг

деионизированная вода 1,0 мг

ароматизатор 1,0 мг 505,0 мг

Растворяют сорбит, активный ингредиент, лимонную кислоту и цитрат натрия в водной растворе пропиленгликоля, затем после растворения твердых материалов прибавляют ароматизатор. Фильтруют раствор и заполняют им склянки, подаваемые в распределитель капель.