амидиногидразонпроизводные или их кислотно-аддитивные соли и средство, обладающее ингибирующим действием на фермент samdc

Формула изобретения

1. Амидиногидразонпроизводные общей формулы



где A прямая связь или CH₂;

X C(=Y)-NR₆R₇; где Y NH;

Z NH;

R₁ водород;

R₂ водород, низший алкил;

R₃ и R₄ водород;

R₅ водород или гидрокси;

R₅ водород или гидрокси;

R₆ и R₇ водород,

или их кислотно-аддитивные соли.

2. Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль 4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразона общей формулы по п.1.

3. Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль 5-амидино-1-тетралон-2"-амидиногидразона общей формулы по п.1.

4. Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль 4-амидино-1-инданон-2"-(N-гидроксиамидино)-гидразона общей формулы по п.1.

5. 4-Амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон общей формулы по п.1.

6. Средство, обладающее ингибирующим действием на фермент SAMDC, содержащее активное начало и носители, отличающееся тем, что в качестве активного начала оно содержит амидиногидразон общей формулы



где A прямая связь или -СН₂-;

X радикал -С(=Y)-NR₆R₇, где Y NH;

Z NH;

R₁ водород;

R₂ водород или низший алкил;

R₃ и R₄ водород;

R₅ водород или гидрокси;

R₆ и R₇ водород,

или его кислотно-аддитивные соли в количестве 0,1 95,0%

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается соединений формулы I

(1)

где А прямая связь или -(СН₂)-,

Х -С(=Y)-NR₆R₇, Y-NH, Z-NH

R₁ водород, R₂ водород, низший алкил,

R₃ и R₄ водород, R₅ водород или гидрокси,

R₆, R₇ водород,

или их кислотно-аддитивных солей, и средства, обладающего ингибирующим действием на фермент SAMDC, содержащего соединения 1 или их соли.

Соединения 1 могут существовать в виде таутомеров.

О таутомерах речь может идти в том случае, если, например, Z=NH и R₃ и/или R₄ и/или R₅ водород.

Соответствующий гуанил-радикал, представленный в формуле 1 как -N(R₃)-C(= Z)-NR₄R₅, может существовать также в таутомерных формах -N=C(-ZH)-NR₄R₅, -N(R₃)-C(-ZH)=NR₅ или NH-C(-ZH)=NR₄. В случае, если Y обозначает NH и R₆ и/или R₇ водород, то соответствующая амидино-структура, обозначенная в формуле I как Х= -С(= Y)-NR₆R₇, также может существовать в таутомерных формах -С(-YH)=NR₇ или -C(-YH)=NR₆. Существование таких или аналогичных таутомеров известно. Все эти таутомеры могут быть представлены общей формулой I.

Используемые ранее и в последующем общие понятия в рамках настоящего изобретения имеют, в основном, следующие значения:

"Низший" обозначает радикал, содержащий до 7, в частности до 4-х атомов углерода.

Низший алкил это, например, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор. -бутил, трет. -бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил или н-гептил, предпочтительнее, этил и прежде всего метил.

Соли предлагаемых в изобретении соединений представляют собой, в первую очередь, применяемые в фармацевтической промышленности, нетоксичные соли. Например, соединения формулы (I) с основными группами могут образовывать в результате присоединения соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная и фосфорная кислоты, или подходящими для этой цели органическими кислотами, например, карбоновой и сульфокислотами, в частности уксусной, фумаровой или метансульфоновой кислотами, или с аминокислотами, типа аргинина или лизина. В присутствии нескольких основных групп могут получаться моно- или полисоли.

Для выделения или очистки могут быть использованы также непригодные для фармацевтики соли, как, например, пикраты или перхлораты. Для использования в качестве лекарств берутся только применяемые в фармацевтической промышленности нетоксичные соли, которые именно поэтому считаются более предпочтительными.

В зависимости от структурных особенностей предлагаемые в изобретении соединения могут существовать в форме смеси изомеров или чистых изомеров. Если, например, R₂ отличающийся от водорода заместитель, то соответствующие соединения формулы I могут иметь форму рацематов или чистых энантиомеров.

Предлагаемые в изобретении соединения обладают ценными, особенно в фармакологическом отношении, свойства. В частности, они проявляют сильное специфическое ингибирующее действие на фермент S-аденозилметионинкарбоксилазу (SAMDC). Известно, что SAMDC как ключевой фермент играет важную роль в синтезе полиаминов, характерном практически для всех клеток млекопитающих, включая человека. Под действием SAMDC регулируется концентрация полиамина в клетках. Ингибирование фермента SAMDC приводит к снижению концентрации полиаминов. Поскольку снижение концентрации фермента вызывает торможение роста клеток, прием препаратов, содержащих ингибирующие SAMDC-вещества, может "заморозить" рост эукариотических и прокариотических клеток или даже "убить" клетки или ингибировать механизм деления клеток.

"Ингибирование диаминоксидазы описано в публикации J.Jaenne и D.R.Morris, Biochem. J. 218, 945-947 (1984), в которой речь идет о соединении с аналогичным механизмом действия метилглиоксаль бис(гуанилгидразона) (MGBG), которое, однако, имеет менее выраженное ингибирующее действие по сравнению с заявленным соединением SAMDC и отличную от него структуру. Более того, это ингибирующее действие неблагоприятно, т.к. оно может привести к аккумулированию путрескина и косвенной активации SAMDC".

По методу Williams-Ashman и Schenone, Biochem. Biophys. Res. Commun. 46, 288 (1972), определяется ингибирование фермента S-аденозилметиониндекарбоксилазы (SAMDC). На основании измерений, полученных при различных концентрациях каждого из ингибиторов, значение IC₅₀ определяется как такая концентрация, при которой степень активности фермента SAMDC снижается наполовину по сравнению с контрольным веществом без ингибитора. В качестве сравнительного вещества использовался метилглиоксаль бисгуанилгидразона (МGBG), являющийся прототипом. Полученные данные представлены ниже в таблице

Таким образом, как видно из таблицы, соединения I имеют min. значение IC₅₀0,005 мм.

Ближайшее известное соединение MGBG формулы:



имеет IC₅₀ 0,65.

Т. е. все указанные соединения имеют лучшие показатели ингрибирования, чем сравнительное вещество, MGBG.

Преимущество предлагаемых в изобретении соединений состоит и в том, что они только в ограниченной степени, в сравнении с их сильным ингибирующим действием на SAMDC, ингибируют диаминоксидазу и совместимы с ней. Торможение диаминоксидазы, по данным J.Jaenne и D.R. Morris, Biochem. 218, 974 (1984), является неблагоприятным явлением, так как может приводить к накапливанию путресцина и косвенному активированию SAMDC. Поэтому соединения формулы I используются, например, для лечения злокачественных и доброкачественных опухолей. Они способны вызывать регрессию опухоли, а также торможение процесса размножения клеток и роста клеток микрометастаз. Кроме того они могут применяться, например, для лечения протозо-инфекций, таких как трипаносомиаз, малярия и воспаление легких, вызванного Pneumocystis Carinii.

В качестве селективных ингибиторов SAMDC могут быть использованы соединения формулы I сами по себе или в комбинации с другими фармакологически активными веществами. Возможна, например, комбинация с (а) ингибиторами других ферментов в биосинтезе полиаминов, например, ингибиторами орнитиндекарбоксилазы, (б) ингибиторами протеинкиназы С, (в) ингибиторами тирозинпротеинкиназы, (г) цитокиназы, (д) отрицательными регуляторами роста, (е) ингибиторами ароматазы, (ж) антиэстрогенами или (з) классическими цитостатическими веществами.

В первую очередь наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, где А прямая связь, X-C(=NH)NH₂; Z-NH R₁ водород, R₂, R₃ и R₄ водород, R₅ водород или гидрокси, в том числе их таутомер и применяемые в фармацевтической промышленности соли.

В качестве подгруппы из группы соединений формулы I следует выделить:

соединения формулы I, в которых А прямая связь; соединения формулы I, где Х -С(= NH)=NH₂; соединения формулы I, где Z-NH, R₄ водород, R₅ водород или гидрокси; соединения формулы I, где R₁ и R₂ водород.

Изобретение касается прежде всего описанных в примерах соединений и их солей.

Соединения формулы I можно получить известным способом, например,

(а) путем конденсации соединения формулы II

(II)

где группа CW₁W₁ карбонил, функционально преобразованный карбонил или защищенный карбонил, А, Х, R₁ и R₂ имеют значения, указанные в формуле I, с амином формулы (III).

(III)

где Z, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные в формуле I, или

(б) переводом группы W₃ в соединении формулы IV

(IV)

где W₃ радикал, который может быть переведен в группу Х формулы I и A, Z, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные в формуле I и при желании полученное соединение формулы I преобразуется в другое соединение формулы I и/или полученная соль превращается в свободное соединение или другую соль, и/или полученное свободное соединение формулы I с солеобразующими свойствами преобразуется в соль.

В последующих более подробных описаниях методов а), б) символы, А, Х, Y, Z и R₁ R₇ имеют значения, указанные в формуле I.

Метод (а).

В качестве функционально трансформированного или защищенного карбонила CW₁W₂ имеют в виду, например, ди-низший алкоксиметил, С₁-C₂ алкилендиоксиметил, дигалоидметил, ди-низший алкилтиометил или С₁-С₂ алкилендитиометил.

Предпочтительным в соединении II является карбонил.

Реакция конденсации по методу а) протекает при известных условиях с образованием гидразонов. Реакция лучше всего катализируется кислотой. В соединениях формулы II используют для этой цели такие защищенные карбонильные группы CW₁W₂, которые в условиях конденсации переходят в свободный карбонил.

Промежуточные продукты формулы II, где Y в Х-радикале группа NH, получают путем обработки соединения формулы V

(V)

сероводородом с преобразованием в соответствующий тиокарбоксамид (-С(= S)-NH₂). Последний можно получать и другим способом, исходя из аналогичного карбоксамида (-С(= 0)-NH₂) путем реакции с реагентом Lawessou"d (2,4-бис-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-дитиадифосфетаном).

Тиокарбоксамиды при взаимодействии, например, с низшим алкилйодидом или три-низшим алкилксонийтетрафторборатом подвергаются s-алкилированию и преобразуются в имино-низший алкилтиолоэфиргидройодиды (-С(=NH)-S-алкил.НI) или -тетрафторбораты, которые при реакции с аммиаком легко превращаются в желаемые карбоксимидамиды формулы II (ср. S. Patai (изд.)). Химия амидинов и имидатов, Wiley, Лондон, 1975, стр. 303-304).

Получение карбоксамидов формулы II из цианосоединений формулы V протекает аналогично описанному выше (см. метод б) получению карбоксамидов формулы I из цианосоединений формулы IV, где приводится детальное рассмотрение процесса.

Другой вариант получения соединений формулы II состоит в том, что соединения формулы V, где группа CW₁W₂ имеет те же значения, что в формуле II, обрабатывается, например, этанолом и соляной кислотой в хлороформе или диэтиловом эфире с образованием соответствующего гидрохлорида иминоэтилового эфира. Последний при взаимодействии, например, с аммиаком и первичным или вторичным амином формулы NHR₆R₇ и метанолом может преобразоваться в желаемый карбоксимидамид формулы II. Однако в некоторых случаях этот метод оказывается несостоятельным.

Исходные соединения формулы V сами по себе достаточно известны и получаются аналогично описанным ранее соединениям.

Соединения формулы V можно, например, получать через внутримолекулярное ацилирование w-фенилнизших алкановых кислот формулы VI,

(VI)

где W₄ циано или предшественник этой группы (предцианогруппа) и их производные, например, ангидридов или хлорангидридов кислот по методу Фриделя-Крафтса. В качестве катализаторов в случае использования свободных кислот, могут применяться, например, полифосфорная кислота, за хлорангидридов и ангидридов кислот, например, AlCl₃.

При этой реакции предпочтительно использовать соединения формулы VI, где W₄ не цианогруппа, а ее предшественник, например, галоид, в частности бром, или защищенный аминорадикал, например, ацетиламино. Тогда после стадии циклизации предцианогруппа известным способом может преобразовываться в цианогруппу, например, бром при взаимодействии с цианидом меди (I) или ацетиламино в результате отщепления защитной ацетильной группы, диазотирования и взаимодействия с цианидом меди (I).

Соединения формулы V, где группа CW₁W₂ карбонил, могут кроме того получаться, например, в процессе окисления, например, трехокисью хрома (CrO₃) из соответствующих некарбонильных соединений формулы VII

(VII)

где W₄ циано- или предцианогруппа, имеющая вышеуказанное значение. В случае использования предцианогруппы, последняя в процессе окисления преобразуется в цианогруппу по описанному выше методу.

Также известен способ получения соединений формулы V, где группа CW₁W₂ карбонил, состоит в том, что исходят из соединений формулы II, где Х водород, вводят цианогруппу, например, в соответствии с патентом США 3956363, (пример 10), проводя в процесс в следующей последовательности нитрование, восстановление нитрогруппы в амино, диазотирование и взаимодействие с цианидом меди (I) (реакция Зандмайера).

Получение аминогуанидинов, аминомочевин и аминотиомочевин формулы III хорошо известно. Аминотиомочевины (=полу-(тио)-карбазиды) получают, например, тем же способом, что и соответствующие простые (тио)-мочевины. При этом, например, вместо аминов используют соответствующие гидразины формулы Н₂N-NHR₃. Происходит реакция, например, с изоцианатом формулы R₄N=C=O или R₅= C= 0, с изотиоцианатом формулы R₄N=C=S или R₅N=C=S, с карбамоилхлоридом формулы R₄R₅N-COCl или тиокарбамоилхлоридом формулы R₄R₅N-CSCl. Возможна также последующая реакция гидразина формулы H₂N-NHR₃ с ацилизотиоцианом, например, ацетилизотиоцианатом, и дальнейший кислый гидролиз.

Аминогуанидины формулы III, где Z-NH и R₃, R₄, R₅, имеют значения, указанные в формуле I, сами по себе известны и могут быть получены, например, из соответствующих аминотиомочевин формулы III при реакции последних в процессе ацилирования с алкилтозилатом или алкилгалогенидом с образованием соответствующих S-алкилизотиурониевых солей и с последующим их взаимодействием с амином формулы NHR₄R₅.

Способ (б).

В промежуточных продуктах формулы IV W₃ представляет собой свободный или функционально преобразованный карбоксил, в частности галоидкарбонил, циан, амино-низший алкоксикарбонил или имино-низший алкилтиолкарбонил.

Группа W₃ в соединении формулы IV при получении амидинов формулы I(Y=NH) может обозначать: соль имино-низших алкиловых эфиров (простого и сложного) или имино-низших алкилтиоловых эфиров, например, -С(-NH)-OC₂H₅HCl или -C(= NH)=SC₂H₅H1 или циан.

При реакции имино-низших алкиловых эфиров формулы IV (в виде соли) с аммиаком или первичными или вторичными аминами получают незамещенные или моно- и дизамещенные амидины формулы I. Цианосоединения формулы IV в ходе реакции, например, с амидом щелочного металла (KNH₂) или взаимодействия с первичным и вторичным (ди)-низший алкиламмонийгалогенидом, таким как ⁺NH₃CH₃Cl^-, могут преобразовываться в моноили дизамещенный амидин формулы I. Группа W₃ в соединении формулы IV при получении карбамоильных соединений формулы I (Y= 0) может иметь следующие значения: карбокси, галоидкарбонил (например СОCl), низший алкоксикарбонил или циан. Образование моно- и дизамещенных карбамоильных соединений формулы I из соответствующих промежуточных продуктов формулы IV, где W₃ - карбокси, галоидкарбонил или низший алкоксикарбонил, при реакции с аммиаком или первичными или вторичными аминами само по себе известно. Промежуточные продукты формулы IV, где W₃ циано-группа, можно в процессе частичного гидролиза по типу реакции Графа-Риттера, или через эфиримидные соли карбоновой кислоты преобразовывать в моно- или дизамещенные карбамоильных соединений формулы I. Условия гидролиза промежуточных цианосоединений можно выбрать таким образом, чтобы реакция прерывалась на стадии получения амида. Для этой цели, в частности, подходит гидролиз с использованием кислот, например, с 80%-ной серной кислотой (при нагревании), полифосфорной кислотой (при 110-150^oC), бромистоводородной уксусной кислотой (при комнатной температуре в присутствии муравьиной кислоты или растворителя) или газообразного HCl в эфирном растворе с добавлением воды или водного раствора соляной кислоты, или взаимодействия с боргалогенидами.

С помощью реакции Графа-Риттера удается также получать N-замещенные амиды из нитрилов формулы IV. При этом происходит реакция нитрилов в присутствии сильной кислоты, предпочтительно 85-90%-ной серной, а также полифосфорной, муравьиной кислот, фторида бора и других кислот Льюиса (но не хлорида алюминия) с соединениями, способными образовывать в кислой среде ионы карбония, т.е. с олефинами, типа пропилена, или спиртами, например, этанолом.

Эфиримиды карбоновой кислоты получают, например, путем катализируемого кислотой присоединения спиртов к нитрилам формулы IV. Из эфиримидов получают амиды расщеплением по методу Пиннера путем термического разложения эфиримидных солей при температурах выше 80^oC.

Соединения формулы IV, где W₃ циан, можно получать путем реакции соединения формулы V с соединением формулы III по способу а). Из соединений формулы IV, где W₃ циан, по описанному выше или другому известному методу можно получать другие соединения формулы IV, где W₃ свободный или функционально преобразованный карбоксирадикал.

Соединения формулы I можно преобразовывать в другие соединения формулы I.

Так, например, соединения формулы I, где X- -C(=S)-NH₂-радикал, в процессе S-алкирования, например, три-низший алкилоксоний-тетрафторборатом и последующей реакции с аммиаком соответствующей солью аммония преобразуются в соединения формулы I, где X группа-С(=NH)-NR₆R₇.

Соединения формулы I, где X-N-гидроксиамидиногруппа-С(=NH)-NHOH, путем реакции с пентакарбонилом железа (Fe(CO)₅) можно превращать в другие соединения формулы I, где Х аналогичный амидинорадикал -С(=NH)-NH₂ (см. например, J.Chem. Soc.Chem.Com.1975, 761). Полученные по этим методам свободные соединения формулы I, обладающие солеобразующими свойствами, можно переводить в их соли по известному методу. Соединения с основными свойствами - путем обработки, например, кислотами или подходящими их производными.

Соединения, включая их соли, можно получать также в форме гидратов. Кристаллы их могут содержать используемый для кристаллизации растворитель.

Полученные в соответствии с изобретением смеси изомеров можно разделять известным способом на отдельные изомеры, рацематы, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделения получающейся при этом смеси диастереомеров, например, с помощью фракционной кристаллизации.

Вышеуказанные реакции могут проводиться в известных условиях в присутствии или отсутствии растворителей и разбавителей, преимущественно таких, которые инертны в данной реакции, и растворяют реагенты в присутствии или отсутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих агентов, в зависимости от типа реакции и/или реакционных компонентов при повышенных, нормальных и пониженных температурах, например, в температурном диапазоне от -70^o до 190^oC, преимущественно 20 до 150^oC, например, при температуре кипения применяемого растворителя при атмосферном давлении или в закрытом сосуде под давлением и/или в атмосфере инертного газа, например, в атмосфере азота.

В предлагаемом изобретении предпочтительно использовать такие исходные вещества, которые с самого начала ведут к образованию особенно ценных соединений.

Возможно также использование таких методов способа, при которых исходят из соединения, полученного на одной из любых стадий процесса как промежуточного продукта, или таких, при которых в условиях реакции образуется исходное вещество или его производное, например, соль.

Настоящее изобретение касается также фармацевтического средства, содержащего в качестве активного вещества соединения формулы I, имеющие фармацевтическое значение. Особое значение имеют средства энтерального применения, в частности, орального и парентерального применения. Дозировка активного вещества зависит от стадии заболевания, его специфики, возраста, веса и индивидуального состояния больного, а также способа применения лекарства.

Фармацевтический состав содержит от 0,1% до 95% активного вещества, причем одноразовые дозы содержат преимущественно от одного процента до девяносто процентов, а недозируемые формы соответственно от 0,1% до 20% Дозировочные формы такие, как драже, таблетки или капсулы, содержат от 1 мг до 500 мг активного вещества.

Фармацевтические составы, предлагаемые в соответствии с изобретением, получают с помощью таких известных методов, как например, смешивание, гранулирование, дражирование, растворение. Таким образом можно получать фармацевтические составы для орального применения, комбинируя активное вещество с одним или несколькими твердыми веществами-носителями. Полученная смесь гранулируется, и гранулят после добавления вспомогательных веществ перерабатывается в таблетки и драже.

В качестве веществ-носителей могут быть использованы наполнители, такие как сахар, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например, трикальций-фосфат или кислый фосфат кальция, кроме того связывающие средства, такие как крахмал, самого различного происхождения (маисовый, пшеничный, рисовый или картофельный), метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, по желанию, карбоксиметилкрахмал, поливинилпирролидон с поперечными сетчатыми структурами, альгиновая кислота или ее соль, например, альгинат натрия.

Добавляемые вспомогательные вещества это, в первую очередь, средства, регулирующие поток и смазывание, например, кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния и кальция, и/или полиэтиленгликоль и его производные.

Зернышки драже заключают в подходящие, устойчивые в отношении желудочного сока, покрытия, используя для этой цели концентрированные растворы сахара, содержащие гуммиарабику, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана растворы лака в подходящих органических растворителях или смеси растворителей, а для получения устойчивых к желудочному соку покрытий растворы соответствующих целлюлозных препаратов, таких как фталат ацетилцеллюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или зерна драже с покрытиями могут добавляться красители или пигменты, например, для идентификации или маркировки различных доз активного вещества.

Применяемые перорально фармацевтические составы пpедставляют собой мягкие, закрытые желатиновые капсулы с использованием мягчителей, таких как глицерин или сорбит. Капсулы могут содержать активное вещество в форме гранулята, например, в смеси с наполнителями, такими, как крахмал, связывающими средствами и/или смазывающими веществами, например, тальком или стеарином магния, а также стабилизаторами. В мягких капсулах активное вещество растворяется или суспендируется, главным образом, в подходящих жидких вспомогательных веществах, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, также с добавлением стабилизаторов.

Другие применяемые через рот лекарственные формы это приготовляемые обычным способом сиропы, содержащие активное вещество, например, в суспендированном виде в концентрации от 0,1 до 10% предпочтительнее порядка 1% или в этих пределах, которое вводится в виде однократной дозы при отмеривании 5-10 мл сиропа. Кроме того широко используются порошкообразные или жидкие концентраты в различных средах, например, в молоке. Такие концентраты могут расфасовываться в виде однократных доз.

Фармацевтические составы для ректального применения представляют собой свечи, изготовленные из комбинации активного вещества с суппозиторной основой. В качестве свечной (суппозиторной) массы используются, например, натуральные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

Для парентерального применения используются, в первую очередь, водные растворы активного вещества в растворимой в воде форме, например, водорастворимые соли, или суспензии для инъекций в воде, содержащие вещества повышенной вязкости, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит и/или декстран и иногда стабилизаторы.

При этом активное вещество вместе с вспомогательными средствами может существовать также в виде лиофилизата и перед парентеральным введением растворяться при добавлении подходящих растворителей.

Растворы для парентерального применения, могут быть аналогичны растворам для внутривенного введения.

Предлагаемые в соответствии с изобретением соединения могут иметь терапевтическое или профилактическое применение, главным образом, в форме фармацевтических препаратов. При этом при весе тела 70 кг ежедневная доза колеблется от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 25 до 100 мг при оральном и от 2 до 50 мг при парентеральном применении.

Последующие примеры иллюстрируют предмет изобретения, температуры приводятся в градусах Цельсия. Используемые сокращения: ДМФ N, N - диметилформамид, эфир-диэтиловый эфир, эфир уксусной кислоты этиловый эфир уксусной кислоты, ТГФ= тетрагидрофуран, МС(FAB)=масс-спектр ("бомбардировка тяжелыми атомами").

П р и м е р 1.

4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-гидрохлорид.

Раствор 3,8 г (27,9 ммолей) кислого аминогуанидинкарбоната в 200 мл воды и 14,7 мл 2-х нормальной соляной кислоты нагревается до 60^o и при перемешивании в течение 30 минут разбавляется раствором 5,85 г (27,8 ммолей) 4-амидин-1-инданонгидрохлорида в 200 мл метанола. Реакционная смесь кипятится в течение 24 часов до флегмы и после охлаждения выпаривается досуха. Остаток суспендируется в 50 мл этанола, фильтруется, промывается этанолом и эфиром. Получается указанное в заголовке соединение, содержащее 1 моль кристаллической воды, с т.пл.>330^o; МС(FAB):(M+H)⁺=231; ¹H-ЯМР(D₂O); =8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2H).

Исходные соединения получают следующим образом:

a) 4-тиокарбамоил-1-инданон

Раствор 12,1 г (77 ммолей) 4-циано-1-инданона [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] в 200 мл пиридина и 10,6 мл (77 ммолей) триэтиламина насыщается при температуре 40^oC в течение 3 часов сероводородом и перемешивается при той же температуре еще в течение 16 часов. После охлаждения реакционная смесь выпаривается досуха, и остаток разбавляется 300 мл воды. Выкристаллизовывающийся продукт желтого цвета отсасывается, промывается водой, высушивается и перекристаллизовывается из эфира уксусной кислоты. Получают исходное соединение (а) с точкой плавления 197^oC (при разложении).

б) 4-амидино-1-инданон-гидрохлорид.

Раствор 9,8 г (51,3 ммоля) 4-тиокарбамоил-1-инданона в 500 мл абсолютного метиленхлорида разбавляли при комнатной температуре в атмосфере аргона 10,8 г (54 ммолями) триэтилоксоний тетрафторбората. Через 16 часов к реакционному раствору добавляли смесь 4,2 г карбоната калия и 4,2 г воды. Затем смесь короткое время перемешивали, фильтровали и фильтрат промывали водой. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Полученный таким образом сырой этилтиоиминоэфир растворяли в 160 мл абсолютного этанола, разбавляли 3,3 г (60 ммолями) хлорида аммония и нагревали в течение 20 часов до флегмы. После охлаждения реакционную смесь выпаривали досуха. Исходное соединение (б) очищали методом хроматографии на 1000 мл амберлита амберлита (смола ER₁₈₀) с использованием воды как вымывающего средства и перекристаллизовывали из смеси этанола/эфира. Точка плавления продукта 215-218^oC (при разложении).

П р и м е р 2.

4-амидино-1-индадон-2"-(N-гидроксиамидино)-гидразон-дигидрохлорид.

Раствор 316 мг (1,5 ммоля) 4-амидино-1-инданон-гидрохлорида (пример 1б) в 7 мл метанола разбавляли раствором 394 мг (1,5 ммолей) 1-амино-3-гидроксигуанидин-4-толуолсульфоната в 6 мл воды и 0,75 мл (1,5 ммолями) 2-нормальной соляной кислоты. Затем смесь нагревали 2 часа до флегмы, перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, выпаривали и остаток очищали методом хроматографии (на фармацевтической колонке SR 28-100) на кизельгеле ОРТI-UP С₁₂ (в качестве вымывающего средства используется вода, 5 мл фракции, скорость прогона 27,5 мл/час). Фракции 58-70 соединяли, выпаривали и остаток выкристаллизовывали из этанола. Получали указанное в заголовке соединение в виде воскообразных кристаллов. МС(FAB):(M+H)⁺=247; ₁H-ЯМР(D₂O); =8,06 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,36 (m, 2H).

П р и м е р 3.

5-амидино-1-тетралон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

Раствор 0,41 г (3 ммоля) кислого аминогуанидинкарбоната в 31,5 мл 0,1 - нормальной соляной кислоты разбавляли 0,675 г (3 ммолями) 5-амидино-1-тетралон-гидрохлорида и в течение 72 часов кипятили до флегмы. После охлаждения выпаривали досуха и перекристаллизовывали из смеси метанол/эфир указанное в заголовке соединение с точкой плавления >250^oC: MC(FAB): (M+H)⁺= 245; ¹Н-ЯМР(DMSO^-d₆); d 11,3 (s, 1H); 9,5 (m, 4H); 8,65 (d, 1H); 7,92 (m, 3H); 7,52 (d, 1H); 7,46 (t, 1H); 2,7-2,85 (m, 4H); 1,9 (m, 4H). Исходное соединение получали следующим образом:

(а) 5-циано-1-тетралон.

Раствор 1,0 г (4,4 ммоля) 5-бром-1-тетралона [J.Org.Chem. 49, 4226 (1984)] в 1,3 мл ДМФ разбавляли 0,41 г (4,5 ммолями) цианида меди (1) и перемешивали в течение 6 часов при 160^o. После этого реакционную смесь охлаждали до 80^o и добавляли раствор 1,6 г гексагидрата хлорида железа (III) в 2,5 мл воды и 0,44 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивали еще в течение 45 минут, охлаждали, разбавляли смесь водой и экстрагировали толуолом. Органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Получали исходное соединение (а) в виде желто-оранжевых кристаллов. ИК(CH₂Cl₂): 2220, 1690 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃): d=8,26 (q, 1H); 7,81 (q, 1H); 7,43 (t, 1H); 3,21 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,23 (m, 2H).

б) 5-тиокарбамоил-1-тетралон.

Аналогично примеру (1а), 10,6 г (62 ммоля) 5-циано-1-тетралона в 200 мл пиридина и 8,6 мл триэтилламина обрабатывали сероводородом. После соответствующей обработки получали соединение (б) в виде желтых кристаллов. Точка плавления вещества 200-205^oC.

(в) 5-амидино-1-тетралон-гидрохлорид.

Аналогично примеру 1б, 8,6 г (42 ммоля) 5-тиокарбамоил-1-тетралона обрабатывали 8,8 г (44 ммолями) триэтилоксоний-тетрафторбората и 2,6 г (49 ммолями) хлорида аммония. Получали указанное в заголовке соединение (в), имеющее вид слегка розоватых кристаллов. МС(FAB):(M+H)⁺=189.

П р и м е р 4.

4-тиокарбамоил-1-индадон-2"-амидиногидразон-гидрохлорид.

Раствор 1,9 г (10 ммолей) 4-тиокарбамоил-1-инданона (пример 1а) в 50 мл этанола разбавляли 1,36 г (10 ммолями) кислого аминогуанидин-карбоната и 10 мл 2-нормальной соляной кислоты и кипятили до флегмы 24 часа. После охлаждения реакционную смесь выпаривали до суха, получая указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 5.

4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

Аналогично примеру 1, проводили взаимодействие 4-тиокарбамоил1-инданон-2"-амидиногидразон-гидрохлорида (пример 4) с тетрафторборатом триэтилоксония и хлоридом аммония. Получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >330^o; MC(FAB):(M+H)⁺=231; ¹Н-ЯМР (D₂O); d=8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2H).

П р и м е р 6.

4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

Раствор 0,26 г (1 ммоль) 4-циано-1-инданон-2-амидиногидразон-гидрохлорида в 5 мл абсолютного метанола разбавляли 1,2 мл 1-нормального раствора метоксида натрия в метаноле и нагревали в течение 16 часов до флегмы. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 0,16 г (3 ммоля) твердого хлорида аммония и перемешивали в течение 1 часа при 60^oC. После выпаривания реакционной смеси остаток кристаллизовали из разбавленного этанола. Получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >330^oC.

Исходные соединения получали следующим образом:

(a) 4-циано-1-инданон-2-амидиногидразон-гидрохлорид.

Аналогично примеру (1), 314 мг (2 ммоля) 4-циан-1-инданона растворяли в 20 мл метанола, разбавляли раствором 272 мг (2 ммолями) кислого аминогуанидинкарбоната в 9 мл воды и 1 мл 2-нормальной серной кислоты и перемешивали в течение 4 дней при температуре флегмы. После охлаждения реакционную смесь выпаривали досуха, а остаток выкристаллизовывали из воды. Получали указанное в заголовке соединение (а) с точкой плавления > 230^oC; ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆/D₂O); d= 8,16 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); ИК (нужол): 2190 см^-1 (CN).

П р и м е р 7.

4-(N-гидроксиамидино)-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

0,2 г (3 ммоля) гидроксиламингидрохлорида суспендировали в 1 мл абсолютного этанола и разбавляли 2 мл 1-нормального раствора этоксида натрия в этаноле. Смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. К фильтрату добавляли раствор 0,26 г (1 ммоля) 4-циано-1-инданон-2-амидиногидразон-гидрохлорида (пример 6а) в 2 мл воды и кипятили 6 часов до флегмы. После охлаждения смесь выпаривали и выкристаллизовывали из воды указанное в заголовке соединение с точкой плавления >250^oC. ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆ + D₂O):d=8,12 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,83 (m, 2H).

П р и м е р 8.

4-амидино-2-метил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

Аналогично примеру 1, исходя из 4-циан-2-метил-инданона (см. патент США 3956363) получали указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 9.

5-амидино-6-метокси-1-тетралон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

По аналогии с примером 1, исходя из 5-циано-6-метокси-1-тетралона [Chem. Pharm. Bull. 31, 2329 (1983)] получали указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 10.

4-амидино-6-метил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

По аналогии с примером 3, исходя из 4-бром-6-метил-1-инданона (Bull.Soc. France, 1964, 3103), получали указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 11.

4-амидино-6-метокси-7-метил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

По аналогии с примером 3, исходя из 4-бром-6-метокси-7-метил-1-инданона (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1974, 1911) получали указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 12.

4-амидино-6,7-диметил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

По аналогии с примером 3, исходя из 4-бром-6,7-диметил-1-инданона [J. Het.Chem. 24. 677 (1987)] получали указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 13.

4-амидино-7-гидрокси-3-метил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

По аналогии с примером 3, исходя из 4-бром-7-гидрокси-3-метил-1-инданона [Indian J. Chem. Sect.B, 24 B, 1061 (1985)] получали указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 14.

4-(метиламидино)-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

По аналогии с примером 1б, проводили реакцию тиокарбамоил-1-инданон-2-амидиногидразон-гидрохлорида (пример 4) с тетрафторборатом триэтилоксония и метиламмонийхлоридом. Получали указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 15.

4-амидино-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

Раствор 6,12 г (45 ммолей) кислого аминогуанидин-карбоната в 100 мл воды и 46 мл 1-нормальной соляной кислоты разбавляли 9,45 г (44,9 ммолями) 4-амидино-1-инданон-гидрохлорида (см. пример 1б) и в течение 24 часов перемешивали при 24^oC. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывали, промывали небольшим количеством воды и перекристаллизовывали из 300 мл воды. Получали указанное в заголовке соединение, содержащее 1 моль кристаллической воды. Точка плавления >330^oC; MC(FAB):(M+H)⁺=231; ¹H-ЯМР(D₂O); d=8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2Н).

П р и м е р 16.

4-амидино-2-метил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

Раствор 1,0 г (5,0 ммоля) 4-амидино-2-метил-1-инданон-гидрохлорида перемешивали с 0,68 г (5,0 ммолями) кислого аминогуанидин-карбоната в 10 мл 0,5-нормальной соляной кислоты в течение 120 часов при 25^oC. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывали, промывали небольшим количеством воды и высушивали. Получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >250^oC; MC(FAB); (M+H)⁺= 245; ¹H-ЯМР (D₂O); d=7,95 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,85 (d. 1H); 1,12 (d, 3H).

Исходные соединения получали описанным ниже способом:

а) 4-тиокарбамоил-2-метил-1-инданон.

По аналогии с примером 1а, 11,1 г (65 ммолей) 4-циано-2-метил-1-инданона (см. патент США 3956363) в 200 мл пиридина и 9,7 мл триэтиламина обрабатывали сероводородом. После обработки получали исходные соединения (а) в виде желтых кристаллов с точкой плавления 195-198^o (при разложении); ¹Н-ЯМР(DMSO-d₆: d= 9,91 (s, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 1,23 (s, 3H); 1,19 (s, 3H).

4-амидино-2-метил-1-инданон-гидрохлорид.

По аналогии с примером 1б, 10,2 г (50 ммолей) исходного соединения (а) обрабатывали 11,0 г (55 ммолями) тетрафторбората триэтилоксония и 3,2 г (60 ммолями) хлорида аммония. Получали исходное соединение (б) в виде розовых кристаллов. Соединение использовали для следующих реакций.

П р и м е р 17.

4-амидино-6,7-диметил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

По аналогии с примером 1, исходя из 4-амидино-6,7-диметил-1-инданон-гидрохлорида, получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >240^oC; MC(FAB):(M+H)⁺=259; ¹H-ЯМР (D₂O):d=7,43 (s, 1H); 3,12 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,24 (s, 3H).

Исходные соединения получали следующим образом:

(а): 4-циано-6,7-диметил-1-инданон.

Смесь 17,8 г (74,5 ммоля) 4-бром-6,7-диметил-1-инданона [J.Het.Chem. 24, 677 (1987)] и 7,3 г (82 ммолей) цианида меди (1) в 18 мл ДМФ перемешивали в течение 6 часов при 170^oC. Затем реакционную смесь охлаждали до 100^oC и последовательно разбавляли 200 мл толуола и раствором 31,2 гексагидрата хлорида железа (III) в 47 мл воды и 8,2 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивали в течение 20 минут при 70^oC, охлаждали и разбавляли смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой, полунасыщенным раствором кислого карбоната натрия, снова водой, после чего высушивали и выпаривали. Остаток выкристаллизовывали из эфира уксусной кислоты и простого эфира. Получали продукт, соответствующий по своему составу исходному соединению (а), в виде бежевых кристаллов с точкой плавления 160-163^oC; ИК (CH₂Cl₂): 2220, 1710 cм^-1.

б) 4-тиокарбамоил-6,7-диметил-1-инданон

По аналогии с примером 1а, 10 г (54 ммоля) исходного соединения (а) в 200 мл пиридина и 7,5 мл триэтиламина обрабатывали сероводородом. После произведенной обработки получали исходное соединение (б) в виде желтых кристаллов с точкой плавления 207-208^oC. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆); d=10,03 (s, 1H); 9,49 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 3,12 (m, 2H); 2,61 (m, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,29 (s, 2 H).

в) 4-амидино-6,7-диметил-1-инданон-дигидрохлорид соединения (б) обрабатывали 4,26 г (21 ммолями) тетрафторбората триэтилоксония и 1,2 г (24 ммолями) хлорида аммония. Получали исходное соединение (в) в виде бежевых кристаллов.

П р и м е р 18.

4-амидино-6,7-диметокси-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

Раствор 0,4 г (3 ммоля) кислого аминогуанидин-карбоната в 6 мл 0,5-нормальной соляной кислоты разбавляли 0,73 г (2,7 ммолями) 4-амидино-6,7-диметокси-1-инданон-гидрохлорида и перемешивали в течение 24 часов при 50^oC. После охлаждения выкристаллизовавшийся продукт отсасывали, промывали небольшим количеством воды и высушивали. Получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >220; МС(FAB); (M+H)⁺=291; ¹H-ЯМР(D₂O); d=7,45 (s, 1H); 3,97 (s, 6H); 3,27 (m, 2H); 2,98 (m, 2H).

Исходные соединения получали следующим образом:

a) 4-циано-6,7-диметокси-1-инданон.

Смесь 6,5 г (24,2 ммоля) 4-бром-6,7-диметокси-1-инданона [Can.J.Chem. 57, 1603 (1979)] и 2,5 г (28 ммолей) цианида меди в 7 мл ДМФ перемешивали в течение 5,75 часов при 170^oC. После охлаждения реакционной смеси до 100^oC, последовательно разбавляли 70 мл толуола и раствором 9,7 г (36 ммолями) гексагидрата хлорида железа в 15,6 мл воды и 3,5 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивали в течение 30 минут при 80^o, охлаждали, разбавляли смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой, полунасыщенным раствором кислого карбоната натрия и снова водой, затем просушивали и выпаривали. Остаток перегоняли при 150-160^oC/0,1 мбар в круглой перегонной колбе. Получали продукт, соответствующий исходному соединению (а) с точкой плавления 150^oC; ИК(СН₂Cl₂): 2200, 1710 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 7,33 (s, 1H); 4,12 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 2,76 (m, 2H).

б) 4-тиокарбамоил-6,7-диметокси-1-инданон.

По аналогии с примером 1а, 3,7 г (1 ммолей) исходного соединения (а) в 100 мл пиридина и 2,4 мл триэтиламина обрабатывали сероводородом. Получали исходное соединение (б) в виде светло-желтых кристаллов с точкой плавления 196-199^o; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): d= 10,06 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 3,84 (s, 6H); 3,13 (m, 2H); 2,63 (m, 2H).

в) 4-амидино-6,7-диметокси-1-инданон-гидрохлорид.

По аналогии с примером 1б, 3,3 г (13 ммолей) исходного соединения (б) обрабатывали 2,8 г (14 ммолями) тетрафторбората триэтилоксония. Получали исходное соединение (в) в виде бежевых кристаллов с точкой плавления 188^o (при разложении); ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): d=9,4 (s, 3H); 7,63 (s, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 2,68 (m, 2H).

П р и м е р 19.

4-амидино-3-метил-1-инданон-2-амидиногидразон-дигидрохлорид.

Раствор 300 мг (1,3 ммоля) 4-амидино-3-метил-1-инданон-дигидрохлорида в 6 мл воды разбавляли 300 мг (2,3 ммолями) кислого аминогуанидин-карбоната в 4 мл 0,5-нормальной соляной кислоты и перемешивали в течение 24 часов при 80^o. Реакционную смесь охлаждали, выпаривали и остаток очищали методом хроматографии на 180 мл амберлита амберлита (ЕР-180-смола) при использовании) воды в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение перекристаллизовывали из смеси метанол/эфир. Точка плавления >250^oC. Rf=0,18 (кизельгель), метиленхлорид (метанол) концентрированный аммиак 5:3:1; MC(FAB):(M+H)⁺=245; ¹H-ЯМР (D₂O): =7,97 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,17 (q, 1H); 2,49 (d, 1H); 1,24 (d, 3H).

Исходные соединения получали следующим образом:

а) 4-циано-3-метилинданон.

Смесь 2,6 г (11,5 ммолей) 4-бром-3-метил-1-инданона [(J.Org.Chem. 22, 1019 (1957)] и 1,14 г (12,7 ммолей) цианида меди (1) в 2,5 мл ДМФ перемешивали в течение 6 часов при 170^oC. После этого реакционную смесь охлаждали до 100^oC и последовательно разбавляли 50 мл толуола и раствором 4,5 г (16,5 ммолей) гексагидрата хлорида железа в 7 мл воды и 1,7 мл концентрированного раствора соляной кислоты. Перемешивали в течение 20 минут при 70^oC, затем охлаждали и разбавляли смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой, полунасыщенным раствором кислого карбоната натрия и снова еще раз водой, просушивали и выпаривали. Остаток перегоняли при 100-120^o/0,05 мбар в трубке с шаровым расширением. Получали продукт, соответствующий соединению в заголовке с точкой плавления 109-111^oC; ИК(СН₂Cl₂): 2220; 1710 см^-1; ¹H-ЯМР(CDCl₃): d=7,92 (m, 2H); 7,52 (t, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,03 (q, 1H); 2,40 (q, 1H); 1,55 (d, 3H).

б) 4-тиокарбамоил-3-метилинданон.

По аналогии с примером 1а, 1,45 г (8,47 ммолей) исходного соединения (а) в 25 мл пиридина и 1,2 мл триэтиламина обрабатывали сероводородом. Получали соединение (б) в виде бледно-желтых кристаллов с точкой плавления 198-200^oC; ¹H-ЯРМ(DMSO-d₆): d= 9,78 (s, 1H); 7,65 (m, 2H)l 7,46 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 2,95 (q, 1H); 2,26 (q, 1H); 1,25 (d, 3H).

в) 4-амидино-3-метил-1-инданон-гидрохлорид.

По аналогии с примером 1б, 0,96 г (4,68 ммолей) соединения (б) обрабатывали 1,0 г (4,93 ммолями) тетрафторбората триэтилоксония и 0,3 г (6 ммолями) хлорида аммония. Получали исходное соединение (в) в виде бежевых кристаллов. ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆):d=9,59 (s, 4H); 7,65 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 2,95 (q, 1H); 2,26 (q, 1H); 1,25 (d, 3H).

П р и м е р 20.

4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

Смесь 0,32 г (1 ммоля) 4-(N-гидроксиамидино) 1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорида (пример 7), 0,36 мл (2 ммоля) триэтиламина и 0,2 г (1 ммоль) пентакарбонила железа в 10 мл абсолютного ТГФ кипятили 16 часов до флегмы. Затем реакционную смесь выпаривали, и остаток выкристаллизовывали из разбавленной соляной кислоты. Получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >330^oC.

П р и м е р 21.

4-амидино-2-этил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

3-(2-бромфенил)-2-этилпропионовую кислоту (Германский патент 2733868) циклизовали при нагревании с полифосфорной кислотой с образованием 1-инданон и, по аналогии с примером 3, преобразовывали в указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 22.

4-амидино-2-н-бутил-1-инданон-2"-амидиногидразондигидрохлорид.

3-(2-бромфенил)-2-н-бутилпропионовую кислоту (Германский патент 2733868) циклизовали при нагревании с полифосфорной кислотой с образованеим соответствующего 1-инданона и, по аналогии с примером 3, преобразовывали в указанное в заголовке соединение.

П р и м е р 23.

Капсулы, содержащие 0,25 г активного вещества, например, одно из соединений примеров 1-22, получали следующим образом:

Состав (для 5000 капсул)

Активное вещество 1250 г

Тальк 180 г

Пшеничный крахмал 120 г

Стеарат магния 80 г

Лактоза 20 г

Порошкообразные вещества просеивали через сито с размером отверстий 0,6 мм и смешивали. Порции смеси по 0,33 г, с помощью специальной машины для капсулирования заключали в желатиновые капсулы.

П р и м е р 24.

Изготавливали 10000 таблеток, содержащих по 5 мг активного вещества, например, соединений, полученных в соответствии с примерами 1-22.

Состав

Активное вещество 50,000 г

Молочный сахар 2535,00 г

Маисовый крахмал 125,00 г

Полиэтиленгликоль 150,00 г

Стеарат магния 40,00 г

Стерильная вода достаточное кол-во.

Все порошкообразные компоненты просеивали через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем активное вещество, молочный сахар, стеарат магния и половинное количество крахмала смешивали в миксере. Вторую половину крахмала суспендировали в 65 мл воды, и полученную суспензию добавляли к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Образующуюся пасту вводили в порошкообразную смесь и при добавлении воды гранулировали. Гранулят высушивали в течение ночи при 35^oC, пропускали через сито с размером отверстий 1,2 мм и прессовали в таблетки с нанесенными бороздками для разделения на две половинки.

П р и м е р 25.

4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон.

Раствор 9,63 г (30 ммоль) 4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид (пример 1) по каплям и при постоянном перемешивании смешали в 900 мл дистиллированной воды с 30 мл 2N едкого натра. Полученный продукт выделяли, промывали ледяной водой и высушивали. Получали указанный в заголовке продукт с точкой плавления 250^oC.

Токсичность 4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид.

При опытах на мышах была установлена максимально допустимая доза (DTM - доза, при которой погибло 10% подопытных животных, т.е. LD₁₀), вводимая внутрибрюшинной инъекцией из расчета 65 мг/кг) (данные веса из расчета на дигидрохлоридную соль).

При опытах на мышах при оральном введении была установлена DTМ больше, чем 500 мг/кг (данные веса из расчета на дигидрохлоридную соль).

Таким образом, заявленное соединение обладает от небольшой до средней токсичностью.