амидиногидразонпроизводные или их кислотно-аддитивные соли и средство, обладающее ингибирующим действием на фермент samdc
Классы МПК: | C07C281/18 с другим атомом азота, имеющим с атомом углерода двойную связь, например гуанилгидразоны A61K31/15 оксимы ( >C=N-O-); гидразины ( >N-N< ); гидразоны ( >N-N=) |
Автор(ы): | Ярослав Станек[CH], Ерг Фрей[CH], Ждорджо Караватти[CH] |
Патентообладатель(и): | Циба-Гейги АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-10-23 публикация патента:
10.09.1996 |
Использование: в медицине, т.к. продукт обладает фармацевтической активностью. Сущность изобретения: новые амидиногидразонпроизводные ф-лы 1, при соответствующих значениях радикалов и средство, обладающее ингибирующим действием на фермент SAMDC. Структура соединения ф-лы 1:
. 1 табл.
Рисунок 1

Формула изобретения
1. Амидиногидразонпроизводные общей формулы
где A прямая связь или CH2;
X C(=Y)-NR6R7; где Y NH;
Z NH;
R1 водород;
R2 водород, низший алкил;
R3 и R4 водород;
R5 водород или гидрокси;
R5 водород или гидрокси;
R6 и R7 водород,
или их кислотно-аддитивные соли. 2. Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль 4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразона общей формулы по п.1. 3. Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль 5-амидино-1-тетралон-2"-амидиногидразона общей формулы по п.1. 4. Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль 4-амидино-1-инданон-2"-(N-гидроксиамидино)-гидразона общей формулы по п.1. 5. 4-Амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон общей формулы по п.1. 6. Средство, обладающее ингибирующим действием на фермент SAMDC, содержащее активное начало и носители, отличающееся тем, что в качестве активного начала оно содержит амидиногидразон общей формулы

где A прямая связь или -СН2-;
X радикал -С(=Y)-NR6R7, где Y NH;
Z NH;
R1 водород;
R2 водород или низший алкил;
R3 и R4 водород;
R5 водород или гидрокси;
R6 и R7 водород,
или его кислотно-аддитивные соли в количестве 0,1 95,0%
Описание изобретения к патенту
Изобретение касается соединений формулы I
где А прямая связь или -(СН2)-,
Х -С(=Y)-NR6R7, Y-NH, Z-NH
R1 водород, R2 водород, низший алкил,
R3 и R4 водород, R5 водород или гидрокси,
R6, R7 водород,
или их кислотно-аддитивных солей, и средства, обладающего ингибирующим действием на фермент SAMDC, содержащего соединения 1 или их соли. Соединения 1 могут существовать в виде таутомеров. О таутомерах речь может идти в том случае, если, например, Z=NH и R3 и/или R4 и/или R5 водород. Соответствующий гуанил-радикал, представленный в формуле 1 как -N(R3)-C(= Z)-NR4R5, может существовать также в таутомерных формах -N=C(-ZH)-NR4R5, -N(R3)-C(-ZH)=NR5 или NH-C(-ZH)=NR4. В случае, если Y обозначает NH и R6 и/или R7 водород, то соответствующая амидино-структура, обозначенная в формуле I как Х= -С(= Y)-NR6R7, также может существовать в таутомерных формах -С(-YH)=NR7 или -C(-YH)=NR6. Существование таких или аналогичных таутомеров известно. Все эти таутомеры могут быть представлены общей формулой I. Используемые ранее и в последующем общие понятия в рамках настоящего изобретения имеют, в основном, следующие значения:
"Низший" обозначает радикал, содержащий до 7, в частности до 4-х атомов углерода. Низший алкил это, например, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор. -бутил, трет. -бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил или н-гептил, предпочтительнее, этил и прежде всего метил. Соли предлагаемых в изобретении соединений представляют собой, в первую очередь, применяемые в фармацевтической промышленности, нетоксичные соли. Например, соединения формулы (I) с основными группами могут образовывать в результате присоединения соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная и фосфорная кислоты, или подходящими для этой цели органическими кислотами, например, карбоновой и сульфокислотами, в частности уксусной, фумаровой или метансульфоновой кислотами, или с аминокислотами, типа аргинина или лизина. В присутствии нескольких основных групп могут получаться моно- или полисоли. Для выделения или очистки могут быть использованы также непригодные для фармацевтики соли, как, например, пикраты или перхлораты. Для использования в качестве лекарств берутся только применяемые в фармацевтической промышленности нетоксичные соли, которые именно поэтому считаются более предпочтительными. В зависимости от структурных особенностей предлагаемые в изобретении соединения могут существовать в форме смеси изомеров или чистых изомеров. Если, например, R2 отличающийся от водорода заместитель, то соответствующие соединения формулы I могут иметь форму рацематов или чистых энантиомеров. Предлагаемые в изобретении соединения обладают ценными, особенно в фармакологическом отношении, свойства. В частности, они проявляют сильное специфическое ингибирующее действие на фермент S-аденозилметионинкарбоксилазу (SAMDC). Известно, что SAMDC как ключевой фермент играет важную роль в синтезе полиаминов, характерном практически для всех клеток млекопитающих, включая человека. Под действием SAMDC регулируется концентрация полиамина в клетках. Ингибирование фермента SAMDC приводит к снижению концентрации полиаминов. Поскольку снижение концентрации фермента вызывает торможение роста клеток, прием препаратов, содержащих ингибирующие SAMDC-вещества, может "заморозить" рост эукариотических и прокариотических клеток или даже "убить" клетки или ингибировать механизм деления клеток. "Ингибирование диаминоксидазы описано в публикации J.Jaenne и D.R.Morris, Biochem. J. 218, 945-947 (1984), в которой речь идет о соединении с аналогичным механизмом действия метилглиоксаль бис(гуанилгидразона) (MGBG), которое, однако, имеет менее выраженное ингибирующее действие по сравнению с заявленным соединением SAMDC и отличную от него структуру. Более того, это ингибирующее действие неблагоприятно, т.к. оно может привести к аккумулированию путрескина и косвенной активации SAMDC". По методу Williams-Ashman и Schenone, Biochem. Biophys. Res. Commun. 46, 288 (1972), определяется ингибирование фермента S-аденозилметиониндекарбоксилазы (SAMDC). На основании измерений, полученных при различных концентрациях каждого из ингибиторов, значение IC50 определяется как такая концентрация, при которой степень активности фермента SAMDC снижается наполовину по сравнению с контрольным веществом без ингибитора. В качестве сравнительного вещества использовался метилглиоксаль бисгуанилгидразона (МGBG), являющийся прототипом. Полученные данные представлены ниже в таблице
Таким образом, как видно из таблицы, соединения I имеют min. значение IC50


имеет IC50 0,65. Т. е. все указанные соединения имеют лучшие показатели ингрибирования, чем сравнительное вещество, MGBG. Преимущество предлагаемых в изобретении соединений состоит и в том, что они только в ограниченной степени, в сравнении с их сильным ингибирующим действием на SAMDC, ингибируют диаминоксидазу и совместимы с ней. Торможение диаминоксидазы, по данным J.Jaenne и D.R. Morris, Biochem. 218, 974 (1984), является неблагоприятным явлением, так как может приводить к накапливанию путресцина и косвенному активированию SAMDC. Поэтому соединения формулы I используются, например, для лечения злокачественных и доброкачественных опухолей. Они способны вызывать регрессию опухоли, а также торможение процесса размножения клеток и роста клеток микрометастаз. Кроме того они могут применяться, например, для лечения протозо-инфекций, таких как трипаносомиаз, малярия и воспаление легких, вызванного Pneumocystis Carinii. В качестве селективных ингибиторов SAMDC могут быть использованы соединения формулы I сами по себе или в комбинации с другими фармакологически активными веществами. Возможна, например, комбинация с (а) ингибиторами других ферментов в биосинтезе полиаминов, например, ингибиторами орнитиндекарбоксилазы, (б) ингибиторами протеинкиназы С, (в) ингибиторами тирозинпротеинкиназы, (г) цитокиназы, (д) отрицательными регуляторами роста, (е) ингибиторами ароматазы, (ж) антиэстрогенами или (з) классическими цитостатическими веществами. В первую очередь наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, где А прямая связь, X-C(=NH)NH2; Z-NH R1 водород, R2, R3 и R4 водород, R5 водород или гидрокси, в том числе их таутомер и применяемые в фармацевтической промышленности соли. В качестве подгруппы из группы соединений формулы I следует выделить:
соединения формулы I, в которых А прямая связь; соединения формулы I, где Х -С(= NH)=NH2; соединения формулы I, где Z-NH, R4 водород, R5 водород или гидрокси; соединения формулы I, где R1 и R2 водород. Изобретение касается прежде всего описанных в примерах соединений и их солей. Соединения формулы I можно получить известным способом, например,
(а) путем конденсации соединения формулы II

где группа CW1W1 карбонил, функционально преобразованный карбонил или защищенный карбонил, А, Х, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле I, с амином формулы (III).

где Z, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в формуле I, или
(б) переводом группы W3 в соединении формулы IV

где W3 радикал, который может быть переведен в группу Х формулы I и A, Z, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в формуле I и при желании полученное соединение формулы I преобразуется в другое соединение формулы I и/или полученная соль превращается в свободное соединение или другую соль, и/или полученное свободное соединение формулы I с солеобразующими свойствами преобразуется в соль. В последующих более подробных описаниях методов а), б) символы, А, Х, Y, Z и R1 R7 имеют значения, указанные в формуле I. Метод (а). В качестве функционально трансформированного или защищенного карбонила CW1W2 имеют в виду, например, ди-низший алкоксиметил, С1-C2 алкилендиоксиметил, дигалоидметил, ди-низший алкилтиометил или С1-С2 алкилендитиометил. Предпочтительным в соединении II является карбонил. Реакция конденсации по методу а) протекает при известных условиях с образованием гидразонов. Реакция лучше всего катализируется кислотой. В соединениях формулы II используют для этой цели такие защищенные карбонильные группы CW1W2, которые в условиях конденсации переходят в свободный карбонил. Промежуточные продукты формулы II, где Y в Х-радикале группа NH, получают путем обработки соединения формулы V

сероводородом с преобразованием в соответствующий тиокарбоксамид (-С(= S)-NH2). Последний можно получать и другим способом, исходя из аналогичного карбоксамида (-С(= 0)-NH2) путем реакции с реагентом Lawessou"d (2,4-бис-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,2,3,4-дитиадифосфетаном). Тиокарбоксамиды при взаимодействии, например, с низшим алкилйодидом или три-низшим алкилксонийтетрафторборатом подвергаются s-алкилированию и преобразуются в имино-низший алкилтиолоэфиргидройодиды (-С(=NH)-S-алкил.НI) или -тетрафторбораты, которые при реакции с аммиаком легко превращаются в желаемые карбоксимидамиды формулы II (ср. S. Patai (изд.)). Химия амидинов и имидатов, Wiley, Лондон, 1975, стр. 303-304). Получение карбоксамидов формулы II из цианосоединений формулы V протекает аналогично описанному выше (см. метод б) получению карбоксамидов формулы I из цианосоединений формулы IV, где приводится детальное рассмотрение процесса. Другой вариант получения соединений формулы II состоит в том, что соединения формулы V, где группа CW1W2 имеет те же значения, что в формуле II, обрабатывается, например, этанолом и соляной кислотой в хлороформе или диэтиловом эфире с образованием соответствующего гидрохлорида иминоэтилового эфира. Последний при взаимодействии, например, с аммиаком и первичным или вторичным амином формулы NHR6R7 и метанолом может преобразоваться в желаемый карбоксимидамид формулы II. Однако в некоторых случаях этот метод оказывается несостоятельным. Исходные соединения формулы V сами по себе достаточно известны и получаются аналогично описанным ранее соединениям. Соединения формулы V можно, например, получать через внутримолекулярное ацилирование w-фенилнизших алкановых кислот формулы VI,

где W4 циано или предшественник этой группы (предцианогруппа) и их производные, например, ангидридов или хлорангидридов кислот по методу Фриделя-Крафтса. В качестве катализаторов в случае использования свободных кислот, могут применяться, например, полифосфорная кислота, за хлорангидридов и ангидридов кислот, например, AlCl3. При этой реакции предпочтительно использовать соединения формулы VI, где W4 не цианогруппа, а ее предшественник, например, галоид, в частности бром, или защищенный аминорадикал, например, ацетиламино. Тогда после стадии циклизации предцианогруппа известным способом может преобразовываться в цианогруппу, например, бром при взаимодействии с цианидом меди (I) или ацетиламино в результате отщепления защитной ацетильной группы, диазотирования и взаимодействия с цианидом меди (I). Соединения формулы V, где группа CW1W2 карбонил, могут кроме того получаться, например, в процессе окисления, например, трехокисью хрома (CrO3) из соответствующих некарбонильных соединений формулы VII

где W4 циано- или предцианогруппа, имеющая вышеуказанное значение. В случае использования предцианогруппы, последняя в процессе окисления преобразуется в цианогруппу по описанному выше методу. Также известен способ получения соединений формулы V, где группа CW1W2 карбонил, состоит в том, что исходят из соединений формулы II, где Х водород, вводят цианогруппу, например, в соответствии с патентом США 3956363, (пример 10), проводя в процесс в следующей последовательности нитрование, восстановление нитрогруппы в амино, диазотирование и взаимодействие с цианидом меди (I) (реакция Зандмайера). Получение аминогуанидинов, аминомочевин и аминотиомочевин формулы III хорошо известно. Аминотиомочевины (=полу-(тио)-карбазиды) получают, например, тем же способом, что и соответствующие простые (тио)-мочевины. При этом, например, вместо аминов используют соответствующие гидразины формулы Н2N-NHR3. Происходит реакция, например, с изоцианатом формулы R4N=C=O или R5= C= 0, с изотиоцианатом формулы R4N=C=S или R5N=C=S, с карбамоилхлоридом формулы R4R5N-COCl или тиокарбамоилхлоридом формулы R4R5N-CSCl. Возможна также последующая реакция гидразина формулы H2N-NHR3 с ацилизотиоцианом, например, ацетилизотиоцианатом, и дальнейший кислый гидролиз. Аминогуанидины формулы III, где Z-NH и R3, R4, R5, имеют значения, указанные в формуле I, сами по себе известны и могут быть получены, например, из соответствующих аминотиомочевин формулы III при реакции последних в процессе ацилирования с алкилтозилатом или алкилгалогенидом с образованием соответствующих S-алкилизотиурониевых солей и с последующим их взаимодействием с амином формулы NHR4R5. Способ (б). В промежуточных продуктах формулы IV W3 представляет собой свободный или функционально преобразованный карбоксил, в частности галоидкарбонил, циан, амино-низший алкоксикарбонил или имино-низший алкилтиолкарбонил. Группа W3 в соединении формулы IV при получении амидинов формулы I(Y=NH) может обозначать: соль имино-низших алкиловых эфиров (простого и сложного) или имино-низших алкилтиоловых эфиров, например, -С(-NH)-OC2H5











a) 4-тиокарбамоил-1-инданон
Раствор 12,1 г (77 ммолей) 4-циано-1-инданона [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] в 200 мл пиридина и 10,6 мл (77 ммолей) триэтиламина насыщается при температуре 40oC в течение 3 часов сероводородом и перемешивается при той же температуре еще в течение 16 часов. После охлаждения реакционная смесь выпаривается досуха, и остаток разбавляется 300 мл воды. Выкристаллизовывающийся продукт желтого цвета отсасывается, промывается водой, высушивается и перекристаллизовывается из эфира уксусной кислоты. Получают исходное соединение (а) с точкой плавления 197oC (при разложении). б) 4-амидино-1-инданон-гидрохлорид. Раствор 9,8 г (51,3 ммоля) 4-тиокарбамоил-1-инданона в 500 мл абсолютного метиленхлорида разбавляли при комнатной температуре в атмосфере аргона 10,8 г (54 ммолями) триэтилоксоний тетрафторбората. Через 16 часов к реакционному раствору добавляли смесь 4,2 г карбоната калия и 4,2 г воды. Затем смесь короткое время перемешивали, фильтровали и фильтрат промывали водой. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Полученный таким образом сырой этилтиоиминоэфир растворяли в 160 мл абсолютного этанола, разбавляли 3,3 г (60 ммолями) хлорида аммония и нагревали в течение 20 часов до флегмы. После охлаждения реакционную смесь выпаривали досуха. Исходное соединение (б) очищали методом хроматографии на 1000 мл амберлита амберлита


(а) 5-циано-1-тетралон. Раствор 1,0 г (4,4 ммоля) 5-бром-1-тетралона [J.Org.Chem. 49, 4226 (1984)] в 1,3 мл ДМФ разбавляли 0,41 г (4,5 ммолями) цианида меди (1) и перемешивали в течение 6 часов при 160o. После этого реакционную смесь охлаждали до 80o и добавляли раствор 1,6 г гексагидрата хлорида железа (III) в 2,5 мл воды и 0,44 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивали еще в течение 45 минут, охлаждали, разбавляли смесь водой и экстрагировали толуолом. Органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Получали исходное соединение (а) в виде желто-оранжевых кристаллов. ИК(CH2Cl2): 2220, 1690 см-1; 1H-ЯМР (CDCl3): d=8,26 (q, 1H); 7,81 (q, 1H); 7,43 (t, 1H); 3,21 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,23 (m, 2H). б) 5-тиокарбамоил-1-тетралон. Аналогично примеру (1а), 10,6 г (62 ммоля) 5-циано-1-тетралона в 200 мл пиридина и 8,6 мл триэтилламина обрабатывали сероводородом. После соответствующей обработки получали соединение (б) в виде желтых кристаллов. Точка плавления вещества 200-205oC. (в) 5-амидино-1-тетралон-гидрохлорид. Аналогично примеру 1б, 8,6 г (42 ммоля) 5-тиокарбамоил-1-тетралона обрабатывали 8,8 г (44 ммолями) триэтилоксоний-тетрафторбората и 2,6 г (49 ммолями) хлорида аммония. Получали указанное в заголовке соединение (в), имеющее вид слегка розоватых кристаллов. МС(FAB):(M+H)+=189. П р и м е р 4. 4-тиокарбамоил-1-индадон-2"-амидиногидразон-гидрохлорид. Раствор 1,9 г (10 ммолей) 4-тиокарбамоил-1-инданона (пример 1а) в 50 мл этанола разбавляли 1,36 г (10 ммолями) кислого аминогуанидин-карбоната и 10 мл 2-нормальной соляной кислоты и кипятили до флегмы 24 часа. После охлаждения реакционную смесь выпаривали до суха, получая указанное в заголовке соединение. П р и м е р 5. 4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. Аналогично примеру 1, проводили взаимодействие 4-тиокарбамоил1-инданон-2"-амидиногидразон-гидрохлорида (пример 4) с тетрафторборатом триэтилоксония и хлоридом аммония. Получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >330o; MC(FAB):(M+H)+=231; 1Н-ЯМР (D2O); d=8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2H). П р и м е р 6. 4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. Раствор 0,26 г (1 ммоль) 4-циано-1-инданон-2-амидиногидразон-гидрохлорида в 5 мл абсолютного метанола разбавляли 1,2 мл 1-нормального раствора метоксида натрия в метаноле и нагревали в течение 16 часов до флегмы. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 0,16 г (3 ммоля) твердого хлорида аммония и перемешивали в течение 1 часа при 60oC. После выпаривания реакционной смеси остаток кристаллизовали из разбавленного этанола. Получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >330oC. Исходные соединения получали следующим образом:
(a) 4-циано-1-инданон-2-амидиногидразон-гидрохлорид. Аналогично примеру (1), 314 мг (2 ммоля) 4-циан-1-инданона растворяли в 20 мл метанола, разбавляли раствором 272 мг (2 ммолями) кислого аминогуанидинкарбоната в 9 мл воды и 1 мл 2-нормальной серной кислоты и перемешивали в течение 4 дней при температуре флегмы. После охлаждения реакционную смесь выпаривали досуха, а остаток выкристаллизовывали из воды. Получали указанное в заголовке соединение (а) с точкой плавления > 230oC; 1Н-ЯМР (DMSO-d6/D2O); d= 8,16 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); ИК (нужол): 2190 см-1 (CN). П р и м е р 7. 4-(N-гидроксиамидино)-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. 0,2 г (3 ммоля) гидроксиламингидрохлорида суспендировали в 1 мл абсолютного этанола и разбавляли 2 мл 1-нормального раствора этоксида натрия в этаноле. Смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. К фильтрату добавляли раствор 0,26 г (1 ммоля) 4-циано-1-инданон-2-амидиногидразон-гидрохлорида (пример 6а) в 2 мл воды и кипятили 6 часов до флегмы. После охлаждения смесь выпаривали и выкристаллизовывали из воды указанное в заголовке соединение с точкой плавления >250oC. 1Н-ЯМР (DMSO-d6 + D2O):d=8,12 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,83 (m, 2H). П р и м е р 8. 4-амидино-2-метил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. Аналогично примеру 1, исходя из 4-циан-2-метил-инданона (см. патент США 3956363) получали указанное в заголовке соединение. П р и м е р 9. 5-амидино-6-метокси-1-тетралон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. По аналогии с примером 1, исходя из 5-циано-6-метокси-1-тетралона [Chem. Pharm. Bull. 31, 2329 (1983)] получали указанное в заголовке соединение. П р и м е р 10. 4-амидино-6-метил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. По аналогии с примером 3, исходя из 4-бром-6-метил-1-инданона (Bull.Soc. France, 1964, 3103), получали указанное в заголовке соединение. П р и м е р 11. 4-амидино-6-метокси-7-метил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. По аналогии с примером 3, исходя из 4-бром-6-метокси-7-метил-1-инданона (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1974, 1911) получали указанное в заголовке соединение. П р и м е р 12. 4-амидино-6,7-диметил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. По аналогии с примером 3, исходя из 4-бром-6,7-диметил-1-инданона [J. Het.Chem. 24. 677 (1987)] получали указанное в заголовке соединение. П р и м е р 13. 4-амидино-7-гидрокси-3-метил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. По аналогии с примером 3, исходя из 4-бром-7-гидрокси-3-метил-1-инданона [Indian J. Chem. Sect.B, 24 B, 1061 (1985)] получали указанное в заголовке соединение. П р и м е р 14. 4-(метиламидино)-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. По аналогии с примером 1б, проводили реакцию тиокарбамоил-1-инданон-2-амидиногидразон-гидрохлорида (пример 4) с тетрафторборатом триэтилоксония и метиламмонийхлоридом. Получали указанное в заголовке соединение. П р и м е р 15. 4-амидино-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. Раствор 6,12 г (45 ммолей) кислого аминогуанидин-карбоната в 100 мл воды и 46 мл 1-нормальной соляной кислоты разбавляли 9,45 г (44,9 ммолями) 4-амидино-1-инданон-гидрохлорида (см. пример 1б) и в течение 24 часов перемешивали при 24oC. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывали, промывали небольшим количеством воды и перекристаллизовывали из 300 мл воды. Получали указанное в заголовке соединение, содержащее 1 моль кристаллической воды. Точка плавления >330oC; MC(FAB):(M+H)+=231; 1H-ЯМР(D2O); d=8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2Н). П р и м е р 16. 4-амидино-2-метил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. Раствор 1,0 г (5,0 ммоля) 4-амидино-2-метил-1-инданон-гидрохлорида перемешивали с 0,68 г (5,0 ммолями) кислого аминогуанидин-карбоната в 10 мл 0,5-нормальной соляной кислоты в течение 120 часов при 25oC. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывали, промывали небольшим количеством воды и высушивали. Получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >250oC; MC(FAB); (M+H)+= 245; 1H-ЯМР (D2O); d=7,95 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,85 (d. 1H); 1,12 (d, 3H). Исходные соединения получали описанным ниже способом:
а) 4-тиокарбамоил-2-метил-1-инданон. По аналогии с примером 1а, 11,1 г (65 ммолей) 4-циано-2-метил-1-инданона (см. патент США 3956363) в 200 мл пиридина и 9,7 мл триэтиламина обрабатывали сероводородом. После обработки получали исходные соединения (а) в виде желтых кристаллов с точкой плавления 195-198o (при разложении); 1Н-ЯМР(DMSO-d6: d= 9,91 (s, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 1,23 (s, 3H); 1,19 (s, 3H). 4-амидино-2-метил-1-инданон-гидрохлорид. По аналогии с примером 1б, 10,2 г (50 ммолей) исходного соединения (а) обрабатывали 11,0 г (55 ммолями) тетрафторбората триэтилоксония и 3,2 г (60 ммолями) хлорида аммония. Получали исходное соединение (б) в виде розовых кристаллов. Соединение использовали для следующих реакций. П р и м е р 17. 4-амидино-6,7-диметил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. По аналогии с примером 1, исходя из 4-амидино-6,7-диметил-1-инданон-гидрохлорида, получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >240oC; MC(FAB):(M+H)+=259; 1H-ЯМР (D2O):d=7,43 (s, 1H); 3,12 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,24 (s, 3H). Исходные соединения получали следующим образом:
(а): 4-циано-6,7-диметил-1-инданон. Смесь 17,8 г (74,5 ммоля) 4-бром-6,7-диметил-1-инданона [J.Het.Chem. 24, 677 (1987)] и 7,3 г (82 ммолей) цианида меди (1) в 18 мл ДМФ перемешивали в течение 6 часов при 170oC. Затем реакционную смесь охлаждали до 100oC и последовательно разбавляли 200 мл толуола и раствором 31,2 гексагидрата хлорида железа (III) в 47 мл воды и 8,2 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивали в течение 20 минут при 70oC, охлаждали и разбавляли смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой, полунасыщенным раствором кислого карбоната натрия, снова водой, после чего высушивали и выпаривали. Остаток выкристаллизовывали из эфира уксусной кислоты и простого эфира. Получали продукт, соответствующий по своему составу исходному соединению (а), в виде бежевых кристаллов с точкой плавления 160-163oC; ИК (CH2Cl2): 2220, 1710 cм-1. б) 4-тиокарбамоил-6,7-диметил-1-инданон
По аналогии с примером 1а, 10 г (54 ммоля) исходного соединения (а) в 200 мл пиридина и 7,5 мл триэтиламина обрабатывали сероводородом. После произведенной обработки получали исходное соединение (б) в виде желтых кристаллов с точкой плавления 207-208oC. 1H-ЯМР (DMSO-d6); d=10,03 (s, 1H); 9,49 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 3,12 (m, 2H); 2,61 (m, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,29 (s, 2 H). в) 4-амидино-6,7-диметил-1-инданон-дигидрохлорид соединения (б) обрабатывали 4,26 г (21 ммолями) тетрафторбората триэтилоксония и 1,2 г (24 ммолями) хлорида аммония. Получали исходное соединение (в) в виде бежевых кристаллов. П р и м е р 18. 4-амидино-6,7-диметокси-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. Раствор 0,4 г (3 ммоля) кислого аминогуанидин-карбоната в 6 мл 0,5-нормальной соляной кислоты разбавляли 0,73 г (2,7 ммолями) 4-амидино-6,7-диметокси-1-инданон-гидрохлорида и перемешивали в течение 24 часов при 50oC. После охлаждения выкристаллизовавшийся продукт отсасывали, промывали небольшим количеством воды и высушивали. Получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >220; МС(FAB); (M+H)+=291; 1H-ЯМР(D2O); d=7,45 (s, 1H); 3,97 (s, 6H); 3,27 (m, 2H); 2,98 (m, 2H). Исходные соединения получали следующим образом:
a) 4-циано-6,7-диметокси-1-инданон. Смесь 6,5 г (24,2 ммоля) 4-бром-6,7-диметокси-1-инданона [Can.J.Chem. 57, 1603 (1979)] и 2,5 г (28 ммолей) цианида меди в 7 мл ДМФ перемешивали в течение 5,75 часов при 170oC. После охлаждения реакционной смеси до 100oC, последовательно разбавляли 70 мл толуола и раствором 9,7 г (36 ммолями) гексагидрата хлорида железа в 15,6 мл воды и 3,5 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивали в течение 30 минут при 80o, охлаждали, разбавляли смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой, полунасыщенным раствором кислого карбоната натрия и снова водой, затем просушивали и выпаривали. Остаток перегоняли при 150-160oC/0,1 мбар в круглой перегонной колбе. Получали продукт, соответствующий исходному соединению (а) с точкой плавления 150oC; ИК(СН2Cl2): 2200, 1710 см-1; 1H-ЯМР (CDCl3): d 7,33 (s, 1H); 4,12 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 2,76 (m, 2H). б) 4-тиокарбамоил-6,7-диметокси-1-инданон. По аналогии с примером 1а, 3,7 г (1 ммолей) исходного соединения (а) в 100 мл пиридина и 2,4 мл триэтиламина обрабатывали сероводородом. Получали исходное соединение (б) в виде светло-желтых кристаллов с точкой плавления 196-199o; 1H-ЯМР (DMSO-d6): d= 10,06 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 3,84 (s, 6H); 3,13 (m, 2H); 2,63 (m, 2H). в) 4-амидино-6,7-диметокси-1-инданон-гидрохлорид. По аналогии с примером 1б, 3,3 г (13 ммолей) исходного соединения (б) обрабатывали 2,8 г (14 ммолями) тетрафторбората триэтилоксония. Получали исходное соединение (в) в виде бежевых кристаллов с точкой плавления 188o (при разложении); 1H-ЯМР (DMSO-d6): d=9,4 (s, 3H); 7,63 (s, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 2,68 (m, 2H). П р и м е р 19. 4-амидино-3-метил-1-инданон-2-амидиногидразон-дигидрохлорид. Раствор 300 мг (1,3 ммоля) 4-амидино-3-метил-1-инданон-дигидрохлорида в 6 мл воды разбавляли 300 мг (2,3 ммолями) кислого аминогуанидин-карбоната в 4 мл 0,5-нормальной соляной кислоты и перемешивали в течение 24 часов при 80o. Реакционную смесь охлаждали, выпаривали и остаток очищали методом хроматографии на 180 мл амберлита амберлита


а) 4-циано-3-метилинданон. Смесь 2,6 г (11,5 ммолей) 4-бром-3-метил-1-инданона [(J.Org.Chem. 22, 1019 (1957)] и 1,14 г (12,7 ммолей) цианида меди (1) в 2,5 мл ДМФ перемешивали в течение 6 часов при 170oC. После этого реакционную смесь охлаждали до 100oC и последовательно разбавляли 50 мл толуола и раствором 4,5 г (16,5 ммолей) гексагидрата хлорида железа в 7 мл воды и 1,7 мл концентрированного раствора соляной кислоты. Перемешивали в течение 20 минут при 70oC, затем охлаждали и разбавляли смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяли, промывали водой, полунасыщенным раствором кислого карбоната натрия и снова еще раз водой, просушивали и выпаривали. Остаток перегоняли при 100-120o/0,05 мбар в трубке с шаровым расширением. Получали продукт, соответствующий соединению в заголовке с точкой плавления 109-111oC; ИК(СН2Cl2): 2220; 1710 см-1; 1H-ЯМР(CDCl3): d=7,92 (m, 2H); 7,52 (t, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,03 (q, 1H); 2,40 (q, 1H); 1,55 (d, 3H). б) 4-тиокарбамоил-3-метилинданон. По аналогии с примером 1а, 1,45 г (8,47 ммолей) исходного соединения (а) в 25 мл пиридина и 1,2 мл триэтиламина обрабатывали сероводородом. Получали соединение (б) в виде бледно-желтых кристаллов с точкой плавления 198-200oC; 1H-ЯРМ(DMSO-d6): d= 9,78 (s, 1H); 7,65 (m, 2H)l 7,46 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 2,95 (q, 1H); 2,26 (q, 1H); 1,25 (d, 3H). в) 4-амидино-3-метил-1-инданон-гидрохлорид. По аналогии с примером 1б, 0,96 г (4,68 ммолей) соединения (б) обрабатывали 1,0 г (4,93 ммолями) тетрафторбората триэтилоксония и 0,3 г (6 ммолями) хлорида аммония. Получали исходное соединение (в) в виде бежевых кристаллов. 1Н-ЯМР (DMSO-d6):d=9,59 (s, 4H); 7,65 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 2,95 (q, 1H); 2,26 (q, 1H); 1,25 (d, 3H). П р и м е р 20. 4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. Смесь 0,32 г (1 ммоля) 4-(N-гидроксиамидино) 1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорида (пример 7), 0,36 мл (2 ммоля) триэтиламина и 0,2 г (1 ммоль) пентакарбонила железа в 10 мл абсолютного ТГФ кипятили 16 часов до флегмы. Затем реакционную смесь выпаривали, и остаток выкристаллизовывали из разбавленной соляной кислоты. Получали указанное в заголовке соединение с точкой плавления >330oC. П р и м е р 21. 4-амидино-2-этил-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. 3-(2-бромфенил)-2-этилпропионовую кислоту (Германский патент 2733868) циклизовали при нагревании с полифосфорной кислотой с образованием 1-инданон и, по аналогии с примером 3, преобразовывали в указанное в заголовке соединение. П р и м е р 22. 4-амидино-2-н-бутил-1-инданон-2"-амидиногидразондигидрохлорид. 3-(2-бромфенил)-2-н-бутилпропионовую кислоту (Германский патент 2733868) циклизовали при нагревании с полифосфорной кислотой с образованеим соответствующего 1-инданона и, по аналогии с примером 3, преобразовывали в указанное в заголовке соединение. П р и м е р 23. Капсулы, содержащие 0,25 г активного вещества, например, одно из соединений примеров 1-22, получали следующим образом:
Состав (для 5000 капсул)
Активное вещество 1250 г
Тальк 180 г
Пшеничный крахмал 120 г
Стеарат магния 80 г
Лактоза 20 г
Порошкообразные вещества просеивали через сито с размером отверстий 0,6 мм и смешивали. Порции смеси по 0,33 г, с помощью специальной машины для капсулирования заключали в желатиновые капсулы. П р и м е р 24. Изготавливали 10000 таблеток, содержащих по 5 мг активного вещества, например, соединений, полученных в соответствии с примерами 1-22. Состав
Активное вещество 50,000 г
Молочный сахар 2535,00 г
Маисовый крахмал 125,00 г
Полиэтиленгликоль 150,00 г
Стеарат магния 40,00 г
Стерильная вода достаточное кол-во. Все порошкообразные компоненты просеивали через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем активное вещество, молочный сахар, стеарат магния и половинное количество крахмала смешивали в миксере. Вторую половину крахмала суспендировали в 65 мл воды, и полученную суспензию добавляли к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Образующуюся пасту вводили в порошкообразную смесь и при добавлении воды гранулировали. Гранулят высушивали в течение ночи при 35oC, пропускали через сито с размером отверстий 1,2 мм и прессовали в таблетки с нанесенными бороздками для разделения на две половинки. П р и м е р 25. 4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон. Раствор 9,63 г (30 ммоль) 4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид (пример 1) по каплям и при постоянном перемешивании смешали в 900 мл дистиллированной воды с 30 мл 2N едкого натра. Полученный продукт выделяли, промывали ледяной водой и высушивали. Получали указанный в заголовке продукт с точкой плавления 250oC. Токсичность 4-амидино-1-инданон-2"-амидиногидразон-дигидрохлорид. При опытах на мышах была установлена максимально допустимая доза (DTM - доза, при которой погибло 10% подопытных животных, т.е. LD10), вводимая внутрибрюшинной инъекцией из расчета 65 мг/кг) (данные веса из расчета на дигидрохлоридную соль). При опытах на мышах при оральном введении была установлена DTМ больше, чем 500 мг/кг (данные веса из расчета на дигидрохлоридную соль). Таким образом, заявленное соединение обладает от небольшой до средней токсичностью.
Класс C07C281/18 с другим атомом азота, имеющим с атомом углерода двойную связь, например гуанилгидразоны
Класс A61K31/15 оксимы ( >C=N-O-); гидразины ( >N-N< ); гидразоны ( >N-N=)