производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями и промежуточные вещества для их получения

Формула изобретения

1. Производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола общей формулы

A-СН₂-O-СRR"-СOOR""",

где A 1-бензилиндазол-3-ил;

R и R", одинаковые или различные, водород, C₁ C₂-алкил;

R""" водород,

или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.

2. Производные по п.1, отличающиеся тем, что R и R" оба метил и R""" - водород.

3. Производные 1-бензилиндазола общей формулы

A-СН₂-W,

где A 1-бензилиндазол-3-ил;

W ОН, ОMе, где Mе атом щелочного металла или отщепляемая группа, выбираемая из группы, состоящей из галогенов или радикалов общей формулы

Z-SO₂-O-,

где Z арил или алкил,

как промежуточные вещества для получения производных 1-бензил-3-оксиметилиндазола.

4. Производные по п.3, где отщепляемая группа представляет собой хлор, бром или группа общей формулы Z-SO₂-O-, где Z метил, фенил или п-метилфенил.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с алифатическими 2-гидроксикислотами, их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями.

Более конкретно, первой целью настоящего изобретения является получения соединения формулы:

A CH₂ CRR" COOR"", (1),

где А представляет ядро 1-бензилиндазол-3-ила- формулы:



R и R" могут быть одинаковы или различны и представляют Н или С₁ - С₅ алкил, R""" представляет Н или остаток алифатического насыщенного спирта с 1-4 атомами углерода; и если R""" Н, соли соединения (1) с фармацевтически приемлемыми основаниями.

Совершенно очевидно, что кода R и R" отличны друг от друга, соединение формулы 1 может существовать в виде единственного энантиомера или в виде рацемической смеси. Таким образом, настоящим изобретением охватываются как рацемические смеси, так и индивидуальные энантиомеры, полученные либо выделением обычными способами из рацемических смесей, либо стереоспецифичным синтезом. При отсутствии основных указаний в приведенных примерах исходные состояния, имеющие асимметрический атом углерода, используют в виде рацемических смесей.

Известно соединение бендазак формулы:

A-O-CH₂-COOH (BZ)),

где А принимает вышеуказанное значение, наделенное противовоспалительной активностью (патент США 3470194). Непрекращавшиеся несколько лет исследования этого соединения показали, что бендазак и его соли с фармацевтически приемлемыми основаниями проявляет активность при лечении некоторых дислепимий (патент США 4352813), пигментозного ретинита (Европейский патент В 131317) и катаракта (патент США 4451477), а также было обнаружено, что бендазак и его соли могут предотвращать помутнение контактных линз (Европейский патент А 255967).

Настоящее изобретение основано на открытии того, что введение метиленовой группы (-СН₂-) между ядром 1-бензилиндазол-3-ила (А) и боковой цепью (-O-CH₂-COOH) меняет фармакологические свойства бендазака, в отличие от которого соединения формулы 1 наделены обезболивающей активностью (пример 3).

Способ настоящего способа для получения соединения формулы 1, включает:

реакцию по обычной методике соединения формулы (II а) с кетоном и хлороформом в присутствии щелочи согласно следующему уравнению реакции:

где А принимает вышеуказанные значения, Y означает гидроксил, R и R" могут быть одинаковы или различны, и представляют С₁-C₅ - алкил, получают по обычным методикам при желании соль кислоты формулы (I) с фармацевтически приемлемым основанием или эфир кислоты формулы I с насыщенным алифатическим спиртом с 1-4 атомами углерода.

Реакцию рекомендуется проводить при температуре кипения реакционной смеси в течение времени от 30 минут до 12 часов.

Типичные примеры фармацевтически приемлемых неорганических оснований, приемлемых для использования, включают: щелочные или щелочноземельные металлы, более конкретно: натрий, калий и кальций. Типичными примерами органических фармацевтически приемлемых оснований являются первичные и вторичные амины, возможно замещенные гидроксилами или карбоксилами. Конкретные примеры таких органических оснований включают, метиламин, изопропиламин, гексиламин, диэтиламин, атаноламин, 2-гидроксиметил-2-амино-1,3-пропандиол, глюкамин, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аргинин, лизин, цистин, цистеин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан и гистидин.

К типичным представителям спиртов, рекомендуемых для использования относятся спирты с прямой цепью.

В практической медицине соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены как таковые, но рекомендуется их вводить в виде фармацевтических композиций.

Такие композиции содержат эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I или их солей с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями в смеси с жидкими или твердыми фармацевтическими наполнителями, пригодными для системного введения, например: перорально, ректально или парентерально или местно в виде аэрозоля или офтальмическим введением.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть твердыми, например, иметь вид таблеток, пилюль, капсул и медленно действующих препаратов или быть полутвердыми, такими как: свечи, кремы и мази, или быть жидкими, т. е. в виде растворов, суспензий и эмульсий.

Кроме традиционных наполнителей композиции могут включать приемлемые в фармацевтических целях добавки, такие как: консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, регулирующие осмотическое давление соли, буферные системы, отдушки и красители.

В случае необходимости при конкретном лечении композиции настоящего изобретения могут включать другие совместимые активные компоненты, совместное введение которых приносит лечебную пользу.

В лечебной практике эффективное количество вводимого соединения настоящего изобретения может меняться в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как: конкретный вид лечения, вида фармацевтической композиции, пути введения и эффективности конкретного применяемого соединения изобретения. Однако, оптимальное эффективное количество может быть легко определено обычным способом.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычными способами из практики химика-фармацевта с применением смешивания, гранулирования и прессования, когда это необходимо, или смешивания и растворения различным образом компонентов с получением целевого конечного продукта.

В целом, в случае системного введения ежедневная дозировка соединения I предпочтительно задается таким образом, чтобы его уровень в тканях достигал 10^-5-10^-3М, и такой уровень обычно достигается при дозах в 0,5-100 мг/кг. В свою очередь в случае местного употребления рекомендуется использовать фармацевтическую композицию (примочки для глаз, кремы, мази и т. п.), содержащие 0,1-5% мас. соединения формулы I или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли.

С целью дальнейшей иллюстрации изобретения ниже приводятся следующие примеры.

П р и м е р 1.

Простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-метилпропионовой кислотой.

В круглодонную колбу, снабженную мощной мешалкой, последовательно вносят 1,9 г NaOH, 10 г ацетона и 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, полученного вышеописанным способом. Затем добавляют 1,6 г хлороформа (экзотермичная реакция) и смесь нагревают на водяной бане два часа. Добавляют воду, реакционную смесь промывают этилацетатом и подкисляют. Перекристаллизацией полученного в результате продукта из смеси гексана с этилацетатом (1:1) получают простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-метилпропионовой кислотой (соединение I, R R" CH₃, R"" H), т. пл. 132-134^oС.

П р и м е р 2.

Простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-этилпропионовой кислотой.

К суспензии 5,9 г 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, полученного вышеописанным способом, 12 г NaOH и 35 мл метилэтилкетона по каплям в течение примерно 30 минут прибавляют раствор 6 мл хлороформа и 6,8 мл метилэтилкетона. По окончании прибавления реакционную смесь кипятят 60 минут. Затем охлаждают, добавляют воду, водную фазу отделяют и подкисляют. Образовавшееся масло экстрагируют диэтиловым эфиром, и после испарения растворителя получают масло, которое затвердевает и перекристаллизацией которого из смеси гексана с этилацетатом (1:1) получают простой эфир 1-бензил-2-гидроксиметилиндазола с 2-гидрокси-2-этилпропионовой кислотой (соединение I, R=CH₃, R"=C₂H₅, R""= H), т. пл. 115 116^oC. По методике примера 4, но использованием 2- и 3-пентанона, 2- и 3-гексанона, 2-, 3- и 4-гептанона, 3-октанона, 5-нонанона и 6-ундеканона вместо метилэтилкетона получают соединения формулы I со значениями R, R" и R"", приведенными ниже. R=CH₃, R"=C₃H₇, R""=H, R=C₂H₅, R"= C₂H₅, R""=H, R=CH₃, R"=C₄H₉, R""=H, R=C₂H₅, R"=C₃H₇, R""=H, R=CH₃, R"=C₅H₁₁, R""= H, R= C₂H₅, R"=C₄H₉, R""=H, R=C₃H₇, R"=C₃H₇, R""=H, R=C₂H₅, R"=C₅H₁₁, R""=H, R=C₄H₉, R"=C₄H₉, R""=H, R=C₅H₁₁, R⁶=C₅H₁₁, R""=H

П р и м е р 3.

Обезболивающая активность соединений настоящего изобретения может быть выявлена в испытании с горячей пластинкой, а также в испытании с вызванным фенилхиноном вытягиванием у мышей.

А. Испытание с горячей пластинкой

Обезболивающую активность испытывают по методике Woolfe и Масd onald (I. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944), Eddy и др. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950), Janssen и Jagene an (J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957), которая была модифицирована.

1. Оборудование для испытания с "Горячей пластинкой": каталожный N фирмы U go Basile (Корнерио-Варез, Италия).

Алюминиевую пластинку нагревают электричеством с помощью батареи, по всей поверхности испытаний. Температурный регулятор чувствует изменение температуры пластинки и регулирует подачу напряжения с целью свести к минимуму перегрев. Потенциометр позволяет установить заданную температуру в интервале 45-62^oС ( 0,2^oС).

2. Создание дискомфорта.

Мышь (одну) помещают на пластинку, нагретую до 55 0,2^oC. Для удерживания зверька в пределах "площади испытания" используют прозрачный цилиндр из перспекса диаметром 19 см и высотой 13 см. Зверек проявляет дискомфорт одной из следующих реакций (Ed dy и др. J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950):

отдергивание задних лапок (S)

выворачивание и облизывание подошв задних лапок (L),

танец около ограничивающего цилиндра (D)

подъем одной из задних лапок и прижимание ее к телу (а).

Эта реакция обычно проявляется при убывании обезболивающего действия лекарства.

подпрыгивание с попыткой выйти из ограничивающего цилиндра (J).

3. Измерение продолжительности реакции.

Время реакции определяют с помощью встроенного электронного таймера, отсчитывающего каждые 0,1 сек и приводимого в действие с помощью педального выключателя. Таймер включают в момент, когда мышь попадает на пластинку, и выключают, когда зверек проявляет одну из вышеописанных реакций. Сразу же после этого зверька снимают с пластинки и отмечают время пребывания в секундах, соответствующие показаниям таймера и отмеченные символами ( S, D, A, J) для каждого конкретного типа наблюдаемой реакции (см. пункт 2).

4. Отсчет времени Базовый отсчет: два отсчета проводят до введения лекарства соответственно при 20 и 10 минутах. Среднее значение для этих двух отсчетов служит "нормальным временем реакции" (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).

Отсчет после введения лекарства. Отсчет проводят при 10-20-30-40-50-60-90-120 минутах после введения лекарства.

Удлинение времени расчета. Максимальное увеличение времени отсчета не должно превышать 30 секунд, чтобы избежать повреждения лап зверьков. После указанного времени при отсутствии реакции зверька снимают с пластинки и отмечают время реакции как ">30", цифра 30 используется при расчетах (Eddy и Leinbach, J. Pharm. Exp. Ther. 107, 385, 1953).

5. Положительные реакции

Данный параметр означает "конечную точку" для подсчета ЭД₅₀ и определяется следующим образом (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol, 9, 381, 1957). Реакция считается положительной, если время реакции, по меньшей мере, единожды >30 или если в, по меньшей мере, 3 отсчетах время реакции в 3 или более раз превышает нормальное время реакции.

6. Подопытные группы и введение лекарства.

Для каждого продукта и каждой дозы образуют группы из двух зверьков при максимальном количестве 14 штук. Лекарство в основном вводят внутрибрюшинно или подкожно.

В. Испытание с вытягиванием под действием фенилхинона. Испытания проводят на мышах по модифицированной методике Неnders or и Forsaith (J. Pharm acol. Exp. Ther. 125, 237, 1959).

Вызывающее боль средство: 0,08% (20 мг) (20 мг 20 мл) фенилхинона (2-фенил-1,4-бензхинона), суспендированного в кукурузном масле согласно Luo x, Smith и Salem (Arzneim. Forsch. 28, 1644, 1978).

Группы подопытных животных и введение фенилхинона. Образуют группы из 4 мышей (20-30 г) и каждую мышь метят пикриновой кислотой (насыщенный раствор в спирте). Каждому зверьку парентерально вводят фенилхинон (10 мл кг для каждого зверька весом выше 25 г и 0,25 мл для каждого зверька весом ниже 25 г), помещают в прозрачную пластиковую клетку (23,5 х 13,7 х 13,1 см) и наблюдают в течение 20 минут после введения фенилхинона.

Подсчет вытягиваний и оценка. Наблюдатель регистрирует число вытягиваний для каждого зверька с помощью счетчика нажимного действия.

Вытягивание классифицируют следующим образом:

полное сокращение брюшной полости, периодическое искривление туловища и вытягивание задних лапок;

половинчатое сокращение брюшной полости и некоторое искривление туловища.

Каждые два вытягивания наблюдатель регистрирует как одно полное.

Введение лекарства. Продукты вводят перорально (OS) или подкожно (Sc) при -30 или -20 минутах после введения фенилхинона. Троим животным в каждой группе вводят различные продукты, четвертому животному вводят носитель.

Действие соединения примера 3 и ссылочного лекарства на реакцию мышей в испытаниях с применением фенилхинона и горячей пластинки приведены в нижеследующей таблице 1.

Статическая оценка в сравнении с контролем (Стьюдент-тест и метод расходящихся кривых): (1) р 0,05; (2) р 0,01.

не испытывалось.

Краткое описание условий эксперимента.

Величины DL50 определяли при введении единичной дозы продукта внутрибрюшинно. Смертность наблюдали в течение 14 суток. Результаты обрабатывали методом Литчфилда-Уилкоксона.

Полученные данные сведены в таблицу 2.