производные арилов или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения

Формула изобретения

Производные арилов общей формулы I



где Ar₁ фенил или нафтил, который может при необходимости замещен одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена или гидрокси- или цианогруппы, трифторметила, С₁ C₄- алкила, С₁ - C₄-алкиламино-, ди(С₁ C₄-алкил)амино-, амино-С₁ - C₄-алкил, карбокси-С₁ C₄-алкокси-, С₁ - C₄-алкоксикарбонил-С₁ C₄-алкокси-и ди(С₁ - C₄-алкил(амино-С₂ C₄-алкоксигруппы;

Х₁ окси- или тиогруппа, сульфонид, дифторметилен, аминогруппу или C₁ C₄-алкилен, где C₁ C₄- алкиленовая группа при необходимости может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, С₁ C₄-алкила, C₁ C₄-алкоксигруппы или фенила, или Х₁ представляет собой группу формулы -O-СH₂-;

или Ar₁ 5- или 6-ти членный моноциклический гетероциклический фрагмент, содержащий один или два гетероатома азота или гидрированное их производное, причем гетероциклический фрагмент может в случае необходимости замещен одним оксозаместителем, а Х₁ линейная связь к Ar₂ или Х₁ карбонил или C₁ C₄-алкилен;

Ar₂ и Ar₃, одинаковые или различные и каждый является фениленом, который в случае необходимости может быть замещен атомом галогена;

Х₂ окси-или тиогруппа или сульфонилгруппа;

R₁ C₁ C₄-алкил;

R₂ и R₃ вместе образуют группу формулы -A₁ X₃ - A₂ -, которая вместе с атомом углерода, к которому A₁ и A₂ прикреплены, образуют кольцо с 6 атомами, где A₁ и A₂ могут быть одинаковыми или различными, каждый является C₁ C₃-алкиленом, и Х₃ оксигруппа, и кольцо может быть замещено одним С₁ - C₄-алкилом,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные арилов общей формулы I по п.1, где Ar₁ в случае необходимости имеет один или два заместителя из числа C₁ - C₄-алкиламино-(С₁ C₄)-алкила и ди-(C₁ C₄)-алкиламино-(С₄)-алкила, или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Производные арилов общей формулы I по п.1, где Ar₁ фенил или нафтил, который может в случае необходимости иметь один или два заместителя из числа галогено-, гидрокси-, цианогрупп, трифторметила, С₁ - C₄-алкила, карбокси-С₁ C₄-алкоксила, С₁ - C₄-алкоксикарбонила, С₁ C₄-алкоксила или ди-[(С₁ - C₄-алкил]амино-C₁ C₄-алкоксила, а X₁ окси-или тиогруппа, сульфонил, дифторметилен или С₁ C₄-алкилен и С₁ C₄-алкиленгруппа может в случае необходимости иметь один или два заместителя из числа гидроксильных групп, С₁ C₄-алкила, С₁ C₄-алкоксила или фенила, или X₁ является группой -О-СН₂-, или Ar₁ является 5- или 6-ти членным моноцикличным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома N, или их гидрогенизированных производных, причем гетероциклический фрагмент может в случае необходимости быть замещен одной оксогруппой, а Х₁ является прямой связью с Ar₂, или же X₁ является карбонилом или С₁ C₄-алкиленом, Ar₂ и Ar₃, одинаковые или различные, но каждый из них является фениленом, который может в случае необходимости иметь один галоидный заместитель; X₂ окси-или тиогруппа или сульфонил, R₁ является C₁ - C₄-алкилом, C₃ C₄-алкенилом или C₃ - C₄-алкинилом и R₂ и R₃ вместе образуют группу -A₁-Х₃-A₂-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A₁ и A₂, образует кольцо, имеющее 6 атомов, причем A₁ и A₂, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый является C₁ C₃-алкиленом, а Х₃ оксигруппа, кольцо может включать один C₁ C₄-алкильный заместитель, или их фармацевтически приемлемые соли.

4. Производные арилов общей формулы I по п.1, где Ar₁ фенил, который может в случае необходимости иметь один или два заместителя из числа атома фтора или хлора, гидроксила, трифторметила, метила, этила, трет-бутила, карбоксиметокси-, 1-карбоксиэтокси-, 2-карбоксипроп-2-алкокси-или 2-диметиламиноэтоксигруппы; Х₁ тиогруппа, сульфонил, дифторметилен, метилен, этилен, гидроксиметилен, этилиден, метоксиметилен, бензилиден, 1-гидрокси-1-метилметилен, альфа-оксибензилиден или 1-метокси-1-метилметилен или Х₁ является группой -O-CН₂-; Ar₂ 1,4-фенилен, который может в случае необходимости иметь один атом фтора или хлора; Х₂ - тиогруппа; Ar₃ 1,3-фенилен, который может в случае необходимости иметь один атом фтора или хлора; R₁ метил или этил; R₂ и R₃ вместе образуют группу формулы A₁-Х₃-A₂-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A₁ и A₂, образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A₁ и A₂ этилен, и Х₃ - оксигруппа, и кольцо может включать один метильный заместитель, или их фармацевтически приемлемые соли.

5. Производные арилов общей формулы I по п.1, где Ar₁ фенил, который может в случае необходимости иметь один или два заместителя из числа атома фтора или хлора, трифторметила, метила, этила и трет-бутила, Х₁ является тиогруппой, сульфонилом, дифторметиленом, оксиметиленом, метиленом, этиленом, гидроксиметиленом, этилиденом, метоксиметиленом, бензилиденом, 1-гидрокси-1-метилметиленом, альфа-гидроксибензилиденом или 1-метокси-1-метилметиленом, Ar₂ является 1,4-фениленом, который может в случае необходимости иметь один атом фтора или хлора, Х₂ тиогруппа, Ar₃ является 1,3-фениленом, который может в случае необходимости иметь один атом фтора или хлора, R₁ метил или этил, R₂ и R₃ вместе образуют группу -A₁-X₃-A₂, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A₁ и A₂, образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A₁ и A₂ этилен, X₃ - оксигруппа, и кольцо может включать один метильный заместитель, или их фармацевтически приемлемые соли.

6. Производные арила общей формулы I по п.1, где Ar₁ фенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил или 4-диметиламинофенил, Х₁ окси-или тиогруппа, оксиметилен, метилен, этилиден или дифторметилен, Ar₂ 1,4-фенилен или 2-хлор-1,4-фенилен, X₂ - тиогруппа, Ar₃ 1,3-фенилен или 5-фтор-1,3-фенилен, R₁ метил и R₂ и R₃ вместе образуют группу -A₁-Х₃-A₂-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A₁ и A₂, образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A₁ и A₂ этилен, X₃ оксигруппа, и кольцо может включать метильный заместитель в альфа-положении к Х₃, или их фармацевтически приемлемые соли.

7. Производные арилов общей формулы I по п.1, где Ar₁ - 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил или 2,6-дихлорфенил, Х₁ оксиметилен, метилен, этилиден или дифторметилен, Ar₂ 1,4-фенилен, Х₂ - тиогруппа, Ar₃ 1,3-фенилен и 5-фтор-1,3-фенилен, R₁ метил, R₂ и R₃ вместе образуют группу -A₁-Х₃-A₂-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A₁ и A₂, образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A₁ и A₂ этилен, Х₃ оксигруппа, и кольцо может включать метильный заместитель в альфа-положении к Х₃, или их фармацевтически приемлемые соли.

8. Производные арилов общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли 4-[3-(4-(4-фторбензил)фенил]-4-метокситетрагидропирин; 4-[3-/4-(2,4-дифторбензил)фенилтио/фенил] -4-метокситетрагидропиран; 4-[3-/4-(4-фтор-альфа-метилбензил)фенилтио/фенил] -4-метокситетрагидропиран; 4-[3-/4-(4-фторфенилоксиметил)фенилтио/фенил/] -4-метокситетрагидропиран: 4-/5-фтор-3-/4-(4-фтор-альфа, альфа-дифторбензил-фенилтио/- фенил] -4-метокситетрагидропиран: 4-[3-/4-(4-фторфенилтио)фенилтио/фенил] -4-метокситетрагидропиран; 4-[5-фтор-3(4-феноксифенилтио)фенил] -4-метокситетрагидропиран и 4-[5-фтор-3-/3-хлор-4-(4-фторфенокси)фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропиран.

9. Способ получения производных арила общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения общей формулы II

Ar₁-X₁-Ar₂-X₂-H,

где Ar₁, Х₁, Ar₂ и Х₂ имеют указанные значения,

с соединениями общей формулы III



где Z является замещаемой группой, такой, как галоидная или сульфонилоксидная группа, причем, когда в радикалах Ar₁ и X₁ присутствуют амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы, то эти группы могут быть защищены обычной защитной группой, такой, как ацильная, ароильная, арилметильная или этерифицированная группа, или могут быть незащищены в случае, если указанные группы не нуждаются в защите, с последующим удалением нежелательной защитной группы путем гидролиза основанием или кислотой или гидрогенизацией над Рd/C и при необходимости при получении соединений I, в которых Х₁ или Х₂ является сульфонильной группой, проводят окисление соединения I, в котором Х₁ и Х₂ является тиогруппой, и в случае необходимости соединения формулы I переводят в фармацевтически приемлемые соли обработкой соответствующей кислотой или основанием и при необходимости для получения оптически активной формы соединения формулы I проводят процедуры, перечисленные выше, но с использованием оптически активного исходного материала, или путем разделения рацемической формы указанного соединения.

10. Способ получения производных арила общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения общей формулы IV



где Х₁, R₁, R₂, R₃ и Ar₃ имеют указанные значения,

с соединением общей формулы V

Ar₁-X₁-Ar₂-Z,

где Z является замещаемой группой, такой, как галоидная или сульфонилоксидная группа, причем в том случае, когда в радикалах Ar₁ и X₁ присутствуют амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы, то эти группы могут быть защищены обычной защитной группой, как определено выше, или незащищены в случае, если указанные группы не нуждаются в защите, с последующим удалением нежелательной защитной группы в Ar₁, Х₁ удаляется путем гидролиза основанием или кислотой или гидрогенизацией над Pd/C и при необходимости при получении соединений формулы I, в которых Х₁ или Х₂ являются сульфонильной группой, проводят окислением соединения I, где Х₁ или Х₂ является тиогруппой, и в случае необходимости переводят в соли путем обработки соответствующей кислотой или основанием, или в случае перевода соединения I в оптически активную форму проводят указанные процедуры с использованием оптически активного исходного материала или проводят разделение рацемической формы указанного соединения.

11. Способ получения производных арила общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что проводят алкилирование соединения формулы общей формулы VI



где Ar₁ Ar₃, Х₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения,

соединением общей формулы R₁ Z, где R₁ имеет указанные значения, Z является указанной замещаемой группой, причем, когда в радикалах Ar₁, Х₁ присутствуют амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные и гидроксильные группы, то эти группы могут быть защищены обычной защитной группой, как указано выше, или незащищены, если эти группы не нуждаются в защите, после этого любая нежелательная защитная группа в Ar₁, X₁ удаляется гидролизом, основанием или кислотой или гидрогенизацией над Pd/C и при необходимости для получения соединений формулы I, в которых Х₁ или Х₂ являются сульфонильной группой, проводят окисление соединения I, где Х₁ или Х₂ является тиогруппой, и в случае необходимости соединение формулы I переводят в соль путем взаимодействия указанного соединения с подходящей кислотой или основанием или, когда требуется оптически активная форма соединения формулы I, ее получают с помощью одной из перечисленных процедур с использованием оптически активного исходного материала или путем разделения рацемической формы указанного соединения.

Приоритет по пунктам:

28.11.90 по пп.3 5, 7, 9 11;

24.09.91 по пп.1, 6 и 8;

27.11.91 по п.2.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым производным арилов, а более конкретно к новым производным арилов, которые являются ингибиторами фермента 5-липоксигеназы (далее обозначаемого как 5-ЛО) и которые могут быть использованы при лечении различных воспалительных и/или аллергических заболеваний, в которые вовлекаются прямые и косвенные продукты катализа 5-ЛО окисления арахидоновой кислоты.

Как указано выше, производные арилов, описание которых приводится далее, являются ингибиторами 5-ЛО, фермента, который, как известно, является катализатором окисления арахидоновой кислоты с возрастанием через каскадный процесс до физиологически активных лейкотриенов, таких как лейкотриен В₄(LTB₄) и пептидно-липидных лейкотриенов, таких как лейкотриен С₄(LTC₄) и лейкотриен D₄(LTD₄) и различных метаболитов.

Лейкотриены и метаболиты играют роль в возникновении и развитии различных воспалительных и аллергических заболеваний, таких как воспаление суставов (в особенности ревматические артриты, остеоартриты и подагра), воспаление органов пищеварения (воспаление кишечника, острые колиты и гастрит), кожные заболевания (в особенности псориаз, экзема и дерматит) и заболевания дыхательных органов (в особенности астма, бронхит и аллергический насморк), а также в возникновении и развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы и сосудов головного мозга, таких как инфаркт миокарда, ангина и заболевания периферийной сосудистой системы. Кроме того, лейкотриены способствуют развитию воспалительных заболеваний благодаря своей способности понижать функции лейкоцитов и лимфоцитов. Другие физиологически активные метаболиты арахидоновой кислоты, такие как простагландины и тромбоксаны, образуются благодаря воздействию на арахидоновую кислоту фермента циклооксигеназы.

Известно, что свойствами ингибиторов по отношению к 5-ЛО обладают некоторые гетероциклические производные. Обнаружено, что некоторые производные арилов, являющиеся аналогами известных соединений, являются эффективными ингибиторами фермента 5-ЛО и, таким образом, биосинтеза лейкотриена. Таким образом, эти соединения обладают ценными терапевтическими свойствами при лечении, например, аллергических заболеваний, псориаза, астмы, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний сосудов головного мозга и/или воспалительных заболеваний и артритов, целиком или частично вызванных одним или несколькими лейкотриенами.

Настоящее изобретение относится к новым производным арилов формулы I



где Ar¹ является фенилом или нафтилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа атома галогена или гидрокси-, цианогруппы, трифторметила, /1-4C/алкила, /1-4C/алкиламино-, ди[1-4C/алкил]аминогруппы, амино-/1-4C/алкила, карбокси, /1-4C/алкокси-, /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкокси-, и ди-/[1-4C/алкил] амино-/2-4C/алкоксигруппы, а X¹ является окси-, тиогруппой, тионилом, сульфонилом, дифторметиленом, иминогруппой, или /1-4C/алкиленом, где группа /1-4C/алкилен может произвольно иметь одну или дву замещающих из числа гидроксигруппы, [1-4C/алкил] /1-4C/алкоксигруппы или фенила, или же Х¹является группой

-O-CH₂-;

или же где Ar¹является 5- или 6-членным моноцикличным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома азота или их гидрированные производные, причем гетероциклическая составляющая может в случае необходимости иметь один оксозаместитель, а X¹ непосредственно соединен с Ar², или X¹ является карбонилом или /1-4C/алкиленом.

Ar² и Ar³, которые могут быть одинаковыми или различными, но каждая из которых является фенилом, который может в случае необходимости иметь один галоид заместитель, X² является кси-, тио-, тионилом, сульфонилом; R¹ является /1-4C/алкилом, и R² и R³ вместе образуют группу -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует 6-членное кольцо, причем A¹, A², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеют /1-3C/алкилен, а X₃ является окси-, и кольцо которого может включать один (1-4С)алкил заместитель, или фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, предлагается производное арилов формулы I, описанное выше, в котором Ar¹ может произвольно иметь один или два дополнительных заместителя из /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкил и ди-[1-4C/алкил]амино-/1-4C/алкила, или их фармацевтически приемлемые соли.

В соответствии со следующим аспектом изобретения предлагается производное арилов по формуле I, где Ar¹ является фенилом или нафтилом, который может произвольно иметь один или два заместителя, выбранных из числа галоид-, циано-, трифторметила, /1-4C/алкила, карбокси-/1-4C/алокси, /1-4C/алоксикарбонил-/2-4C/алокси, или ди-[1-4C/алкил]амино-/2-4C/алоксигруппы, а X¹ является окси- или тиогруппой, сульфонилом, дифторметиленом или /1-4C/алкиленом, где группа /1-4C/алкилен может произвольно иметь один или два заместителя из числа гидроксигруппы, /1-4C/алкил, /1-4C/алкоксигруппы и фенила, или же X¹ является группой с формулой

-O-CH₂-

или в котором Ar¹ является 5- или 6-членным моноцикличным гетероциклом, содержащим один или два гетероатома азота или их гидрогенизированных производных, причем гетероциклическая составляющая может произвольно иметь один оксозаместитель, а X¹ непосредственно связан с Ar², или X¹ является карбонилом или /1-4C/алкиленом, Ar² и Ar³, которые могут быть одинаковыми или различными, но каждая из них является фениленом, который может произвольно иметь один галоидзаместитель, X² является окси- или тиогруппой, сульфонилом; R¹ является /1-4C/алкилом, /3-4C/алкиленом или /3-4C/алкинилом; a R² и R³ вместе образуют группу формулы -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует 6-членное кольцо, причем Ar¹ и Ar², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеет /1-3C/алкилен, а X³ является оксигруппой, и кольцо которого может включать один (1-4С)алкилзаместитель или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что A¹не является 2-оксипирролилдинилом, когда X¹ связан с A² прямой связью.

Соединения формулы I могут включать любую такую таутомерную форму соединения или оптическую форму.

Подходящие значения для упоминаемых выше терминов включают все значения, перечисленные ниже.

Подходящими значениями для Ar¹, когда им является нафтил, например 1-нафтил или 2-нафтил.

Подходящими значениями для заместителей, которые могут присутствовать в Ar¹, Ar² или Ar³, могут быть, например:

для галоид: фтор, хлор, бром и йод-;

для /1-4C/aлкил: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, фторбутил и трет-бутил;

для /1-4C/алкиламино: метиламино-, этиламино-, пропиламино-, бутиламино-;

для ди-/1-4C/алкиламино: диметиламино-; диэтиламино- и N-этил-N-метиламино-;

для амино-/1-4C/алкила: аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил и 2-аминопроп-2-ил;

для /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкила: метиламинометил; 2-метиламиноэтил; 3-метиламинопропил и 4-метиламинобутил;

для ди-[1-4C/алкил]амино-/1-4C/алкил: диметиламинометил, 2-диметиламино-этил, 3-диметиламинопропил и 4-диметиламинобутил;

для карбокси-/1-4C/алкокси: карбоксиметокси-, 1-карбоксиэтокси-, 2-карбоксиэтокси и 2-карбоксипроп-1-илокси;

для /1-4C/алкоксикарбонил-/1-4C/алкокси: метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, 1-метоксикарбонилэтокси, 2-метоксикарбонилпроп-2-илокси и 2-этоксикарбонилпроп-2-илокси;

для ди-[1-4C/алкил]амино-/2-4C/алкокси: 2-диметоламиноэтокси-, 3-диметиламинопропокси-, и 2-диметиламиноэтокси.

Подходящим значением для X¹, когда он является /1-4C/алкиленом, может быть, например, метилен, этилен, триметилен или тетраметилен.

Подходящим значением для X¹, когда он является /1-4C/алкокси с одним или двумя заместителями из числа гидрокси-, /1-4C/алкил, /1-4C/алкокси и фенила, может быть, например, оксиметилен, 1-оксиэтилен, 2-оксиэтилен, этилиден, пропилиден, изопропилиден, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, метоксиметилен, этоксиметилен, 1-метоксиэтилен, 2-метоксиэтилен, бензилиден, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен, 1-метокси-1-метилметилен, 1-этокси-1-метилметилен и альфа-метоксибензилиден.

Подходящим значением для Ar¹, когда он является 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклом, содержащим один или два гетероатома азота или их гидрогенизированных производных, может быть, например, пирролил, пирролидинил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, которые могут быть связаны через любое подходящее положение, включая любой подходящий атом азота. Особым значением для Ar¹ является гетероциклическая составляющая, имеющая одну оксо- или тиоксозамещающую, например 2-оксо-1,2-дигидропиридил, или 4-оксо-1,4-дигидропиридил, которые могут быть связаны через любое подходящее положение, включая любой подходящий атом азота.

Подходящим значением для Ar² и Ar³, которые могут быть одинаковыми или различными, но каждая из которых является фениленом, может быть, например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен.

Подходящим значением для R¹, когда он является /1-4C/алкилом, может быть, например, метил, этил, пропил или бутил.

Когда R² и R³ вместе образуют группу -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует 6-членное кольцо, подходящим значением для A¹ и A², которые могут быть одинаковыми или различными, но каждый имеет /1-3C/алкилен, может быть, например, метилен, этилен или триметилен.

Подходящими замещающими, которые могут находиться на указанном 6-членном кольце, могут быть, например, для /1-4C/алкила: метил, этил, пропил, изопропил, бутил или изобутил.

Подходящими и приемлемыми для фармацевтических целей солями соединения, являющегося предметом изобретения, являются, например, соли, подкисленные, например, неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота. Дополнением к приемлемой для фармацевтических целей соли соединения, являющегося предметом изобретения, обладающей достаточной кислотностью, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, например соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, дающая физиологически приемлемый катион, например соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидино-, морфолино- или три-/2-оксиэтил/амином.

Конкретными новыми соединениями, являющимися предметом настоящего изобретения, являются, например, производные арилов формулы I, в которой:

a) Ar¹ является фенилом или нафтилом, который может произвольно иметь один, два или три заместителя из числа галоид-, гидрокси-, цианогрупп, трифторметила, /1-4C/алкила, /1-4C/алкиламина, ди-[1-4C/алкил]амина, амино-/1-4C/алкила, карбокси-/1-4C/алкила, карбокси-/1-4C/алкокси и ди-[1-4C/алкил] амино-/2-4C/алкокси, а X¹ является окси-, тио-, сульфонилом, дифторметиленом, имино-, /1-4C/алкиламино- или /1-4C/алкиленом и где группа /1-4C/алкилен может произвольно иметь одну или две замещающих из числа гидрокси-, /1-4C/алкилов, /1-4C/алкокси и фенилом, или же X¹ является группой

-O-CH₂-

и Ar², X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше;

б) Ar¹ является фенилом или нафтилом, который может произвольно иметь один, два или три заместителя из числа галоид-, гидроксигрупп, трифторметила, /1-4C/алкила, карбокси-/1-4C/алкокси и ди-[1-4C/алкил] амино/2-4C/алкокси, а X¹ является тио-, сульфонилом, дифторметиленом или /1-4C/алкиленом, и где группа /1-4C/алкилен может произвольно иметь одну или две замещающих из числа гидрокси-, /1-4C/алкила, /1-4C/алкокси и фенила, или же X¹ является группой

-O-CH₂-

и Ar², X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше;

в) Ar¹ является фенилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа галоид-, трифторметила, циано-/1-4C/алкила, ди-[1-4C/алкил] амино, амино-/1-4C/алкила и ди-[1-4C/алкил]амино-/2-4C/алкокси, а X¹ является окси-, тио-, сульфанилом, дифторметиленом, оксиметиленом или метиленом, и где группа метилена может произвольно иметь одну или две замещающих из числа гидрокси-, /1-4C/алкила, /1-4C/алкокси и фенила, и Ar², X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше;

г) Ar¹ является фенилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа галоид-, трифторметила, циано-, /1-4C/алкила, ди-[1-4C/алкил] амино, амино-/1-4C/алкила, /1-4C/алкиламино-/1-4C/алкила, ди-/1-4C/алкиламино-/1-4C/алкила и ди-[1-4C/алкил] амино-/1-4C/алкокси, и X¹ является окси-, тио-, сульфонилом, дифторметиленом, оксиметиленом или метиленом и в котором группа метилена может произвольно иметь один или два заместителя из числа гидрокси-/1-4C/алкила, /1-4C/алкокси и фенила; а Ar², X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше;

д) Ar¹ является фенилом или 2-нафтилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа галоид-, трифторметила и /1-4C/алкила, а X¹ является тио-, сульфонилом, дифторметиленом, оксиметиленом или /1-4C/алкиленом или /1-4C/алкиленом и где группа /1-4C/алкилена может произвольно иметь один или два заместителя из числа гидрокси-, /1-4C/алкила, /1-4C/алкокси и фенила; и Ar², X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше;

e) Ar¹ является 5- или 6-членным многоциклическим гетероциклом, содержащим каждый один или два гетероатома азота или их гидрогенизированных производных, причем гетероциклическая составляющая может произвольно иметь одну оксогруппу, а X¹ непосредственно связан с Ar² или X¹ является карбонилом или /1-4C/алкиленом; и Ar², X², Ar³, R¹ и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше;

ж) Ar² является 1,3-фениленом или 1,4-фениленом, который может иметь один галоид заместитель и Ar¹, X¹, X², Ar³, R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше;

з) X² является тио-, сульфонилом; и Ar¹, X¹, Ar², Ar³, R¹, R² и R³имеют значение из числа приведенных выше;

и) Ar³ является 1,3-фениленом или 1,4-фениленом, который может произвольно иметь один галоидзаместитель и Ar¹, X¹, Ar², X², X², R¹, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше;

к) R¹ является /1-4C/алкилом; и Ar¹, X¹, Ar², X², Ar³, R² и R³ имеют любое значение из числа приведенных выше;

л) R² и R³ вместе образуют группу -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены Ar¹ и Ar², образует кольцо, имеющее 6 атомов, причем Ar¹ и Ar², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый имеют /1-3C/алкилен и X³ является окси- и в кольцо которого может включать один /1-4C/алкилзаместитель, а Ar¹, X¹, Ar², X², Ar³ и R¹ имеют любое значение из числа приведенных выше,

или приемлемые для фармацевтических целей их соли.

Еще более конкретно соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, включает производные арилов формулы I, в котором Ar¹ является фенилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа фтор-, хлор-, гидроксильных групп, трифторметила, метила, этила, трет-бутила, карбоксиметокси-, 1-карбоксиэтокси-, 2-карбоксипроп-2-илокси и 2-диметиламиноэтокси.

X¹ является тио-, сульфонилом, дифторметиленом, метиленом, этиленом, гидроксиметиленом, этилиденом, метоксиметиленом, бензилиденом, 1-гидрокси-1-метилметиленом, или же X¹ является группой

-O-CH₂-;

Ar² является 1,4-фениленом, который может произвольно иметь один заместитель из числа фтор- и хлор-,

X² является тио-,

Ar³ является 1,3-фениленом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа фтор-, хлор-, трифторметила и метила,

R¹ является метилом или этилом и

R² и R³ вместе образуют группу по формуле -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A¹ является этиленом, A² является этиленом и X³ является окси-, и кольцо может включать один метильный заместитель; или приемлемые для фармацевтических целей их соли.

Еще более конкретно соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, включает производные арилов формулы I, в которой Ar¹ является фенилом, который может произвольно иметь один или два заместителя из числа фтор-, хлор-, трифторметила, метила, этила и трет-бутила,

X¹ является тио-, сульфонилом, дифторметиленом, оксиметиленом, метиленом, этиленом, гидроксиметиленом, этилиденом, метоксиметиленом, бензилиденом, 1-гидрокси-1-метилметиленом, альфа-гидроксибензилиденом или 1-метокси-1-метилметиленом,

Ar² является 1,4-фениленом, который может произвольно иметь один заместитель из числа фтор- и хлор-.

X² является тио-,

Ar³ является 1,3-фениленом, который может произвольно иметь один заместитель из числа фтор- и хлор-,

R¹ является метилом или этилом и

R² и R³ вместе образуют группу формулы -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A¹ является этиленом, A² является этиленом и X³ является окси-, и каковое кольцо может включать один метильный заместитель, или их соли, пригодные для фармацевтических целей.

Предпочтительное соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, включает производные арилов формулы I, где Ar¹ является фенилом, 4-фторфенилом, 2,4-дифторфенилом, 2,6-дихлорфенилом или 4-диметиламинофенилом,

X¹ является окси-, тио-, оксиметиленом, метиленом, этилиденом или лифторметиленом,

Ar² является 1,4-фениленом или 1-хлор-1,4-фениленом,

X² является тио-,

Ar³ является 1,3-фениленом или 5-фтор-1,3-фениленом,

R¹ является метилом и

R² и R³ вместе образуют группу -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A¹ является этиленом, A² является этиленом и X³ является окси-, и кольцо может включать метиловый заместитель в альфа-положении к X³; или их соли, приемлемые для фармацевтических целей.

Еще более предпочтительным соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, является производное арилов формулы I, где Ar¹ является 4-фторфенилом, 2,4-дифторфенилом или 2,6-дихлорфенилом.

X¹ является оксиметиленом, метиленом, этилиденом или дифторметиленом,

Ar² является 1,4-фениленом,

X² является тио-,

Ar³ является 1,3-фениленом или 5-фтор-1,3-фениленом,

R¹ является метилом и

R² и R³ вместе образуют группу -A¹-X³-A²-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A¹ и A², образует кольцо, имеющее 6 атомов, в котором A¹ является этиленом, A² является этиленом и X³ является окси-, и кольцо может включать метильный заместитель в альфа-положении к X³; или их соли, приемлемые для фармацевтических целей.

В частности, особенно предпочтительным вариантом соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, является, например, следующая производная арилов формулы I, или ее соли, приемлемые для фармацевтических целей:

4-[3-/4-/4-фторбензил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен;

4-[3-/4-/2,4-дифторбензил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен;

4-[3-/4-фтор-альфа-метилбензил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен;

[3-/4-/4-фторфенилоксиметил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен;

4-[5-фтор-3-/4-/4-фтор-альфа, альфа-дифторбензил/фенилтио/фенил] -4-метокситетрагидропирен;

4-[3-/4-/4-фторфенилтио/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен;

4-[5-фтор-3-/4-феноксифенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирен или

4-[5-фтор-3-/3-хлоро-4-/4-фторфенокси/фенилтио/фенил] -4-метокситетрагидропирен.

Соединение, являющееся предметом настоящего изобретения и включающее производные арила формулы I или его соль, пригодную для фармацевтических целей, может быть получено любым способом, известным как применимый для получения структурно связанных соединений. Такие процедуры представлены как еще одна особенность изобретения и иллюстрируются следующими представительными примерами, в которых, за исключением специально оговоренных случаев, Ar¹, X¹, Ar², X², Ar³, R² и R³ имеют любое из значений, указанных выше.

а) Сочетание, обычно в присутствии подходящего основания, соединения, имеющего формулу Ar¹-X¹-Ar²-X²-H с соединением, имеющим формулу II, в котором Z является замещаемой группой; в том случае, когда в Ar¹ или X¹ присутствуют амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы, любые амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы могут быть защищены обычной защитной группой или, с другой стороны, любая такая группа не нуждается в защите; после этого любая нежелательная защитная группа в Ar¹ или X¹ удаляется обычными способами.

Подходящей замещаемой группой Z является, например, галоидная или сульфонилоксидная группа, например хлор-, бром-, йод-, метансульфонилоксидная или толуоло-4-сульфонилоксидная группа.

Подходящим основанием для реакции сочетания является, например, карбонат щелочного или щелочно-земельного металла, /1-4C/алкоголят, гидроксид или гидрид, например, карбонат натрия, карбонат калия, этилам натрия, бутилат калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидрид натрия или гидрид калия. Реакция сочетания обычно осуществляется в подходящем инертном растворителе или разбавителе, например N,N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране и при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150^oC, обычно же около 100^oC.

Обычно реакция может осуществляться в присутствии подходящего катализатора, например металлического катализатора, например палладия (0) или меди (I), такого как трифенилфосфин палладия, хлористая медь или бромистая медь.

Подходящей защитной группой для амино-, имино-, или алкиламиновых групп является, например, ацильная группа, например /2-4C/алканоильная группа (в особенности ацетил), /1-4C/алкоксикарбонильная группа (в особенности метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил), арилметоксикарбонильная группа (в особенности бензолоксикарбонил) или ароильная группа (в особенности бензоил). Условия депротекции для указанных защитных групп необходимо варьируются при выборе защитных групп. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или алкоксикарбонильная, или ароильная группа могут быть удалены, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например гидроокись лития или натрия. Альтернативным путем ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонил, может быть удалена путем обработки с подходящей кислотой, такой как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая как бензолоксикарбонильная, может быть удалена, например, путем гидрогенизации над катализатором, таким как палладий на древесном угле.

Подходящей защитной группой или карбоксильной группой является, например, этерифицированная группа, например /1-4C/алкиловая группа (в особенности метил или этил), которая может быть удалена, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например гидроокись лития или натрия; или, например, трет-бутильная группа, которая может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная, фосфорная или трифторуксусная кислота.

Подходящей защитной группой для гидроксильной группы является, например, ацильная группа, например /2-4C/алканиловая группа (в особенности ацетил), ароильная группа (в особенности бензоил) или арилметиловая группа (в особенности бензил). Условия депротекции для указанных защитных групп могут варьироваться при выборе защитных групп. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, могут быть удалены, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроокись щелочного металла, например гидроокись лития или натрия. Аналогично арилметиловая группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, путем гидрогенизации с катализатором, таким как палладий на древесном угле.

Исходные материалы формулы Ar¹-X¹-Ar²-X²-H и формулы II могут быть получены с помощью стандартных процессов органической химии. Получение таких исходных материалов описывается в приводимых примерах, не ограничивающих сферу изобретения. Аналогично необходимые материалы могут быть получены с помощью операций, аналогичных тем, которые известны специалисту по органической химии.

Обычные промежуточные соединения формулы II, где Z, Ar³, R¹, R² и R³ имеют значение, указанное выше, могут быть получены из соединений формулы Z-Ar³-Y, где Z и Ar³ имеют значение, приведенное выше, а Y является, например, галоидно, формил, алканолы, натрилы или алкоксикарбонильные группы, как показано на прилагаемой смехе 1. Так, например, в примерах, не ограничивающих сферу изобретения, показано, каким образом преобразуется соединение формулы Z-Ar³-Y, где Y является галоидной группой, в соединение формулы II.

Предполагается также, что промежуточные соединения формулы II могут быть удобно получены из соединения формулы Z-Ar³-Y, определенного выше, путем изменения порядка введения группы R² и R³, которые используются в схеме I.

б) Сочетание, обычно в присутствии подходящего основания, как показано выше, соединения, имеющего формулы III, с соединением формулы Ar¹-X¹-Ar²-Z, в котором Z является замещаемой группой, как определено выше; в том случае, когда в Ar¹ или X¹ присутствуют амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы, любые амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы могут быть защищены обычной защитной группой, как определено выше, или, с другой стороны, любая такая группа не нуждается в защите; после этого любая нежелательная защитная группа в Ar¹ или X¹ удаляется обычными средствами.

Реакция сочетания обычно осуществляется в подходящем инертном растворителе, как определено выше, и при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150^oC, обычно же около 100^oC. Реакция обычно может осуществляться в присутствии подходящего катализатора, как определено выше.

Исходные материалы формулы Ar¹-X¹-Ar²-Z и формулы III могут быть получены с помощью стандартных процессов органической химии. Получение таких исходных материалов описывается в приводимых примерах, не ограничивающих сферу изобретения. Альтернативным образом необходимые исходные материалы могут быть получены с помощью процедур, аналогичных тем, которые проиллюстрированы на прилагаемой схеме II, или их вариантов, которые относятся к обычной практике органической химии.

Подходящая защитная группа R⁴, применяемая в схеме II, является одной из многих таких групп, известных в этой отрасли знания, и включает любые подходящие защитные группы из числа перечисленных выше. Примеры таких групп приведены на схеме II. Условия введения и удаления таких защитных групп описаны в обычных учебниках органический химии, таких, например, как "Защитные группы в органическом синтезе" Т.В.Грина (Д.Уили и сыновья, 1981).

в) Алкилирование, обычно в присутствии подходящего основания, как показано выше, соединения формулы IV с соединением формулы R¹-Z, где R¹ и Z имеют значения, определенные выше; при условии, что в Ar¹ или X^1` присутствуют амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы, любыe амино-, имино-, алкиламино-, карбоксильные или гидроксильные группы могут быть защищены обычной защитной группой или, с другой стороны, любая такая группа не нуждается в защите; после этого любая нежелательная защитная группа в Ar¹ или X¹ удаляется обычными средствами.

Реакция алкилирования обычно выполняется в подходящем инертном растворителе или разбавителе и при температуре в диапазоне, например, от 0 до 100^oC, обычно при комнатной или близкой к ней температуре.

Третичный спирт исходного материала по формуле IV может быть получен с помощью стандартных процедур органической химии. Обычно, как показано на прилагаемой схеме III, при получении третичного спирта исходного материала по формуле IV могут быть использованы промежуточные соединения формулы Ar¹-X¹-Ar²-X²-Ar³-Y, где Ar¹, X¹, Ar² и Ar³ имеют значения, определенные выше, а Y является, например, галоид-, формил-, алконоил-, нитрил- или алкоксикарбонильной группой.

г) Для получения тех соединений формулы I, в которых X¹ или X² являются сульфонильной группой, осуществляется окисление соединения формулы I, в котором X¹ или X² являются тиогруппой.

Подходящим окислителем является, например, любое средство, применяемое в технике для окисления тио- до тиенила или сульфонила, например перекись водорода, надкислота (такая как трихлорпероксибензойная кислота или надуксусная кислота), трехокись хрома или газообразный кислород в присутствии платины. Окисление обычно осуществляется по возможности в мягких условиях и с требуемым стехиометрическим объемом окислителя, чтобы избежать риска переокисления и опасности для других функциональных групп. В общем реакция осуществляется в подходящем растворителе или разбавителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, ацетон, тетрагидрофуран или трет-бутиловый эфир, и при температуре, например, равной или близкой к комнатной температуре, т.е. в диапазоне от 15 до 35^oC. Когда требуется соединение, включающее тионильную группу, может быть использован более мягкий окислитель, например метаперйодат натрия или калия, обычно в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или этанол. Следует учитывать, что в случае, когда требуется соединение по формуле I, включающее сульфонильную группу, его можно получить путем окисления соответствующего тионильного соединения, а также соответствующего тиосоединения.

Когда требуется соль нового соединения по формуле I, отвечающая фармацевтическим требованиям, ее можно получить, например, с помощью реакции указанного соединения с подходящей кислотой или основанием путем обычной процедуры. Когда требуется оптически активная форма соединения по формуле I, ее можно получить с помощью одной из перечисленных выше процедур с использованием оптически активного исходного материала или путем разделения рацемической формы указанного соединения с использованием обычной процедуры.

Многие из промежуточных соединений, описанных здесь, являются новыми, например имеющие формулу IV, и представлены как дополнительные признаки изобретения.

Новые соединения формулы I являются ингибиторами фермента 5-ЛО. Эффект их торможение может быть продемонстрирован с помощью одной или нескольких стандартных процедур, приведенных ниже.

a) In vitro тест, включающий инкубацию тестируемого соединения с гепаринизированной кровью человека перед введением с ионофором кальция А23187 с последующим косвенным измерением ингибирования 5-ЛО путем испытания количества ТВ₄ с использованием специального радиоиммуноанализа, описанного Кэри и Фордером (Прострагландины, Лейкотриены, Мед. 1986, 22, 57; Прострагландины, 1984, 28, 666; Брит. Дж. Фармакол. 1985, 84, 34Р), который включает использование конъюгата протеина ТВ₄, полученного с помощью процесса Янга и др. (Прострагландины, 1983, 26(4), 605-613). Эффект воздействия испытываемого соединения на фермент циклооксигеназы, который вовлечен в альтернативный метаболический путь для арахидоновой кислоты и вызывает рост прострагландинов, тромбоксанов и связанных с ними метаболитов (может быть измерен в то же время с помощью специального радиоиммуноанализа на тромбоксан В₂/T x B₂), описан Кэри и Фордером. Эти испытания показывают эффект воздействия испытываемого соединения на 5-ЛО, а также циклогеназу в присутствии гемоцитов и протеинов. Это позволяет оценить селективность ингибирования 5-ЛО или циклогеназы.

б) Тест ex vivo, который является вариантом теста а), приведенного выше, включая введение испытываемого соединения (обычно внутрь в виде суспензии, полученной путем добавления раствора испытываемого соединения в диметилсульфоксиде и карбоксиметилцеллюлозе), отбор пробы крови, гепаринизацию, введение А23187 и радиоиммуноанализ LTB₄ и T x B₂. Это испытание демонстрирует биологическую доступность испытываемого соединения как ингибитора 5-ЛО или циклооксигеназы.

в) Тест in vivo, включающий измерение эффекта воздействия испытываемого соединения после приема вовнутрь на свободное выделение ТВ₄, вызванное зимозаном в воздушном мешке, образованном в подкожной основе на спине крыс-самцов. Крыс анестезируют, после чего путем инъекции стерильного воздуха (20 мл) образуют воздушные мешки. Повторная инъекция воздуха (10 мл) аналогичным образом осуществляется через 3 дня. Через 6 дней после первой инъекции воздуха осуществляется введение испытываемого соединения (обычно вовнутрь в виде суспензии, полученной путем добавления раствора испытываемого соединения в диметилсульфоксиде к карбоксилметилцеллюлозе), сопровождаемое введением в мешок зимозина (1 мл 1%-ной суспензии в физиологическом растворе). Через 3 часа крыс убивали, воздушные мешки промывали физиологическим раствором и с помощью упоминавшегося выше радиоиммуноанализа определяли ТВ₄ в промывке. Это опыт дает показатели эффекта ингибирования 5-ЛО в воспалительной среде.

Хотя фармакологические свойства соединений формулы I меняются в связи со структурными изменениями, как и ожидалось, в целом соединения по формуле I обладают эффектом ингибирования 5-ЛО при следующих концентрациях или дозах в одном или более из указанных испытаний от а) до в):

Испытание а): IC₅₀(LTB₄) в диапазоне, например, 0,01-40 мкМ

IC₅₀(TB₂ в диапазоне, например, 40-200 мкМ

Испытание б): вводимая вовнутрь ЕD₅₀(LTB₄) в диапазоне, например, 1-100 мг/кг;

Испытание в): вводимая вовнутрь ED₅₀(LTB₄) в диапазоне, например, 0,5-50 мг/кг

В испытаниях б) и/или в) не наблюдалось признаков повышенной токсичности или иных нежелательных эффектов при приеме соединений по формуле I в объеме, в несколько раз превышающем минимальную ингибирующую дозу или концентрацию.

Так, например, соединение 4-[3-/4-/4-фторбензил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропиран имеет в тесте а) IC₅₀, равное 0,04 мкМ по отношению LTB₄, и в тесте в) вводимую вовнутрь эффективную дозу ED₅₀, равную 2 мг/кг по отношению LTB₄; а соединение 4-[5-фтор-3-/4-/4-фтор-альфа, альфа-дифторбензил/фенилтио/фенил/-4-метокситетрагидропиран имеет в тесте а) IC₅₀, соответствующую 0,14 мкМ по отношению к LTB₄, а в тесте в) - вводимую вовнутрь эффективную дозу ED₅₀, соответствующую 1 мг/кг в отношении к LTB₄. В целом предпочтительные соединения формулы I имеют в тесте а) менее 1 мкМ против LTB₄ и в тесте б) или в) вводимую вовнутрь эффективную дозу ED₅₀ менее 100 мг/кг против LTB₄.

Эти соединения являются примерами соединений, являющихся предметом изобретения, обладающих улучшенными терапевтическими свойствами, например уменьшение или полное отсутствие побочных эффектов для желудочно-кишечного тракта, которые часто бывают связаны с ингибиторами циклооксигеназы, такими как индометацин (см. табл.).

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическому составу, включающему в качестве активного ингредиента производное арилов формулы I, или его солям, пригодным для фармацевтических целей, в сочетании с приемлемыми для фармацевтических целей разбавителями или носителями.

Состав может иметь форму, пригодную для применения вовнутрь, например таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий; для местного применения, например в форме крема, мази, геля или водного или масляного раствора, или суспензии; для применения в нос, например в форме порошка или вдыхания, аэрозоля или капель для закапывания в нос; для вагинального или ректального применения, например суппозитория; для приема путем ингаляции, например в форме тонкого порошка или жидкого аэрозоля; для подъязычного или щелочного применения, например в форме таблеток или капсул; или для парентерального применения (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или вливание), например в форме стерильного водного или масляного раствора или суспензии.

Составы готовят обычным образом с использованием обычных наполнителей.

Количество активного ингредиента, которым являются производные арилов формулы I или его соль, пригодная для фармацевтических целей, которое сочетается с одним или несколькими наполнителями для получения разовой дозы, будет обязательно варьироваться в зависимости от заболевания и конкретного способа приема. Так, например, форма, предназначенная для приема человеком вовнутрь, будет обычно содержать от 0,5 мг до 2 г активного ингредиента, соединенного с достаточным и подходящим количеством наполнителей, доля которых может варьироваться по весу от 5 до 98% от всего состава. Единичные дозы будут обычно содержать от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента.

Величина дозы соединения формулы I, предназначенной для терапевтических или профилактических целей, меняется в зависимости от характера и тяжести состояния, возраста и пола животного или пациента и способа приема согласно хорошо известным принципам медицины. Соединения формулы I полезны при лечении тех аллергических и воспалительных заболеваний, которые полностью или частично вызваны воздействием метаболитов арахидоновой кислоты, возникающих на линейном (с катализом 5-ЛО) метаболическом пути, и в особенности лейкотриенов, образованию которых способствует 5-ЛО. Такие состояния включают, например, астматические состояния, аллергические реакции, аллергические риниты, анафилактические шоки, псориаз, атопический дерматит, заболевания сердечно-сосудистой системы и сосудов головного мозга воспалительного характера, артриты и воспалительные заболевания суставов, а также воспалительные заболевания кишечника.

При использовании соединения формулы I для терапевтических или профилактических целей его следует принимать таким образом, чтобы была получена дневная доза в пределах, например, от 0,5 до 75 мг на килограмм веса тела, введенная, в случае необходимости, в раздельных дозах. Обычно меньшие дозы требуются при применении парентерального пути приема. Так, например, при внутривенном вливании обычно используют дозу в пределах от 0,5 до 30 мг на килограмм веса тела. Аналогичным образом при приеме путем ингаляции требуется доза в пределах от 0,5 до 25 мг на килограмм веса тела.

Хотя соединения формулы I, в первую очередь, имеют ценность как терапевтические средства для использования с теплокровными животными (включая человека), они полезны также в любых случаях, когда требуется ингибирование фермента 5-ЛО. Таким образом, они полезны как фармакологические стандарты для использования при разработке новых биологических испытаний и при поиске новых фармакологических агентов.

Благодаря своему воздействию на образование лейкотриенов соединения по формуле I имеют определенный цитозащитный эффект, например они полезны при уменьшении или подавлении некоторых отрицательных воздействий на желудочно-кишечный тракт, которые могут производить ингибирующие циклооксигеназу нестероидальные антивоспалительные агенты (НСАИА), такие как индометацин, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, сулиндак, толметин и пироксакам. Более того, совместный прием ингибитора 5-ЛО по формуле I и НСАИА может привести к уменьшению количества последнего агента, необходимого для получения терапевтического эффекта, что ведет, таким образом, к уменьшению вероятности побочных эффектов.

Цитозащитный эффект соединений формулы I может быть продемонстрирован на стандартной лабораторной модели, которая позволяет определить защиту против вызванного индометацином или этанолом образования язвы в желудочно-кишечном тракте крыс.

Составы, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут, кроме того, содержать один или более терапевтических или профилактических агентов, которые могут быть полезными при лечении данной болезни. Так, например, в фармацевтическом составе, являющемся предметом настоящего изобретения и предназначенном для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, могут с пользой присутствовать ингибитор агрегации эритроцитов, гиполипидемический агент, антигипертенсивный агент, бета-адренергический блокатор или сосудорасширяющий агент. Аналогичным образом в фармацевтическом составе, являющемся предметом настоящего изобретения и предназначенном для использования при лечении легочных заболеваний, могут также с пользой присутствовать антигистаминное средство, стероид (такой как дипропионат беклометазона), хромгликат натрия, ингибитор фосфодиэстеразы или бета-адренергический стимулятор.

Изобретение иллюстрируется на следующих не ограничивающих его сферу примерах, в которых, если не оговорено иное:

1) испарения удаляются ротационным отсасыванием в вакууме, а завершающиеся процедуры выполняются после удаления остаточного твердого вещества путем фильтрования;

2) операции выполняются при комнатной температуре в диапазоне 18-25^oC и в атмосфере инертного газа, такого как аргон;

3) колоночная хроматография (с мгновенным испарением) и жидкостная хроматография среднего давления выполнялись на кремнеземе Мерк Кизелгел (арт. 9385) или Мерк Ликпропер (арт. 9303), причем кремнезем с обратной фазой поставляла фирма "Е.Мерк", Дармштадт, ФРГ;

4) выход дан только для иллюстрации и необязательно означает максимальные достижимые значения;

5) структуры конечных продуктов по формуле I были подтверждены ЯМР и масс-спектральным анализом; за исключением специально оговоренных случаев, для определения спектральных данных ЯМР использовали растворы конечного продукта в CDCl₃, а значения химического сдвига измерялись по дельта-шкале;

6) промежуточные соединения обычно не получали полной оценки и чистота их оценивалась хроматографией в тонком слое методами инфракрасного и ЯМР-анализа;

7) точка плавления не поправлена и определена с помощью автоматического прибора определения точки плавления Метрлер СП62 или прибором с масляной баней; точка плавления конечного продукта по формуле I была определена после рекристаллизации из обычного органического растворителя, такого как этанол, метанол, ацетон, эфир или гексан, одного или в смеси; и

8) применяются следующие сокращения:

ТГФ тетрагидрофуран,

ДМФ N,N-диметилформамид.

Пример 1. Смесь 4-фтор-4"-иодфенилметана (2,3 г), 4-/3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропирана (1,6 г), хлористой меди (0,2 г), карбоната калия (1 г) и ДМФ (5 мл) нагревают до 120^oC в течение 90 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между водой и простым диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и рассолом (MgSO₄) и выпаривают. Остаток очищают жидкостной хроматографией среднего давления с использованием в качестве растворителя для элюирования все более полярных смесей гексана и этилацетата. Таким образом получают 4-[3-/4-/4-фторбензил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропиран (1,4 г, 47%), точка плавления 71-73^oC (кристаллизован из смеси гексана и простого диэтилового эфира).

Спектр ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 6,9-7,4 (м, 12Н).

Использованный в качестве исходного материала 4-фтор-4"-иоддифенилметан получают следующим образом.

Раствор 1,4-дийодбензола (12 г) в ТГФ (120 мл) охлаждают в атмосфере аргона до -80^oC, и к нему прикапывают п-бутиловый литий (1,6 М в гексане, 23 мл). Смесь перемешивают при -80^oC в течение 30 минут, после чего по каплям добавляют 4-фторбензальдегид (4,6 г). Смесь перемешивают при -80^oC в течение 30 мин. Добавляют рассол (100 мл), и смеси позволяют прогреться до комнатной температуры. Смесь извлекают диэтиловым эфиром. Органическую фазу высушивают (MgSO₄) и выпаривают с получением 4-фтор-4"-йоддифенилметан в виде масла (13,4 г), которое используют без дальнейшей очистки.

Поочередно в раствор 4-фтор-4"-иоддифенилметана (6,7 г) в ацетонитриле (70 мл) добавляют йодид калия (13,5 г) и триметилсилилхлорид (10 мл), после чего смесь в течение 1 часа перемешивают. Смесь разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают насыщенным водным раствором сульфита, просушивают (MgSO₄) и выпаривают. Остаток был очищен колончатой хроматографией с использованием в качестве растворителя для элюирования все более полярных смесей гексана и этилацетата. Таким образом получают твердый целевой продукт (3 г).

Спектр ЯМР: 3,85 (с, 2Н), 6,9-7,0 (м, 4Н), 7,1 (м, 2Н), 7,6 (м, 2Н).

4-/3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропиран, использовавшийся в качестве исходного материала путем соответствующего повторения процедуры, описанной ниже.

Раствор 1,3-дибромбензола (23,8 г) в ТГФ (120 мл) охлаждают до -78^oC в атмосфере аргона, и в него по каплям добавляют п-бутиллитий (1,6 М в гексане, 62,5 мл). Смесь в течение 30 мин перемешивают при -78^oC, после чего добавляют раствор тетрагидропирана-4-она (10 г) в ТГФ (340 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение часа при температуре -78^oC, позволяют нагреться до комнатной температуры и после этого перемешивают в течение 30 мин. Смесь выливают в рассол (250 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу высушивают (MgSO₄) и выпаривают. Полученный состав подвергают титрованию с гексаном, а полученный твердый материал (16,8 г) отфильтровывают.

Раствор полученного таким образом продукта в ДМФ (100 мл) по каплям добавляют к суспензии гидрида натрия (60% по весу, разведенные в минеральном масле; 5,25 г) и ДМФ (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут. Добавляют йодистый метил (36,5 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Поочередно добавляют этанол (2 мл) и воду (500 мл), и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 200 мл). Комбинированные экстракты промывают водой, высушивают (MgSO₄) и выпаривают. Остаток очищают колончатой хроматографией с использованием в качестве растворителя для элюирования все более полярных смесей гексана и этилацетата. Таким образом получают 4-/3-бромфенил/-4-метокситетрагидропирана (12 г, 44%) в виде масла.

Спектр ЯМР: 1,88-2,1 (м, 4Н), 3,0 (с, 3Н), 3,78-3,95 (м, 4Н), 7,2-7,35 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н).

Раствор части (1 г) полученного таким образом продукта в ТГФ (4 мл) охлаждают до -80^oC в атмосфере аргона, и по каплям добавляют п-бутиллитий (1,6 М в гексане, 2,4 мл). Смесь перемешивают при -80^oC в течение 30 мин, добавляют серу (0,12 г), и смесь перемешивают при -80^oC еще 30 минут. Добавляют воду (10 мл), и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Смесь подвергают экстрагирование диэтиловым эфиром (10 мл). Водная фаза окислена до рН 4 путем добавления разведенной водой соляной кислоты и подвергают экстрагированию диэтиловым эфиром (2 х 10 мл). Комбинированные органические экстракты высушивают (MgSO₄) и выпаривают. Таким образом получают требуемый исходный материал в форме масла (0,5 г), который кристаллизуют и используют без дальнейшей очистки.

Пример 2. С помощью процедуры, сходной с описанной в примере 1, за исключением того, что вместо 4-фтор-4"-йоддифенилметана используют подходящий иодбензол, получают соединения, описанные в таблице 1.

Примечания

a Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 3,95 (м, 2Н), 6,8-7,3 (м, 11Н).

2,4-дифтор-4"-йоддифенилметан, использованный как исходный материал, получают с помощью процедур, описанных в примере 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметана, за исключением того, что вместо 4-фторбензальдегида используют 2,4-дифторбензальдегид.

б Продукт имеет следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 4,1 (с, 2Н), 7,17-7,4 (м, 12Н).

Использованный в качестве исходного материала 2-хлор-4"-йоддифенилметан получают с помощью процедуры, описанной в примере 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметана, за исключением того, что вместо 4-фторбензальдегида используют 2-хлорбензальдегид.

в Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,9 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 4,3 (с, 2Н), 7,1-7,3 (м, 11Н).

2,6-дихлор-4"-йоддифенилметан, использованный в качестве исходного материала, получают аналогично примеру 1 для приготовления 2-фтор-4"-йоддифенилметана, за исключением того, что вместо 4-фтор-бензальдегида используют 2,6-дихлорбензальдегид.

г Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,3 (с, 9Н), 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 7,1-7,3 (м, 12Н).

Использованный в качестве исходного материала 4-трет-бутил-4"-йоддифенилметан получают аналогично примеру 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметана, за исключением того, что вместо 4-фтор-бензальдегида был использован 4-трет-бутилбензальдегид.

д Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 4,0 (с, 2Н), 7,1-7,55 (м, 12Н).

Использованный в качестве исходного материала 4-трифторметил-4"-йоддифенилметан получают аналогично примеру 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметана, за исключением того, что вместо 4-фтор-бензальдегида используют 4-трифторбензальдегид.

е Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 4,15 (с, 2Н), 7,1-7,8 (м, 15Н).

Использованный в качестве исходного материала 4-/2-нафтил/-4"-йоддифенилметан получают аналогично примеру 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметана, за исключением того, что вместо 4-фтор-бензальдегида используют 2-нафтальдегид.

ж Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,6 (д, 3Н), 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 4,1 (м, 1Н), 6,9-7,4 (м, 12Н).

Использованный в качестве исходного материала 1-/4-фторфенил/-1-/4-йодифенил/этан получают аналогично примеру 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметана, за исключением того, что вместо 4-фтор-бензальдегида используют 4-фторацетофенон.

з Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (м, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 5,5 (с, 1Н), 7,0-7,4 (м, 18Н).

Использованный в качестве исходного материала 4-йодтрифенилметан получают аналогично примеру 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметана, за исключением того, что вместо 4-фторбензальдегида используют бензофенон.

и Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 7,2-7,4 (м, 13Н).

Использованный в качестве исходного материала сульфид 4-йододифенила получают следующим образом.

Смесь 1,4-дийодбензола (5 г), бензтиола (0,78 мл), хлористой меди (0,2 г), карбоната калия (1,05 г) и ДМФ (10 мл) нагревают до 120^oC и выдерживают в течение 90 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и рассолом, просушивают (MgSO₄) и выпаривают. Остаток очищают колончатой хроматографией с использованием в качестве растворителя для элюирования гексана. Таким образом получают требуемый исходный материал в виде масла (1,5 г).

Спектр ЯМР: 7,0 (д, 2Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 7,6 (д, 2Н).

к Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 2,0 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 7,2-8,0 (м, 13Н).

Использованный в качестве исходного материала сульфон-4-йоддифенила получают следующим образом.

Смесь сульфида 4-йоддифенила (0,5 г), пероксимоносульфата калия (0,95 г), этанола (5 мл) и воды перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Смесь разделяют между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают рассолом, просушивают (MgSO₄) и выпаривают. Остаток очищают хроматографией среднего давления с использованием в качестве растворителя для элюирования все более полярные смеси гексана и этилацетата. Таким образом получают требуемый исходный материал (0,38 г) с температурой плавления 129-131^oC.

л Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 5,0 (с, 2Н), 6,8-7,0 (м, 4Н), 7,2-3,4 (м, 8Н).

Используемый в качестве исходного материала эфир 4-фторфенила 4-йодбензола был получен следующим образом.

Гидрид натрия (в форме 60% по весу дисперсии в минеральном масле, 0,07 г) добавляют к смеси 4-фторбензола (0,19 г) и ДМФ (3 мл), и смеси перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют бромид 4-йодбензола (0,5 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Смесь разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают рассолом, просушивают (MgSO₄) и выпаривают. Остаток очищают хроматографией среднего давления на кремнеземе с обратной фазой при использовании в качестве растворителя для элюирования смеси воды и метанола с уменьшающейся полярностью. Таким образом получают требуемый исходный материал (0,25 г) с температурой плавления 63-64^oC.

Спектр ЯМР: 4,95 (с, 2Н), 6,8-7,0 (м,4Н), 7,2 (сд, 2Н), 7,7 (д, 2Н).

м Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 2,0 (м, 4Н), 3,0 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 7,1-7,5 (м, 12Н).

Используемый в качестве исходного материала дифтор-/4-фтор-4"-йоддифенил/метан получают следующим образом.

Хлорформат пиридина /6 г/ добавляют к смеси 4-фтор-4"-йоддифенилметанола (6,7 г), кремнезема (10 г) и хлористого метилена (60 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем добавляют диэтиловый эфир (20 мл), и смесь отфильтровывают. Фильтрат подвергают выпариванию, и остаток перекристаллизовывают из смеси гексана и этилацетата. Таким образом получают 4-фтор-4-йодбензофенон (3,9 г).

Спектр ЯМР: 7,1-7,3 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 7,7-7,9 (м, 4Н).

В раствор 4-фтор-4"-йодбензофенона (2 г) в хлористом метилене (5 мл) поочередно добавляют этан-1,2-дитиол (1,14 г) и трифторид диацетата бора (1,14 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Добавляют гексан (20 мл) и диэтиловый эфир (5 мл), и раствор подвергают экстрагированию раствором гидроксида натрия (3 х 20 мл). Органическую фазу промывают водой, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью хроматографии среднего давления с использованием в качестве растворителя для элюирования все более полярных смесей гексана и этилацетат. Таким образом получают 2-/4-фторфенил/2-2/4-йодфенил/-1,3-дитиолан в форме масла (2,3 г).

Спектр ЯМР: 3,45 (с, 4Н), 7,0 (м, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 7,5-7,7 (м, 4Н).

Комплексное соединение фторводорода и пиридина (1 мл) и часть (0,8 г) полученного таким образом дитиолана добавляют по очереди в раствор 1,3-дибром-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолина) (0,58 г) в хлористом метилене (5 мл), который охлаждают до -80^oC. Смесь при температуре -80^oC перемешивают в течение 20 минут. Добавляют гексан (30 мл), и смеси позволяют прогреться до комнатной температуры. Затем смесь профильтровывают через колонну глинозема с использованием в качестве растворителя для элюирования все более полярной смеси гексана и этилацетата. Таким образом получают требуемый исходный материал в виде масла (0,25 г).

Спектр ЯМР: 7,0-7,3 (м, 4Н), 7,45 (м, 2Н), 7,8 (м, 2Н).

н Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 5,3 (с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 18Н).

Используемый в качестве исходного материала 4-йодтрифенилметанол получают аналогично примеру 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметанола, за исключением того, что вместо 4-фторбензальдегида используют бензофенол.

Пример 3. Боргидрид натрия (0,1 г) добавляют в раствор 4-[3-/4-бензоил-фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирана (0,16 г) в изопропиловом спирте (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Смесь разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают водой, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана. Таким образом получают 4-[3-(4-/альфа-гидроксибензил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропиран (0,08 г, 50%) с температурой плавления 99-100^oC.

Спектр ЯМР: 1,85 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 5,8 (с, 1Н), 7,2-7,4 (м, 13Н).

4-[3-/4-бензоилфенилтио/фенил] -4-метокситетрагидропиран используются в качестве исходного материала так, как описано в рассматриваемой заявке на европейский патент N 90306765,0 (пример 26), соединение N 3 в нем).

Пример 4. Раствор 4-[3-/4-/4-фторбензоил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирана (0,13 г) в ТГФ (2 мл) добавляют в раствор йодметилмагния (4 эквивалента) в диэтиловом эфире (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 20 мл). Органический экстракт промывают рассолом, сушат (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают жидкостной хроматографией среднего давления с использованием в качестве растворителя для элюирования все более полярных смесей гексана и этилацетата. Таким образом получают 4-[3-/4-[1-/4-фторфенил/-1-гидроксиэтил] фенилтио/фенил] -4-метокситетра- гидропиран (0,055 г, 40%), точка плавления 104-107^oC.

Спектр ЯМР: /CD₃SOCD₃/ 1,8 (м, 4Н), 2,81 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 3,65 (м, 4Н), 5,8 (с, 1Н), 7,0-7,5 (м, 12Н).

Использованный в качестве исходного материала 4-[3-/4-/4-фторбензоил/фенилтио/фенил] -4-меток- ситетрагидропиран получают путем реакции 4-фтор-4"-йодбензофенона с 4-/3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропираном с использованием процедуры, описанной в примере 1. Таким образом получают необходимый исходный продукт с выходом 46% с температурой плавления 102-103^oC.

Спектр ЯМР: 2,0 (м, 4Н), 3,0 (с, 3Н), 3,85 (м, 4Н), 7,1-7,9 (м, 12Н).

Пример 5. Гидрид натрия (60% дисперсии по весу в минеральном масле, 0,06 г) добавляют в раствор 4-[3-/4-[1-/4-фтор- фенил/-1-гидроксиэтилфенилтио] фенил/-4-метокситетрагидропирана (0,19 г) и ДМФ (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют йодистый метил (0,33 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают рассолом, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают жидкостной хроматографией среднего давления с использованием в качестве растворителя для элюирования смесей гексана и этилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом получают 4-[3-/4-[1-/4-фторфенил/-1-метоксиэтил]фенилтио/фенил]-4-метокситетра- гидропиран в форме масла (0,11 г, 50%).

Спектр ЯМР: (CD₃SOCD₃) 1,85 (м, 7Н), 2,8 (с, 3Н), 3,65 (м, 4Н), 7,1-7,4 (м, 12Н).

Пример 6. С использованием процедуры, описанной в примере 1, 4-фтор-4"-йоддифенилметан взаимодействует с /2S,4R/-4-/3-меркаптофенил/-4-метокси-2-метилтетрагидропираном, в результате получают /2S,4R/-4-[3-/4-фторбензил/фенилтио/фенил] -4-метокси-2-метилтетрагидропиран в виде масла с выходом 51%

Спектр ЯМР: 1,2 (д, 3Н), 1,55 (м, 1Н), 1,9 (м, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,9 (м, 5Н), 7,0-7,4 (м, 12Н).

/2S, 4R/-4-/3-меркаптофенил/-4-метокси-2-метилтетрагидропиран, использованный в качестве исходного материала, описан в заявке на европейский патент N 90310332.3 (опубликована как заявка на европейский патент N 0420511).

Пример 7. С использованием процедуры, сходной с описанной в примере 1, за исключением того, что вместо 4-/3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропирана был использован 4-/5-фтор-3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропиран, получают 4-[5-фтор-3-/4-[4-фторбензил]фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропиран, при выходе 18% температура плавления 62-64^oC.

Спектр ЯМР: 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,9 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 6,9-7,4 (м, 11Н).

4-/5-фтор-3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропиран, используемый в качестве исходного материала, описан в заявке на европейский патент N 0420511).

Пример 8. Смесь 1-/4-йодобензил/пиррола, 4-/3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропирана (0,1 г), хлористой меди (0,025 г), карбоната калия (0,062 г) и ДМФ (0,5 мл) нагревают до 120^oC и выдерживают 90 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и рассолом, высушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают жидкостной хроматографией среднего давления с использованием в качестве растворителя для элюирования смесей гексана и этилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом получают 4-метокси-4-[3-/4-/пиррол-1-диметил/фенилтио/фенил]-тетрагидропиран в виде смолы (0,07, 40% ).

Спектр ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 5,05 (с, 2Н), 6,2 (т, 2Н), 6,7 (т, 2Н), 7,0-7,4 (м, 8Н).

Использованный в качестве исходного материала 1-/4-йодбензил/пиррол получают следующим образом.

Гидрид натрия (60% дисперсия по весу в минеральном масле, 0,07 г) добавляют к раствору пиррола (0,12 мл) и ДМФ (3 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют бромид 4-йодбензила (05 г), и смесь нагревают до 100^oC и выдерживают при этой температуре 18 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают рассолом, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают хромаграфией среднего давления с использованием в качестве растворителя для элюирования смесей гексана и этилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом получают требующийся исходный материал (0,12 г) с температурой плавления 58-50^oC.

Пример 9. С помощью процедуры, описанной в примере 8, за исключением того, что вместо 1-/4-йодбензил/пиррола используют подходящий йодбензол, были получены соединения, описанные в таблице 2.

П р и м е ч а н и я

а Продукт очищали обратно-фазовой жидкостной хроматографией среднего давления с использованием в качестве растворителя для элюирования смесей воды и метанола с уменьшающейся полярностью. Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 5,3 (с, 2Н), 6,3 (т, 1Н), 7,1 (д, 2Н), 7,3 (м, 5Н), 7,4 (м, 2Н), 7,55 (д, 1Н).

Используемый в качестве исходного материала 1-/4-йодбензил/пиразол был получен с помощью процедур, описанных в той части примера 8, которая относится к приготовлению исходных материалов, за исключением того, что вместо пиррола использовали пиразол, а реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 часов вместо того, чтобы быть нагретой до 100^oC.

б Продукт очищали с помощью жидкостной хроматографии среднего давления с использованием в качестве растворителя для элюирования смесей хлороформа и метанола с возрастающей полярностью. Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 3,0 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 4,9 (с, 2Н), 6,4 (м, 2Н), 7,3 (д, 2Н), 7,2-7,5 (м, 8Н).

Используемый в качестве исходного материала 1-/4-йодбензил/-4-оксо-1,4-дигидропиридин получают с помощью процедур, описанных в той части примера 8, которая относится к приготовлению исходных материалов, за исключением того, что вместо пиррола использовали 4-пиридон.

в Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,85 (м, 4Н), 2,8 (с, 3Н), 3,7 (м, 4Н), 5,1 (с, 2Н), 6,2 (м, 1Н), 6,4 (д, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 8Н), 7,8 (м, 1Н).

Используемый в качестве исходного материала 1-/4-йодбензил/-2-оксо-1,2-дигидропиридин получают так, как описано ранее, за исключением того, что вместо 4-пиридона используют 2-пиридон.

г Вместо йодбензола использовали 4-бромфенил-3-пиридил-кетон.

д Вместо йодбензола используют 3-/4-бромфенил/пиридин. Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 3,0 (с, 3Н), 3,85 (м, 4Н), 7,2-7,6 (м, 9Н), 7,85 (м, 1Н), 8,6 (широкий д, 1Н), 8,85 (широкий с, 1Н).

Используемый в качестве исходного материала 3-/4-бромфенил/пиридин получают следующим образом.

Смесь диэтил/3-пиридил/борана (1 г), 1,4-дибромбензола (2,4 г), тетракис трифенилфосфина палладия (0,42 г), бромида тетрабутиламмония (0,23 г), гидроксида калия (1,18 г) и ТГФ (10 мл) нагревать при кипении в течение 5 час. Смесь выливают в воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл). Комбинированные экстракты промывают рассолом, высушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смесей гексана и этилацетата с растущей полярностью. Таким образом получают требуемый исходный материал (0,42 г).

Спектр ЯМР: 7,35 (м, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,6 (д, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 8,6 (к, 1Н), 8,85 (д, 1Н).

Пример 10. С помощью процедуры, сходной с описанной в примере 1, проводят взаимодействия дифтор-/4-фтор-4"-йоддифенил/метана с 4-[5-фтор-3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропираном для получения 4-[5-фтор-3-/4-/4-фтор-альфа, альфа-дифторбензил/фенилтио/-фенил] -4-метокситетрагидропираном при выходе 85% температура плавления 54-57^oC (перекристаллизованная форма смеси гексана и этилацетата).

Пример 11.

С помощью процедуры, сходной с описанной в примере 1, за исключением того, что вместо 4-фтор-4"-йоддифенилметана использовали подходящий йодбензол, были получены соединения, описанные в таблице 3.

Примечания

а Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,9 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 7,0-7,5 (м, 12Н).

Используемый в качестве исходного материала 4-фтор-4"-йоддифенил сульфид получают следующим образом.

Смесь 1,4-дийодбензола (10 г), 4-фторбензолтиола (2 г), хлористой меди (0,15 г), карбоната калия (2,15 г) и ДМФ (10 мл) перемешивают и нагревают до 120^oC в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и рассолом, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колончатой хроматографии, используя в качестве растворителя для элюирования гексан. Таким образом получают требуемый исходный материал (2,4 г, 49%), температура плавления 49-51^oC.

Спектр ЯМР: 7,0 (м, 4Н), 7,4 (м, 2Н), 7,6 (м, 2Н).

б Продукт дает следующие характерные сигналы: (CD₃SOCD₃) 1,9 (м, 4Н), 2,85 (с, 3Н), 3,7 (м, 4Н), 7,3 (д, 2Н), 7,5 (м, 6Н), 7,85 (д, 2Н), 8,0 (м, 2Н).

4,4"-дифтордифенил сульфон, применяемый вместо иодбензола, получают следующим образом.

Процедура, описанная в примечании а) непосредственно перед этим примечанием, повторяют, за исключением того, что вместо 1,4-дийодбензола был использован 4-фторйодбензол. Таким образом получают 4,4"-дифтордифенилсульфид при выходе 77%

Спектр ЯМР: (CD₃SOCD₃) 7,2 (м, 4Н), 7,6 (м, 4Н).

Смесь полученного таким образом продукта (2 г), пероксимоносульфата калия (11 г), этанола (30 мл) и воды (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, просушивают (Na₂SO₄) и подвергают выпариванию. Таким образом получают требующийся исходный материал (1,7 г, 70%).

Спектр ЯМР: (CD₃SOCD₃) 7,5 (м, 4Н), 8,1 (м, 4Н).

Пример 12.

Смесь 4-[3-/4-/4-фторфенилсульфонил/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирана (0,06 г), пероксимоносульфата калия (0,13 г), этанола (1 мл) и воды (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, просушивают (Na₂SO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колончатой хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смесей гексана и этилацетата с растущей полярностью. Таким образом получают 4-[3-/4-/4-фторфенилсульфонил/фенилсульфонил/фенил]-4-метокситетрагидропиран (0,025 г, 40%) с температурой плавления 170-172^oC.

Спектр ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 7,2 (т, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,95 (м, 3Н), 8,05 (с, 4Н).

Пример 13.

С помощью процедуры, сходной с описанной в примере 1, осуществляют взаимодействие 2-хлор-4-фтор-4-йоддифенилметана с 4-/3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропираном с получением 4-[3-/3-хлор-4-/4-фторбензолом/фенилтио/фенил]-4-метокситетрагидропирана при выходе 54% в виде смолы.

Спектр ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 1,8 (м, 4Н), 4,05 (с, 2Н), 6,9-7,2 (м, 5Н), 7,3 (м, 5Н), 7,45 (с, 1Н).

Использованный в качестве исходного материала 2-хлор-4-фтор-4-йоддифенилметан получают следующим образом.

Смесь 2-хлор-4-нитробензойной кислоты (10 г) и хлористого тионила (60 мл) в течение 1 часа нагревают до образования флегмы. Смесь подвергают выпариванию, добавляют фторбензол и вновь подвергают выпариванию. Остаток по частям добавляют к смеси фторбензола (75 мл) и хлористого алюминия (7,3 г), и полученную смесь в течение 16 часов нагревают до образования флегмы. Смесь подвергают выпариванию, остаток выливают на лед и подвергают экстрагированию этилацетатом (3 х 50 мл). Комбинированный экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, просушивают (Na₂SO₄) и подвергают выпариванию. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана с получением 2-хлор-4"-фтор-4-нитробензофенона (8,39 г, 60%) с температурой плавления 83-84^oC.

Спектр ЯМР: (CD₃SOCD₃) 7,4 (м, 2Н), 7,8 (м, 3Н), 8,35 (д, 1Н), 8,5 (д, 1Н).

Смесь части (4 г) полученного таким образом материала, железного порошка (5 г), концентрированной соляной кислоты (0,5 мл), этанола (40 мл) и воды (6 мл) в течение 3 часов нагревают до образования флегмы. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают, подвергают выпариванию. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. Таким образом получают 4-амино-2-хлор-4-фторбензофенон (2,6 г, 77%).

Спектр ЯМР: (CD₃SOCD₃) 6,0 (широкий с, 2Н), 6,55 (к, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,3 (м, 2Н), 7,7 (м, 2Н).

Раствор нитрида натрия (0,6 г) в воде (4 мл) по каплям добавляют в перемешиваемый раствор части (2 г) полученного таким образом материала в смеси концентрированной соляной кислоты (20 мл) и воды (4 мл), охлажденной до 0-5^oC. Смесь перемешивают при 0-5^oC в течение 15 мин, и затем добавляют к перемешиваемому раствору йодистого калия (3,2 г) в воде (20 мл), который охлаждают до 0-5^oC. Смесь прогревают до комнатной температуры, после чего перемешивают в течение 16 часов. Смесь подвергают экстрагированию этилацетатом (3 х 40 мл). Комбинированный экстракт промывают слабым pаствором гидроксида натрия в воде, водой, насыщенным водным раствором бисульфита натрия, водой, просушивают (Na₂SO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колончатой хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смесей гексана и этилацетата с растущей полярностью. Полученную таким образом коричневую смолу подвергают титрованию с гексаном. Таким образом был получен 2-хлор-4-фтор-4-йодбензофенон как белое твердое вещество (1,24 г. 43%), температура плавления 64-65^oC.

Спектр ЯМР: (CD₃, SOCD₃) 7,3 (д, 1Н), 7,4 (т, 2Н), 7,8 (к, 2Н), 7,9 (к, 1Н), 8,05 (д, 1Н).

Комплексное соединение пиридинов и боранов (0,2 мл, 2 эквивалента) добавляют к раствору части (0,384 г) полученного таким образом материала в трифторуксусной кислоте (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем в течение 40 минут нагревают до образования флегмы. Смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают выпариванию. Остаток превращают в основание путем добавления крепкого водного раствора гидроксида натрия, и водную смесь нагревают до 120^oC на 30 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают экстрагированию диэтиловым эфиром (3 х 30 мл). Комбинированный экстракт промывают водой, просушивают (Na₂SO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колончатой хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смесей гексана и этилацетата с растущей полярностью. Таким образом получают требующийся исходный материал (0,2 г, 65%).

Спектр ЯМР: 4,0 (с, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 7,5 (к, 1Н), 7,7 (д, 1Н).

Пример 14.

Используя процедуру, сходную с описанной в примере 1, за исключением того, что вместо 4-фтор-4"-йоддифенилметана используют подходящий йодбензол и вместо 4-/3-меркаптофенил/-4-фетокситетрагидропирана был использован 4-/5-фтор-3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропиран, получают соединения, описанные в таблице 4.

Примечания

а Использовавшийся в качестве исходного материала 4-циано-4"-йоддифенилметан получают с использованием процедур, описанных в примере 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметана, за исключением того, что вместо 4-фторбензальдегида был использован 4-цианобензальдегид. Таким образом получают требовавшийся исходный материал при выходе 29%

Спектр ЯМР: 4,0 (с, 2Н), 6,9-7,9 (м, 8Н).

б Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 2,40 (м, 4Н), 2,90 (с, 6Н), 2,95 (с, 3Н), 3,80 (м, 45), 3,90 (с, 2Н), 6,6-7,4 (м, 11Н).

Использовавшийся в качестве исходного материала 4-диметиламино-4"-йоддифенилметан получают из 4-диметиламинобензальдегида с помощью процедур, аналогичных описанным в примере 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметана. Таким образом получают требовавшийся исходный материал при выходе 24%

Спектр ЯМР: 2,90 (с, 6Н), 3,80 (с, 2Н), 6,6-7,7 (м, 8Н).

в Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,90 (м, 4Н), 2,50 (с, 6Н), 3,00 (с, 5Н), 3,80 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 6,9-7,4 (м, 11Н).

Использовавшийся в качестве исходного материала 4-/2-диметиламиноэтокси/-4"-йоддифенилметан получают следующим образом.

4-йодбензолхлорид (39,9 г) по частям добавляют в перемешиваемую смесь фенола (14,1 г), триэтиламина (210 мл) и хлористого метилена (900 мл), которую охлаждают до 10^oC. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Таким образом получают фенил 4-йодбензоат (17,45 г, 40%).

Смесь полученного таким образом продукта, хлористого алюминия (10,8 г) и нитробензола (175 мл) перемешивают и нагревают до 60^oC в течение 48 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в 3 н. водный раствор соляной кислоты (300 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 200 мл). Комбинированный экстракт промывают 2 н. раствором гидроксида натрия (5 х 250 мл). Комбинированные водные экстракты охлаждают и подкисляют путем добавления концентрированной соляной кислоты. Раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 200 мл). Комбинированные экстракты промывают водой, подсушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток перекристаллизуют из смеси гексана и ацетона. Таким образом получают 4-гидрокси-4-4-"йодбензофенон (7,4 г, 43% ).

Спектр ЯМР: 5,8 (широкий с, 1Н), 6,7-7,9 (м, 8Н).

Боргидрид натрия (3,33 г) по частям добавляют к раствору полученного таким образом продукта в метаноле (160 мл), который охлаждают до 5^oC, и смесь перемешивают при 5^oC ва течение 75 минут. Воду (10 мл) добавляют по каплям, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 200 мл). Комбинированные экстракты промывают водой, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Таким образом получают 4-гидрокси-4"-йоддифенилметанол (4,9 г, 69%).

Спектр ЯМР: 5,6 (с, 1Н), 6,8-7,8 (м, 8Н).

Йодистый калий (12,45 г) и хлористый триметилсилил (9,51 мл) поочередно добавляют к раствору 4-гидрокси-"-йоддифенилметанола (4,9 г) в ацетонитриле (100 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором сульфида натрия, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смеси из 5 весовых частей гексана и одной части этилацетата. Таким образом получают 4-гидрокси-4-йоддифенилметан (2,77 г, 60%).

Спектр ЯМР: 3,85 (с, 2Н), 4,6 (широкий с, 1Н), 6,7-7,6 (м, 8Н).

Метилат натрия (0,108 г) добавляют к перемешиваемому раствору части (0,62 г) полученного таким образом продукта в смеси хлорбензола (17 мл) и этанола (1,2 мл). Смесь активно перемешивают и подвергают дистилляции до тех пор, пока точка кипения дистиллята не достигнет 130^oC. Остаток охлаждают до комнатной температуры и добавляют к нему раствор 2-диметиламиноэтилхлорида (0,43 г) в толуоле (40 мл). Смесь перемешивают и нагревают до образования флегмы в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают водой, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Таким образом получают 4-/2-диметиламиноэтокси/-4"-йоддифенилметан (0,67 г, 88%).

Спектр ЯМР: 2,40 (с, 6Н), 2,80 (т, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 6,7-7,6 (м, 8Н).

г Реакционную смесь нагревают до 140^oC и выдерживают так в течение 3 часов. Продукт имеет следующие характерные сигналы ЯМР: 1,91 (м, 4Н), 2,96 (с, 3Н), 3,81 (м, 4Н), 6,70-7,46 (м, 12Н).

Используемый в качестве исходного материала 4-йоддифениловый эфир получают следующим образом.

Раствор нитрита натрия (1,88 г) в воде (5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 4-феноксианилина (3,7 г) в смеси концентрированной соляной кислоты (12 мл) и воды (12 мл), охлажденной до 0-5^oC. Смесь перемешивают при 0-5^oC в течение 15 минут, после чего добавляют перемешанный раствор йодистого калия (4,33 г) в воде (5 мл), и смесь охлаждают до 0-5^oC. Смеси дают возможность прогреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 час. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 40 мл). Комбинированные экстракты промывают водой, просушивают (Na₂SO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смеси из 9 весовых частей гексана и 1 части этилацетата. Таким образом получают требующийся исходный материал (2,25 г, 40%).

Спектр ЯМР: 6,76 (м, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,3 (м, 2Н), 7,6 (м, 2Н).

д 4-бром-4"-фтордифениловый эфир используют вместо 4-фтор-4"-йоддифенилового эфира, и реакционную смесь нагревают до 140^oC на 3 часа. Продукт дает следующие характерные сигналы ЯМР: 1,9 (м, 4Н), 2,98 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 6,73 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н).

е Реакционную смесь нагревают до 140^oC на 3 часа. В качестве исходного материала используют 4-йоддифениламин, как описано в Chem. Abst. 93, 103840y.

Пример 15. Аналогично примеру 1, за исключением того, что реакцию осуществляют при 140^oC в течение 3 часов, 4-бром-2-хлор-4"-фтордифениловый эфир взаимодействует с 4-/5-фтор-3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропираном с получением 4-[5-фтор-3-/3-хлор-4-/4-фторфенокси/фенилтио/фенил] -4-метокситетрагидропирана в виде масла с выходом 14%

Спектр ЯМР: 1,9 (м, 4Н), 3,0 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 6,8-7,5 (м, 10Н).

Используемый в качестве исходного материала 4-бром-2-хлор-4-фтордифениловый эфир получают следующим образом.

Трет-бутилат калия (2,44 г) добавляют по частям к перемешиваемому раствору 4-бром-2-хлорфенола (4,15 г) в метаноле (30 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь подвергают выпариванию. Добавляют 4-нитрофторбензол (2,12 мл), после чего смесь перемешивают и нагревают до 150^oC на 1 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между 2 н. водным раствором гидроксида натрия и диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Таким образом получают 4-бром-2-хлор-4-фтордифениловый эфир (4,53 г, 69%). Температура плавления 59-62^oC.

Смесь части (3,28 г) полученного таким образом продукта, активированного железа (11,4 г; получено путем перемешивания смеси железного порошка и 2 н. водного раствора соляной кислоты в течение 10 мин, фильтрования смеси, промывки и сушки твердого материала), гептагидрата сернокислого железа (1,92 г), воды (60 мл) и метанола (250 мл) активно перемешивают и нагревают в течение 4 часов до образования флегмы. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в хлористый метилен (1 л). Смесь фильтруют, и органическую фазу промывают водой, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смеси из 3 весовых частей гексана и 1 части этилацетата. Таким образом получают 4"-амино-4-бром-2-хлордифениловый эфир (1,75 г, 75%), температура плавления 69-71^oC.

Смесь части (0,415 г) полученного таким образом продукта и водного раствора фторборной кислоты (50% по весу; 20 мл) перемешивают при нагревании до 70^oC. Для того, чтобы растворить все реагенты, добавляют достаточное количество ледяной уксусной кислоты. Смесь охлаждают до 0^oC с образованием суспензии, к которой добавляют по каплям раствор нитрита натрия (0,11 г), в воде (1 мл). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 минут. После этого смесь фильтруют, и осадок промывают диэтиловым эфиром. Твердый материал нагревают до 200^oC в течение 5 минут. Черный остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают 2М водным раствором соляной кислоты, сушат (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смеси из 5 частей гексана и 1 части этилацетата. Таким образом получают 4-бром-2-хлор-4"-фтордифениловый эфир (0,194 г, 46%).

Спектр ЯМР: 6,8 (д, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н).

Пример 16. Раствор 4-гидроксидифенилового эфира (0,372 г) в ДМФ (5 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 0,08 г) в ДМФ (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляют раствор 4-/3,5-дифторфенил/-4-метокситетрагидропирана (0,456 г) в ДМФ (5 мл), и смесь перемешивают и нагревают до 125^oC на 5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл). Комбинированные экстракты промывают водой, сушат (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смесь из 3 объемных частей гексана и 1 части этилацетата. Таким образом получают 4-[5-фтор-3-/4-феноксифенонси/фенил]-4-метокситетрагидропиран (0,582 г, 74%) в форме жидкости.

Спектр ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 3,0 (с, 3Н), 3,84 (м, 4Н), 6,6-7,4 )м, 12Н).

Использованный в качестве исходного материала 4-/3,5-дифторфенил/-4-метокситетрагидропиран получают следующим образом.

Реактив Гриньяра получают из 3,5-дифторбромбензола (38,6 г) и магния (4,88 г) в смеси толуола (100 мл) и ТГФ (50 мл) с помощью следующего метода. В толуоле (50 мл) растворяют 3,5-дифторбромбензол, и часть (примерно 5%) раствора добавляют к перемешанной суспензии магния в смеси толуола (50 мл) и ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 40 минут, пока не происходит экзотермическое образование реактива Гриньяра. Смесь охлаждают в ледяной ванне до температуры 15-20^oC, добавляют остаток раствора 3,5-дифторбромбензола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов.

Через час к части (100 мл) полученного таким образом реактива Гриньяра, охлажденного до температуры 15-20^oC, добавляют тетрагидропиран-4-он (10,69 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждают в ледяной бане, и по очереди добавляют водный раствор соляной кислоты (50% 25 мл) и рассол (30% 52 мл). Отделяют слой толуола, и водный слой экстрагируют толуолом (32 мл). Органические растворы комбинируют и промывают водой (4 х 32 мл). Раствор выпаривают при пониженном давлении до объема 16,3 мл. Таким образом получают концентрированный (90% веса к объему) раствор 4-/3,5-дифторфенил/-4-гидрокситетрагидропирана в толуоле. Концентрат нагревают до 60^oC, в него добавляют хлорбензол (22,25 мл), и температуру поддерживают на уровне 60^oC. Смесь охлаждают до комнатной температуры и далее в ледяной бане до температуры порядка 0-5^oC. Осадок выделяют и промывают гексаном (2 х 10 мл). Таким образом получают 4-/3,5-дифторфенил/-4-гидрокситетрагидропиран (12,2 г).

Часть полученного таким образом продукта (7,15 г) растворяют в N-метилпирролидин-2-оне (25 мл) и добавляют к шламу гидрида натрия (60% по весу, разведенные в минеральном масле; 3,34 г) в N-метилпирролидин-2-оне (32 мл), охлажденном в ледяной бане приблизительно до 20^oC. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. Йодистый метил (5,32 г) разводят в N-метилпирролидин-2-оне (2 мл) и добавляют к смеси. Полученную смесь нагревают до 30^oC и перемешивают в течение 2 часов. Смесь выпаривают. Таким образом получают 4-/3,5-дифторфенил/-4-метокситетрагидропиран, который используют без дальнейшей очистки.

Пример 17. Алюмогидрид лития (1М в ТГФ, 1,5 мл) добавляют по каплям в раствор 4-[3-/4-/4-дианобензол/фенилтио/-5-фторфенил]-4-метокситетрагидропирана (0,675 г) в ТГФ (9 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Поочередно добавляют воду (5 мл), 4 н. водный раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток растворяют в диэтиловом эфире (5 мл), и добавляют раствор щавелевой кислоты в диэтиловом эфире. Осадок выделяют. Таким образом получают монооксалат 4-[3-/4-/4-аминометилбензил/фенилтио/-5-фторфенил] -4-метокситетрагидропиран (0,34 г), температура плавления 142-146^oC.

Пример 18. Смесь 4-[3-/4-/4-/3-диметиламинопрококси/бензоил/фенилтио/-5-фторфенил] -4-метокситетрагидропирана (0,73 г), йодистого цинка (1 г), цианоборгидрида натрия (0,66 г) и 1,2-дихлорэтана (30 мл) перемешивают и нагревают на 2 часа до 85^oC. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердый продукт промывают 1,2-диэлорэтаном. Фильтрат и промывку объединяют и подвергают выпариванию. Остаток подвергают очистке посредством колоночной хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смеси из двух объемных частей гексана, одной части этилацетата и 0,3 части триэтиламина. Таким образом получают 4-[3-/4-/4-/3-диметиламинопропокси/бензил/-фенилтио/-5-фторфенил] -4-метокситетрагидропиран (0,096 г) в форме масла.

Спектр ЯМР: 1,90 (м, 6Н), 2,25 (с, 6Н), 2,45 (т, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 3,80 (м, 4Н), 3,95 (м, 2Н), 6,8-7,4 (м, 11Н).

Использовавшийся в качестве исходного материала 4-[3-/4-/4-/3-диметиламинопропокси/бензоил/фенилтио/-5-фторфенил] -4-метокситетрагидропиран получают следующим образом.

Смесь из 4-фтор-4"-гидроксибензофенона (2,26 г), 4-/5-фтор-3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропирана (3,63 г), карбоната натрия (1,38 г) и ДМФ (25 мл) перемешивают и нагревают до 120^oC на 90 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают водой, просушивают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Таким образом получают 4-[5-фтор-3-/4-/4-гидроксибензоил/фенилтио/фенил] -4-метокситетрагидропиран (3,71 г, 84%).

Спектр ЯМР: 1,95 (м, 4Н), 3,0 (с, 3Н), 3,85 (м, 4Н), 6,8-7,8 (м, 11Н).

Метилат натрия (0,27 г) добавляют к перемешиваемому раствору части (2,19 г) полученного таким образом продукта в смеси хлорбензола (60 мл) и этанола (4,2 мл). Смесь активно перемешивают и подвергают дистилляции до тех пор, пока точка кипения дистиллята не достигнет 130^oC. Остаток охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор 3-диметиламинопропилхлорида (1,22 г) в толуоле (40 мл). Смесь нагревают в течение 4 часов до кипения, охлаждают до комнатной температуры и разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают слабым водным раствором гидроксида натрия и водой, сушат (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Таким образом получают требуемый исходный продукт (0,73 г, 28%).

Спектр ЯМР: 1,95 (м, 6Н), 2,25 (с, 6Н), 2,50 (т, 2Н), 3,0 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 4,1 (т, 2Н), 6,9-7,8 (м, 11Н).

Пример 19. С помощью процедуры, аналогичной описанной в примере 1, за исключением того, что реакционную смесь нагревают до 120^oC на 3 часа, осуществляют воздействие 4-/трет-бутоксикарбонилметокси/-4"-йоддифенилметана с 4-/5-фтор-3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропираном для получения 4-[3-/4-/4-трет-бутоксикарбонилметоксибензил/фенилтио/-5-фторфенил] -4-метокситетрагидропирана в виде масла с выходом 75%

Спектр ЯМР: 1,5 (с, 9Н), 1,9 (м, 4Н), 3,0 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 4,5 (с, 2Н), 6,7-7,4 (м, 11Н).

Смесь полученного таким образом продукта (0,387 г), трифторуксусной кислоты (1,5 мл) и хлористого метилена (5 мл) перемешивают при температуре 0-5^oC в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь подвергают выпариванию, и остаток очищают с помощью обратнофазной жидкостной хроматографии среднего давления с использованием в качестве растворителя для элюирования смеси из 85 объемных частей воды, 15 частей метанола и 0,1 части трифторуксусной кислоты. Таким образом получают 4-/3-/4-/пиран (0,128 г, 40% ) в виде смолы.

Спектр ЯМР: 1,85 (м, 4Н), 3,0 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 4,6 (с, 2Н), 4,7 (широкий максимум, 1Н), 6,7-7,4 (м, 11Н).

Используемый в качестве исходного материала 4-/трет-бутоксикарбонилметокси/-4"-йоддифенилметан получают следующим образом.

Смесь 4-гидрокси-4"-йоддифенилметана (1,24 г), трет-бутил-2-бромацетата (1,29 мл), карбоната калия (0,534к г) и ацетона (40 мл) перемешивают и нагревают до кипения в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и водой, сушат (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве растворителя для элюирования смесь из 19 объемных частей гексана и 1 части этилацетата. Таким образом получают требуемый исходный материал (1,12 г, 66%) в виде масла.

Спектр ЯМР: 1,5 (с, 9Н), 3,85 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 6,8-7,6 (м, 8Н).

Пример 20. Аналогично примеру 1, за исключением того, что при температуре 130^oC в течение 1 часа осуществляют реакцию между 2-хлор-4-диметиламино-4-йоддифенилметаном и 4-/5-фтор-3-меркаптофенил/-4-метокситетрагидропираном, чтобы получить 4-[3-/4-2-хлор-4-диметиламинобензо/фенилтио/-4-фторфенил]-4-метокситетр- агидропиран при выходе 66% в виде масла.

Спектр ЯМР: 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,92 (м, 6Н), 2,95 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 4,0 (с, 2Н), 6,3-7,4 (м, 10Н).

Использованный в качестве исходного материала 2-хлор-4диметиламино-4"-йоддифенилметан получают с помощью процедур, сходных с описанными в примере 1 для приготовления 4-фтор-4"-йоддифенилметана, за исключением того, что вместо 4-фторбензальдегида используют 2-хлор-4-диметиламинобензальдегид (заявка на патент Франции N 1377226). Таким образом получают требуемый исходный материал с выходом 30%

Спектр ЯМР: 2,9 (с, 6Н), 3,9 (с, 2Н), 6,5-7,6 (м, 8Н).

Пример 21. Аналогично примеру 1, за исключением того, что реакционную смесь нагревают до 120^oC на 3 часа, осуществляют взаимодействие 4-/3-диметиламинопроп-1-енил/-4"-йоддифенилового эфира с 4-/5-фтор-3-меркаптопропенил/-4-метокситетрагидропираном для получения 4-[3-/4-/4-/3-диметиламинопроп-1-енил/фенокси/фенилтио/-5-фторфенил] -4-метокситетрагидропирана с выходом 62% в форме масла.

Спектр ЯМР: 1,9 (м, 4Н), 2,3 (с, 6Н), 3,0 (с, 3Н), 3,2 (м, 2Н), 3,8 (м, 4Н), 5,8-К6,6 (м, с, 2Н), 6,7-7,45 (м, 11Н).

Смесь полученного таким образом продукта (0,394 г), 30% катализатора палладия на древесном угле (0,2 г) и этанола (20 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 6 часов. Смесь фильтруют, и фильтрат подвергают выпариванию. Остаток разделяют между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу просушивают и подвергают выпариванию. Таким образом получают 4-[3-/4-/4-/3-диметиламинопропил/фенокси/фенилтио/-5-фторфенил]-4-метокситетрагидропиран (0,225 г, 57%).

Спектр ЯМР: 1,88 (м, 5Н), 2,27 (с, 6Н), 2,3 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,8 (м, 4Н), 6,68-7,44 (м, 11Н).

4-/3-диметиламинопроп-1-енил/-4"-йоддифениловый эфир, использовавшийся в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Трет-бутоксид калия (3,8 г) добавляют к раствору 4-йодфенола (6,6 г) в метаноле (30 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь выпаривают. Смесь полученного таким образом остатка, 4-фторбензальдегида (3,72 г) и ДМФ (20 мл) перемешивают и нагревают до 120^oC на 3 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают 2 н. водным раствором гидроксида натрия, сушат (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве растворителя для элюирования смесь из 5 объемных частей гексана и 1 части этилацетата. Таким образом получают 4-формил-4"-йоддифениловый эфир (3,9 г, 40%) в виде масла.

н-Бутиллитий (1,6Н в гексане, 2,18 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии /2-диметиламиноэтил/трифенилфосфонил бромида (1,44 г) в ТГФ (10 мл), которую охлаждают до 0^oC. Смеси перемешивают при 0^oC в течение 30 мин. Раствор 4-формид-4"-йоддифенилового эфира (1,13 г) в ТГФ (15 мл) добавляют, и полученную смесь перемешивают при 0^oC в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 90 минут. Смесь разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, осушают (MgSO₄) и подвергают выпариванию. Остаток подвергают очистке методом колоночной хроматографии с использованием в качестве растворителя для элюирования смеси 9 объемных частей хлористого метилена и 1 части метанола. Таким образом получают требующийся исходный материал (0,846 г, 64%) в форме масла.

Спектр ЯМР: 2,28 (д, 6Н), 3,2 (м, 2Н), 5,7-6,5 (м, с, 2Н), 6,7-7,7 (м, 8Н).

Фармакологические данные представлены в таблице 5. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3

Схема I



Схема II



Схема III