способ получения замещенных n-3-оксоалкилтиоамидов

Формула изобретения

Способ получения замещенных N-3-оксоалкилтиоамидов общей формулы I



где R₁ C₁ C₄-алкил, R₂ водород или C₁ C₄ -алкил, R₃ водород, C₁ C₄-алкил, фенил, R₄ водород, C₁ C₄ -алкил или фенил,

заключающийся в том, что N-3-оксоалкиламиды общей формулы II



где R₁ R₄ имеют указанные значения,

подвергают внутримолекулярной циклизации под действием HClO₄ в уксусном ангидриде, а образующиеся перхлораты 6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния общей формулы III



где R₁ R₄ имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с раствором гидросульфида натрия в метаноле или диметилформамиде.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения новых N-3-оксоалкилтиоамидов общей формулы I:



где R¹ С₁ C₄ алкил; R² водород или С₁ C₄ алкил; R³ водород, С₁ C₄ алкил, фенил; R⁴ водород, С₁ C₄ алкил или фенил, которые могут найти применение в синтезе биологически активных соединений.

Известны тиоамиды общей формулы IV:



где R¹ низший алкил, карбоксиметил, фенил, замещенный фенил; R² водород или низший алкил; n 0, 1, 2, 3; R³ галоген в положении 3, 5, 6 или 7 нафталиновой системы, которые используются в качестве фармацевтических препаратов для предотвращения или облегчения диабетических осложнений у млекопитающих [1]

Известно несколько способов получения тиоамидов.

Первый из них заключается в тионировании амидов пентасульфидом фосфора [2] Этим способом невозможно получить тиоамиды общей формулы I, так как соответствущие N-3-оксоалкилтиоамиды при взаимодействии с пентасульфидом фосфора превращаются в замещенные 4H-1,3-тиазины [3]

Второй метод заключается во взаимодействии изотиоацианатов с реактивами Гриньяра [4] Этим способом нельзя получить тиоамиды общей формулы I, так как соответствующие изотиоцианатокетоны при взаимодействии с реактивами Гриньяра превращаются в тетрагидро-1,3-оксазин-2-тионы [5]

Известен способ получения функциональнозамещенных тиоамидов общей формулы V:



где R алкил, алкенил, циклоалкил, арил, замещенный арил; n 1 18; Z OH, NH, COOH, CN, SH, алкоксил, алкоксикарбонил, применяемых в качестве агентов флотации для извлечения минералов, который заключается в том, что амин, содержащий вторую функциональную группу, подвергают взаимодействию с эфиром моно- или дитиокарбоновой кислоты [6]



Этим способом нельзя получить тиоамиды формулы I, так как соответствующие эфиры дитиокарбоновых кислот являются труднодоступными и для их получения необходим пожароопасный, токсичный сероуглерод [7, 8] Кроме того, 1,3-аминосоединения являются неустойчивыми и легко отщепляют аммиак в условиях реакции (9).

Задачей изобретения является получение новых N-3-оксоалкилтиоамидов, которые могут обладать биологической активностью или найти применение для синтеза биологически активных соединений.

Это достигается настоящим способом получения соединений общей формулы I, который заключается в том, что N-3-оксоалкиламиды общей формулы II:



где R¹ R⁴ имеют вышеуказанные значения, подвергают внутримолекулярной циклизации под действием 70%-ной НСlO₄ в уксусном ангидриде. Образующиеся перхлораты 6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния общей формулы III:



где R¹ R⁴ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с раствором гидросульфида натрия в метаноле или диметилформамиде.

Выходы полученных продуктов составляют на первой стадии 67,0 89,0% на второй 62,0 98,0%

Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-ЯМР ¹H и масс-спектров.

Соединения общей формулы I могут быть использованы для получения биологически активных соединений, в частности обладающих антивирусной активностью.

Пример 1. Получение N-(2-метил-4-оксопентил-2-)-тиоацетамида.

а) Получение перхлората 2,4,4,6-тетраметил-6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния.

N-(2-метил-4-оксопентил-2-)ацетамид (1,00 г) растворяют в 1,5 мл уксусного ангидрида, охлаждают до 0^oC и по каплям прибавляют раствор 0,34 мл 70% -ной НСlO₄ в 1,56 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают абсолютный эфиром (50 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и промывают абсолютным эфиром. Получают 1,40 г (70) перхлората 2,4,4,6-тетраметид-6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния. Т.пл. 95 - 97^oС (ацетонитрил-эфир).

Найдено, C 40,02; Н 6,10.

С₁₀H₁₈NClO₇.

Вычислено, C 40,09; Н 6,01.

ИК-спектр (, см^-1): 3230 (-NH= ); 1780 (-COO-); 1685 (-C=NH-), 1120 (СlO₄). (CHCl₃).

Спектр ЯМР¹ (d, м.д.): 6,19 (ушир. с. 1Н, NH); 2,63 (д. 1Н, ²J 16,8 Гц, 5-Не); 2,15 (д. 1Н, ²J 16,8 Гц, 5-Нa); 2,27 (с. 3Н, 2-СН₃); 2,02 (с. 3Н, СН₃-СО-); 1,84 (с. 3Н, 6-СН₃); 1,37 (с. 3Н, 4-СН₃е); 1,32 (с. 3Н, 4-СН₃a). (D₆-DMSO).

б) Получение N-(2-метил-4-оксопентил-2-)-тиоацетамида.

Перхлорат 2,4,4,6-тетраметил-6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния (2,00 г) вносят в 40 мл 1,5 м раствора NaHS в метаноле. Раствор перемешивают на магнитной мешалке 48 ч, затем нейтрализуют 10%-ным водным раствором HCl, растворитель отгоняют под вакуумом, остаток экстрагируют хлороформом (2 х 20 мл). Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле L 40/100 (элюэнт хлороформ этилацетат 95:5). Получают 0,98 г (75,3%) N-(2-метил-4-оксопентил-2)-тиоацетамида. Т.пл. 85 86^oC (гексан).

Найдено, C 56,15; Н 8,72.

C₈H₁₅NOS.

Вычислено, С 56,21; Н 8,64.

ИК-спектр (n, см^-1): 3390 (NH); 1710 (CO); 1420 (CS-N); 1170 (C=S). (CHCl₃).

Спектр ЯМР ¹H (d, м.д.): 9,42 (1Н, уш.с. NH); 3,37 (2Н, с. -CH₂); 2,3 (3H, c. СН₃-CS-); 1,98 (3H, c, 3-CH₃); 1,40 (6H, с. 1-(СН₃)₂). (D₆-DMSO). Масс-спектр: M⁺ 173,0.

Пример 2. Получение N-(2-метил-4-оксопентил-2-)фенилтиоацетатамида.

а) Получение перхлората 2-бензил-4,4,6-триметил-6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния.

N-(2-метил-4-оксопентил-2)-фенилацетамид (0,20 г) растворяют в 0,31 мл уксусного ангидрида, охлаждают до 0^oC и по каплям прибавляют раствор 0,07 мл 70% -ной НСlO₄ в 0,31 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают абсолютным эфиром (50 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и промывают абсолютным эфиром. Получают 0,29 г (89%) перхлората 2-бензил-4,4,6-триметил-6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния. Т.пл. 125 - 126^oС (ацетонитрил-эфир).

Найдено, С 51,33; Н 5,79.

С₁₆H₂₂NClO₇.

Вычислено, C 51,33; Н 5,90.

ИК-спектр (n, см^-1): 3200 (=NH-); 1770 (-CO-O-); 1680 (-C=NH-); 1130 (ClO₄). (СHCl₃).2 Спектр ЯМР ^-1H (d, м.д.): 7,3 (с. 5Н, Рh); 3,89 (с. 2Н, -Рh); 2,65 (д. 1Н, ²J 14,6 Гц, 5-Не); 2,17 (д. 1Н, ²J 14,6 Гц, 5-На); 1,86 (с. 3Н, СН₃-CO-O-); 1,79 (c. 3Н, 6-СН₃); 1,38 (c. 6Н, 4-СН₃). (D₆-DMSO).

б) Получение N-(2-метил-4-оксопентил-2-)-фенилтиоацетамида.

Аналогично примеру 1 из 1,00 г перхлората 6-ацетокси-2-бензил-4,4,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния получают 0,47 г (62,0%) N-(2-метил-4-оксопентил-2)-фенилтиоацетамида. Т.пл. 69 - 70^oC (гексан).

Найдено: C 67,59; Н 7,89.

С₁₄H₁₉NOS.

Вычислено, C 67,37; Н 7,78.

ИК-спектр (, см^-1): 3350 (NH); 1720 (CO); 1430 (-N-C=S); 1160 (C=S). (CHCl₃).

Спектр ЯМР ¹H (d, м.д.): 9,67 (1Н, уш.с. NH); 7,25 (5Н, м. Рh); 3,81 (2Н, с. СН₂-Ph); 3,34 (2Н, с. -СН₂-); 1,92 (3Н, с. 3-СH₃); 1,43 (1H, c. 2CH₃). (D₆-DMSO).

Масс-спектр: M⁺ 249,0.

Пример 3. Получение N-(1-фенил-3-оксобутил-1)-фенилтиоацетамида.

а) Получение перхлората 2-бензил-6-метил-4-фенил-6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния.

N-(1-фенил-3-оксобутил-1)-фенилацетамид (0,20 г, 0,712 ммоль) растворяют в 0,312 мл уксусного ангидрида, охлаждают до 0^oC и по каплям прибавляют раствор 0,784 ммоль (0,067 мл) 70%-ной НСlO₄ в 0,31 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь на 1 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают абсолютным эфиром (50 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и промывают абсолютным эфиром. Получают 0,220 г (67%) перхлората 2-бензил-6-метил-4-фенил-6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния. Тпл. 112 - 113^oC (ацетонитрил-эфир).

Найдено, C 57,03; Н 5,24.

C₂₀H₂₂NClO₇.

Вычислено, С 59,70; Н 5,19.

ИК-спектр (n, см^-1): 3200 (-NH=); 1780 (-СО-О-); 1665 (-С=NH-). (CHCl₃.

Спектр ЯМР ¹H (d, м.д.): 7,43 (м. 5Н, 4-Рh); 7,37 (м. 5Н, -СН₂-Рh); 5,00 (м. 1Н, ³J₅e₄a 5 Гц, ³J₅a₄a 12 Гц, 4-На); 4,03 (с. 2Н, -СН₂-Ph); 2,78 (д.д. 1Н, ³J₅e₄a 5 Гц, ²J 14 Гц, 5-Не); 2,47 (д.д. 1Н, ³J₅a₄a 12 Гц, ²J 14 Гц, 5-На); 2,01 (с. 3Н, СН₃-CO-O-); 1,95 (c. 3Н, 6-СН₃). (CD₃CN).

б) Получение N-(1-фенил-3-оксобутил-1-)-фенилтиоацетамида.

Аналогично примеру 1 из 1,00 г перхлората 2-бензил-6-метил-4-фенил-6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния получают 0,652 г (79,9%) N-(1-фенил-3-оксобутил-1-)-фенилтиоацетамида. Т.пл. 102 - 103^oC (гексан).

Найдено, С 67,13; Н 7,60.

C₁₈H₁₉NOS.

Вычислено, С 67,47; Н 7,62.

ИК-спектр (n, см^-1): 3350 (NH); 1720 (CO); 1420 (-N-C=S); 1140 (C=S). (CHCl₃).

Спектр ЯМР ¹H (d, м.д.): 8,51 (1Н, уш.с. NH); 7,43 7,16 (1ОН, м. 2Рh); 6,12 (1Н, м. 1-Н); 4,22 (2Н, с. -СН₂-Ph); 3,28 2,97 (2Н, 2 д.д. ²J 14 Гц, ³J₁₂ 5,7 Гц, 2-Н); 2,10 (3Н, с. СН₃). (CDCl₃). Масс-спектр: M⁺ 297,0.

Пример 4. Получение N-(2-метил-4-оксопентил-2-)-пропиотиоамида.

а) Получение перхлората 4,4,6-триметил-2-этил-6-ацетокси-5, 6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния.

N-(2-метил-4-оксопентил-2)-пропиотиоамид (0,712 ммоль) растворяют в 0,4 мл уксусного ангидрида, охлаждают до 0^oC и по каплям прибавляют раствор 0,784 ммоль 70% -ной НСlO₄ 0,31 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре, затем обрабатывают абсолютным эфиром (50 мл). Выпавший осадок отфильтровывают и промывают абсолютным эфиром. Получают (80% ) перхлората 4,4,6-триметил-2-этил-6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния. Т.пл. 84 - 85^oC (гексан).

Найдено, С 42,21; Н 6,39.

C₁₁H₂₀ClNO₇.

Вычислено, C 42,13; Н 6,38.

ИК-спектр (n, cм^-1): 3233 (-NH=); 1773 (-O-СO); 1686 (-С=NH-). (CHCl₃).

Спектр ЯМР ¹H (d, м.д.): 2,45 (1Н, д. ²J 15,2 Гц, 5-Не); 2,35 (2Н, к. ³J 7,5 Гц, СН₃--); 2,31 (1H, д. ²J 15,2 Гц. 5-На); 1,77 (3Н, с. 6-СН₃-CO); 1,65 (3Н, с. 6-СН₃); 1,21 (3Н, с. 4-СН₃e); 1,14 (3H, c. 4-CH₃a); 1,01 (3H, т. ³J 7,5 Гц, -CH₂-). (CD₃OD).

б) Получение N-(2-метил-4-оксопентил-2)-пропиотиоамида.

К суспензии 4,75 г NaHS в 30 мл ДМФА при комнатной температуре и перемешивании на магнитной мешалке порциями прибавляют 3,00 г перхлората 4,6,6-триметил-2-этил-6-ацетокси-5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазиния. Перемешивание продолжают 6 ч, затем реакционную смесь нейтрализуют 10-ным водным раствором HCl и вдвое разбавляют водой. Раствор экстрагируют хлороформом (5 х 20 мл). Органические вытяжки объединяют и промывают 10%-ным раствором NaCl (10 х 20 мл), высушивают над MgSO₄. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1,77 г (98,7) N-(2-метил-4-оксопентил-2)-пропиотиоамида. Т.пл. 51 52^oC (гексан).

Найдено, С 57,28; Н 9,18.

C₉H₁₇NOS.

Вычислено, С 57,75; Н 9,09.

ИК-спектр (, см^-1): 3380 (NH); 1713 (С=O); 1380 (-N-C=S); 1160 (C=S). (CHCl₃).

Спектр ЯМР ¹H (d, м.д.): 5,90 (1Н, уш.с. NH); 2,90 (2Н, с. -СН₂-); 2,09 (2Н, кв. ³J 7,5 Гц, -CH₃); 2,08 (3Н, с. СН₃-CО); 1,35 (6Н, с. 2СН₃); 1,05 (3Н, т. ³J 7,5 Гц, -CH₂). (СDCl₃).