средство для лечения слабоумия, обусловленного цереброваскулярной патологией и болезнью альцгеймера

Формула изобретения

Применение N-2,6-диметилфенил (-2)-(2-оксо-1-пирролидинил) ацетамида или его соли для лечения слабоумия, обусловленного цереброваскулярной патологией и болезнью Альцгеймера.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к применению N-(2,6-диметилфенил)-2-(2-оксо-1-пирролидинил) ацетамида (далее упоминается как соединение А), представленный следующей формулой (I):



или его соль для лечения слабоумия.

В развитых странах, включая Японию, Соединенные Штаты и европейские страны, количество пациентов с признаками слабоумия быстро возрастает за счет стремительного повышения числа людей престарелого возраста. Поскольку отсутствуют эффективные терапевтические средства для лечения данного заболевания, то серьезной социальной проблемой становятся лечение и уход за такими пациентами. При данных обстоятельствах целый ряд лекарственных средств исследуется с целью разработки эффективного лечебного средства в отношении слабоумия. Однако на сегодняшний день нет такого лекарства, которое было бы клинически пригодным для этой цели.

С другой стороны, известно, что соединение А эффективно в продлевании времени выживания при снижении уровня кислорода в крови и в ослаблении потери памяти вследствие церебропатии, как описано в JP-B-62-5404 (термин "JP-"означает "прошедшую экспертизу японскую патентную публикацию) (соответствует патенту США N 4341790). Тем не менее, никогда не сообщалось о том, что соединение А клинически пригодно для лечения симптомов слабоумия.

Заявитель обнаружил, что введение соединения А пациентам, страдающим слабоумием, например, слабоумием типа Альцгеймера или цереброваскулярным слабоумием, вызывает превосходные эффекты лечения симптомов этих типов заболеваний, которые никогда ранее нельзя было ожидать от традиционных терапевтических средств.

Настоящее изобретение относится к применению соединения А или его соль для лечения слабоумия.

Слабоумие, относящееся к настоящему изобретению, можно в основном классифицировать как слабоумие типа Альцгеймера и цереброваскулярное слабоумие. Слабоумие типа Альцгеймера можно разделить на сенильное слабоумие и болезнь Альцгеймера. Ожидают, что соединение А обладает превосходными эффектами в отношении этих заболеваний.

Соединение А можно вводить либо перорально, либо парентерально (например, внутривенно) с дозировкой от 60 до 900 мг/день взрослому пациенту (в случае перорального введения). Примерами препаратов, содержащих соединение А, являются таблетки, капсулы, пилюли, эмульсии, суспензии, а также инъекционный раствор. Эти препараты можно получить известными фармацевтическими методами с использованием традиционных добавок, например, наполнителей, связующих (гидроксипропилцеллюлоза и так далее), ингредиента (лактоза, кукурузный крахмал и так далее). Соединение А имеет высокую безопасность. При пероральном введении мышам мужской и женской групп данное соединение проявляет значения острой токсичности (ЛД₅₀), равные 2005 мг/кг и 1940 мг/кг, соответственно. Таким образом, подтверждено клинически, что соединение А является высокобезопасным средством.

Соединение А чрезвычайно эффективно в улучшении повышенных уровней психических функций, например, дезориентировка (место, время), которые являются основными симптомами слабоумия, а также главных побочных симптомов, таких как пониженная спонтанность, эмоциональные расстройства, нарушения контактности, ненормальное поведение, расстройства в активности ежедневного образа жизни и мотивации. Следовательно, соединение А является чрезвычайно пригодным средством для лечения слабоумия.

Настоящее изобретение описывается подробно в следующих примерах, которые, однако, не ограничивают его объем.

Пример 1.

300 мг/день соединения А вводят перорально в течение 8-12 недель пяти пациентам (исключая цереброваскулярную деменцию (слабоумие) на основе цереброишемического показателя Hackinski которые проявляют энцефалотропию или расширение желудочков при СТ (компьютерная томография) или MR1 (Изображение магнитного резонанса) и таким образом диагностированы как носители слабоумия типа Альцгеймера на основе клинических симптомов, указанных в DSM-III-R (Руководство для Диагностики Психических заболеваний, подготовленное обществом по изучению Аномалии Характера США). Перед введением лекарства, а также через 4 недели, 8 недель и 12 недель после введения, состояния слабоумия этих пациентов оценивают клинически с использованием типичных методов оценки слабоумия, а именно, классификацией тяжести заболевания путем быстрого определения стадии (далее упоминается просто как FAST критериям оценки познавательных функций (модифицированные GBS исследованием минипсихического состояния (далее упоминается как ммS), шкалой упрощенной оценки слабоумия Hasegawa (далее упоминается как НDS) и критериями Crichton для оценки поведения. На основе полученных данных выводят для каждого случае конечную оценку глобального улучшения (далее упоминается как FGIR) и общую оценку безопасности (далее упоминается как OSR).

Таблица 1 показывает результаты FGIR и OSR тогда как таблица 2 показывает количество пациентов с признаками улучшения или ухудшения в отношении каждого симптома. Таблицы 3 и 4 показывают данные для каждого пациента, у которого наблюдается улучшение в отношении FGIR

Как следует из вышеприведенных таблиц, соединение А является эффективным средством в улучшении психических симптомов (например, пониженной спонтанности, эмоциональных нарушений, нарушений контактирования, ухудшения состояния психических функций, ненормального поведения) пациентов с признаками слабоумия типа Альцгеймера. При оценке улучшающего действия на эти симптомы обнаружено, что степень полного улучшения относительно соединения А составляет 40% (2 случая улучшающего действия на 5 исследуемых пациентов). Кроме того, как видно из таблицы 1, психические симптомы в 3 случаях из 5 не ухудшаются. Более того, в отношении всех исследуемых пациентов не наблюдается никакого побочного действия.

Вообще, основной характерной особенностью пациентов с симптомами слабоумия типа Альцгеймера является то, что симптомы данного заболевания становятся все хуже, и никакие медицинские препарата никогда не оказывали клинические воздействия на эти заболевания.

Поэтому клинический эффект соединения А на слабоумие типа Альцгеймера, то есть, эффект улучшения симптомов данного заболевания, эффект подавления состояния ухудшения относительно симптомов и эффект, касающийся безопасности, нельзя ожидать на основе клинического действия традиционных медицинских препаратов для этого заболевания.

Пример 2.

150-450 мг/день соединения А входят перорально в течение 8 недель 145 пациентам с симптомами цереброваскулярного слабоумия, которые проявляют инфаркт или геморрагические поражения при СТ (компьютерная топография) и набирают менее 22 баллов по упрощенной шкале слабоумия Hasegawa (DDS), которую часто применяют в упрощенной диагностике слабоумия. Клинические состояния каждого пациента оценивают с помощью HDS, которую часто применяют для оценки эффектов ностропных агентов, перед началом введения и через 4 недели и 8 недель после введения. На основе этих данных определяют конечную оценку глобального улучшения (DGIR) и общую оценку безопасности (OSR).

Таблица 5 показывает результаты FGIR и OSR тогда как таблица 6 показывает степень улучшения (%) относительно каждого симптома.

Как видно из вышеприведенных таблиц, соединение А является эффективным средством в улучшении психических симптомов (например, пониженной спонтанности, эмоциональных нарушений, контактных нарушений, ухудшений в психических функциях, ненормальном поведении) пациентов с признаками цереброваскулярного слабоумия. Степень полного улучшения, определенная путем общей оценки представленных результатов, составляет 72,7% что указывает на превосходные эффекты соединения.

Вообще полагают, что эффекты медицинского лечения относительно цереброваскулярного слабоумия хуже тех эффектов, которые оказываются на последствия цереброваскулярных нарушений, а именно, предшествующую стадию первого заболевания. Однако соединение А достигает высокой степени полного улучшения (72,7% ) относительно цереброваскулярного слабоумия, что сравнимо, или даже превосходит степень полного улучшения (около 70%) традиционного ностропного агента, используемого в отношении последствий цереброваскулярных нарушений.

Кроме того, сомнительно, что являются или нет медицинские способы лечения эффективными относительно ухудшения в состоянии психической функции, то есть, главного симптома слабоумия. Степень полного улучшения при применении соединения А в отношении этого симптома составляет 46% что выше значений, проявляемых прецебо (25%) и другим нетропным веществом (около 35%).

С другой стороны, подтверждено, что соединение А является высоко-безопасным веществом (OSR 97,9%), и в 4 случаях наблюдаются только фугитивные побочные эффекты (3%).

Эти результаты показывают, что соединение А представляет собой весьма эффективное средство в лечении цереброваскулярной деменции (слабоумия) по сравнению с традиционно используемыми препаратами.

Несмотря на то, что изобретение описано подробно и со ссылкой на его специфический вариант, специалист в данной области поймет, что в пределах объема и сущности предлагаемого изобретения возможны различные изменения и усовершенствования.