способ получения [r-(r^*,s^*)]-2,2-дихлор-n-1(фторметил)- 2-гидрокси-2-[4-(метилсульфонил)-фенил]-этилацетамида и способ получения д-(-)-трео-2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-5- [4-(метилсульфонил)-фенил]-4-оксазолметанола

Формула изобретения

1. Способ получения /R-(R^*, S^*)/ -2,2-дихлор-N-1-/фторметил/-2-гидрокси-2-/4-(метилсульфонил)- фенил/-этилацетамида формулы I



отличающийся тем, что оксазолиновое соединение формулы II



подвергают обработке низшим спиртом, насыщенным аммиаком или содержащим аммониевую соль, а полученное при этом и выделенное оксазолиновое соединение формулы III



подвергают взаимодействию с реактивом Ишикавы в качестве агента фторирования с послудующим кислотным гидролизом образующегося фторированного оксазолинового производного формулы IV



2. Способ получения D-(-)-трет-2-/дихлорметил/-4,5-дигидро-5-(метилсульфонил)-фенил-4 -оксазолметанола формулы III



отличающийся тем, что оксазолиновое соединение формулы II



подвергают обработке низшим спиртом, насыщенным аммиаком или содержищим аммониевую соль, с последующим выделением целевого продукта.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве низшего спирта используют изопропанол.

4. Способ по пп.1 3, отличающийся тем, что в качестве аммониевой соли используют ацетат аммония.

5. Способ по пп. 1 4, отличающийся тем, что выделение оксазолинового соединения формулы III проводят осаждением и фильтрованием.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу получения известного бактерицида, более конкретно к способу получения [R-[R^*,S^*)]-2,2-дихлор-N-1-(фторметил)-2-гидрокси-2-[4-(метилсульфонил)- фенил] -этилацетамида формулы (1)



а также к способу получения исходного D-(-)-трео-2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-5-[4-(метилсульфонил)-фенил]- 4-оксазолметанола формулы



Из международной заявки РСТ/US 89/03827, поданной 12.9.1989 г. известен ряд способов получения этилацетамида вышеприведенной формулы (I), известного под названием "флорфеникол", которые либо менее эффективны и менее экономичны в связи с применением дорогостоящих исходных веществ, либо трудоемки.

Задачей изобретения является разработка способа получения флорфеникола, который является более эффективным и более экономичным с использованием меньшего количества и/или менее дорогостоящих исходных веществ, менее трудоемким, требует меньше расхода человека-часов и менее сложной аппаратуры.

Данная задача решается предлагаемым способом получения [R-R^*,S^*)]-2,2-дихлор-N-1-(фторметил)-2-гидрокси-2-[4-метилсульфонил)- фенил] -этилацета имида вышеприведенной формулы (I), заключающимся в том, что оксазолиновое соединение формулы (II)



подвергают обработке низшим спиртом, насыщенным аммиаком, или содержащим аммониевую соль, а полученное при этом и выделенное оксазолиновое соединение формулы (III)



подвергают взаимодействию с реактивом Ишикавы в качестве агента фторирования с последующим кислотным гидролизом образующегося фторированного оксазолинового производного формулы (IV)



Дальнейшим объектом изобретения является способ получения вышеуказанного промежуточного D-(-)-трео-2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-5-[4-(метилсульфонил)- фенил]-4-оксазолметанола формулы (III) описанным выше образом.

В качестве низшего спирта предпочтительно используют изопропанол, а в качестве аммониевой соли ацетат аммония.

Используемый в предлагаемом способе реактив Ишикавы представляет собой 20-60% -ный по весу раствор 1,1,2,3,3,3-гексафторпропил-диэтиламин в хлористом метилене.

Предлагаемый способ поясняется реакционной схемой, приведенной в конце описания.

Насыщенный аммиаком и содержащий аммониевую соль низший спирт предпочтительно используют в количестве 1-2 моль на моль оксазолинового соединения формулы (II). Стадию А можно осуществлять при температурах в интервале от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 50 до 60^oC, при атмосферном давлении. Получаемое при этом оксазолиновое соединение формулы (III) выделяют путем осаждения и последующей фильтрацией, или центрифугированием, или сушкой под вакуумом или удалением растворителя из реакционной смеси.

Стадию Б осуществляют под давлением. Для осуществления гидролиза на стадии В можно использовать любую пригодную кислоту, такую, как, например, хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, пропионовая кислоты и т.п. Гидролиз можно осуществлять при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси и рН 1-7, предпочтительно рН 4.

Целевой продукт выделяют обычными приемами, например, фильтрацией, дистилляцией, удалением растворителя и кристаллизацией.

Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1.

Стадия А

Получение D-(-)-трео-2-(дихлорметил)-4,5-дигидро5-{4-(метилсульфонил)-фенил]-4-- оксазолметанола



Суспензия 1,00 г D-трео-2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-5-[4- (метилсульфонил)-фенил] -4-оксазолметанола в 2 мл изопропанола, насыщенного аммиаком, перемешивают при температуре 80^oC в течение 2 ч. При энергетичном перемешивании добавляют 10 мл н.гептана в течение двух минут. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре 60-65^oC в течение 18 ч, охлаждают до температуры 0-5^oC и твердую фазу собирают путем фильтрации, промывают н. гептаном и высушивают под вакуумом при температуре 50^oC с получением 950 мг (95%) вышеуказанного соединения.

Стадия Б

Получение (4S, 5R)-2-дихлорметил-5-[4-(метилсульфонил)-фенил]-4-фторметил-1,3- оксазолина

В неперемешиваемый автоклав высокого давления емкостью 30 мл, снабженный футеровкой из тефлона, загружают 2,0 D-(-)-трео-2- (дихлорметил)-4,5-дигидро-5-[4-метилсульфонил)-фенил] -4-оксазолметано- ла со стадии А. Затем в автоклав загружают 10 мл метиленхлорида и 8,15 г 23,9%-го по весу раствора реагента Ишикава в метиленхлориде. Автоклав закрывают герметично, помещают в масляную баню, нагретую до температуры 100^oС, и выдерживают при температуре 100^oС в течение 2 ч. Затем автоклав удаляют из масляной бани, охлаждают до температуры 0^oC в бане смеси льда и воды и содержимое автоклава переносят в круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой.

Стадия В.

Получение [R-(R*, S*)] -2,2-дихлор-N-1-(фторметил)- 2-гидрокси-2-[4-(метилсульфонил)-фенил]-этилацетамида (то есть флорфеникола).

В вышеуказанную круглодонную колбу загружают 0,15 н ацетата калия, добавляют 2,0 мл метанола при перемешивании и содержимое колбы концентрируют под вакуумом до половины объема. Затем в колбу добавляют 10 мл смеси изопропанола и воды в объемном соотношении 65:35 и остаточный метиленхлорид удаляют концентрированием под вакуумом.

В колбу добавляют дополнительно 10 мл смеси изопропанола и воды в соотношении 65:35 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч при рН от 3,5 до 4,0. За ходом гидролиза следят с помощью жидкостной хроматографии высокого давления. Содержимое колбы концентрируют под вакуумом до половины объема с получением тяжелого осадка, который охлаждают в течение ночи в холодильнике. Осадок подвергают вакуумной фильтрации, промывают 20 мл воды и высушивают при температуре 50^oС под вакуумом в течение 18 часов с получением 1,93 (85,7%) целевого продукта со степенью чистоты 90,9%

Пример 2.

Повторяют стадию А примера 1 с той лишь разницей, что используют изопропанол, в котором растворен ацетат аммония в количестве 1 моль на моль исходного оксазолметанола. При этом получают D-(-)-трео-2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-5-[4-(метилсульфонил)- фенил]-4-оксазолметанол с тем же выходом.

Пример 3.

Стадия А.

Получение D-(-)-трео-2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-5- [4-(метилсульфонил)-фенил]-4-оксазолметанола.

К 30 мл изопропанола, насыщенного аммиаком, добавляют 20 г D-трео-2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-5-[4-(метилсульфонил)-фенил] - 4-оксазолметанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 80^oC в течение 3 часов и затем при температуре 60^oC в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 5^oC, осадок отфильтровывают и промывают гексаном; после сушки при температуре 55^oС под вакуумом получают 17,3 г вышеуказанного соединения с чистотой 98,8%

Стадия Б.

Получение (4S, 5R)-2-дихлорметил-5-[4-(метилсульфонил)-фенил]-4-фторметил-1,3-оксазолина

В неперемешиваемый автоклав высокого давления емкостью 300 мл загружают последовательно D-(-)-трео-2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-5-[4-(метилсульфонил)- фенил] -4-оксазолметанола со стадии А, 155 мл метиленхлорида и 71 г и 53%-го по весу раствора реагента Ишикавы в метиленхлориде. Автоклав закрывают герметично, помещают в масляную баню при температуре 100^oC и нагревают в течение 1,5 ч. Затем автоклав удаляют из масляной бани, охлаждают до температуры 25^oC и содержимое переносят в разделительную колонку емкостью 500 мл, содержащую 80 мл воды и 5 мл 50%-ной натриевой щелочи. Смесь перемешивают, при этом она разделяется на слои. Органический слой промывают 60 мл воды. После разделения слоев органический слой, содержащий вышеуказанное соединение, переносят в круглодонную колбу емкостью 500 мл, оснащенную мешалкой.

Стадия В.

Получение [R-(R^*, S^*)] -2,2-дихлор-N-1-(фторметил)- 2-гидрокси-2-[4-(метилсульфонил)-фенил]-этилацетамида.

Органический слой со стадии Б концентрируют под вакуумом и в колбу добавляют 114 мл изопропанола и 76 мл воды. Значение рН раствора изопропанола и воды устанавливают от 8,5 до 9,0 гидроокисью аммония и смесь нагревают при температуре 70-75^oС в течение 15 мин. Затем добавляют уксусную кислоту до значения рН от 4,0 до 5,0 и смесь нагревают до 70-75^oС в течение 3 ч для осуществления гидролиза (4S, 5R)-2-дихлорметил-5-[4- (метилсульфонил)-фенил] -4-фторметил-1,3-оксазолина. После завершения гидролиза добавляют 80 мл воды и смесь перемешивают при температуре 25^oC в течение 2 ч. Осадки собирают путем фильтрации и промывают холодной смесью изопропанола и воды в объемном соотношении 1: 1. После высушивания при температуре 55^oC под вакуумом в течение 16 ч получают 33,63 г (82,1%) целевого продукта с чистотой 98,4%