способ получения триазоло/4,3-а/ /1,4/диазепинов
Классы МПК: | C07D487/04 орто-конденсированные системы C07D495/14 орто-конденсированные системы |
Автор(ы): | Армин Валзер[CH] |
Патентообладатель(и): | Ф.Хоффманн-Ля Рош унд Ко., АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1988-12-16 публикация патента:
20.01.1997 |
Использование: в химии гетероциклических веществ, в частности в синтезе производных триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепинов, обладающих PAF-антагонистическим действием. Сущность изобретения: продукт - триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепины общей формулы I, где Х - радикал: -CH=CH- или S; R" - низший алкил или трифторметил; R2 - хлор или фтор; R3 - радикал; R4 - -(CH2)n-С-тройная связь или R5-O-CH2-C-тройная связь-С; R4 - фенил или моно-, ди-, или трициклический 5-7-членный гетероциклический радикал, содержащий в качестве гетероатомов кислород или серу, и/или 1-3-атома азота, не- или замещенный низшим алкокси, оксо, оксигруппой или хлором; R5 - фенил или пиридил. Реагент 1: соответствующий (R3) - незамещенный триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин. Реагент 2: Z-замещенный ацетилен, где Z - радикал формулы: R4-(CH2)n- или R5-O-CH2. Условия реакции: в среде инертного растворителя при температуре от комнатной до приблизительно 100oС в присутствии палладиевого катализатора. 2 табл. а
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11
Формула изобретения
Способ получения триазола (4,3-а) (1,4)диазепинов общей формулыгде X радикал -СН СН- или S;
R1 низший алкил и трифторметил;
R2 хлор или фтор;
R3 радикал формулы
R4-(CH2)n-CC- или R5-O-CH2-CCH,
где n целое число 0; 1 или 2; R4- фенил или моно-, ди- или трициклический 5-7-членный гетероциклический радикал, содержащий в качестве гетероатомов О или S и/или 1 3 атома азота, незамещенный или замещенный низшей алкокси, оксо, оксигруппой или хлором;
R5 фенил или пиридилрадикал,
при условии, что когда n равно 0, радикал R4 должен быть присоединен через углерод к углеродной связи и что R5 всегда присоединен через углерод к кислородной связи, отличающийся тем, что соединение общей формулы
где R1 и R2 имеют указанные значения;
J бром или йод,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Z-CCH
где Z радикал формулы R4-(CH2)n- или R5-O-CH2- где R4 и R5 имеют указанные значения.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к способу получения новых производных триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепинов общей формулы I:I,
где Х является -СН=СН- или S;
R1 низший алкил или трифторметил;
R2 хлор или фтор;
R3 радикал формулы R4-(CH2)nC или R5-O-CH2-C_C-, где n целое число 0, 1 или 2;
R4 фенил или моно-, ди-, или трициклический 5-7-членный гетероциклический радикал, содержащий в качестве гетероатомов 0 или S, и/или 1-3 атома азота, незамещенный или замещенный низший алкокси, оксо, оксигруппой или хлором,
R5 фенил или пиридилрадикал при условии, что когда n равно 0, радикал R4 должен быть присоединен через углерод к углеродной связи, и что R5 присоединен через углерод к кислородной связи, обладающей РАГ-антагонистическими свойствами. Известны бензо- и тиенотриазолобензодиазепины, обладающие РАГ-антагонистическим действием (1). Цель изобретения получение новых производных триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепинов с улучшенными свойствами достигается описываемым способом их получения, который заключается в том, что соединение общей формулы II
II,
где R1 и R2 имеют приведенные выше значения, а I бром или йод,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III:
Z CCH III,
где Z радикал формулы R4-(CH2)n или R5-O-CH2-, где R4 и R5 имеют приведенные выше значения. Реакция бромистого или, предпочтительно, йодистого соединения структуры II с ацетиленом формулы III проводится в инертном растворителе; предпочтительными растворителями являются ацетонитрил, тетрагидрофуран и диметилформамид при температуре в пределах от комнатной температуры до приблизительно 100oС, в зависимости от природы Y и Х в формуле II, в присутствии палладиевого катализатора, например дихлорида или диацетата бис-(трифенилфосфин)палладия, не обязательно в присутствии каталитического количества йодистой меди (I) и избытка акцептора протонов, такого как триэтиламин. Получающийся продукт реакции формулы I может быть выделен обычным методами, например хроматографии или кристаллизации. Исходные вещества формулы II являются известными соединениями или могут быть получены по аналогии с опубликованными методиками. Это относится также к ацетиленовым соединениям формулы III. Ацетилены формулы III, в которой n является 1, удобно получаются путем алкилирования соответствующей гетероциклической системы с помощью бромистого пропаргила, следуя известным методам. Соединения формулы III, в которой n является 2, могут быть подобным образом получены путем алкилирования соответствующей гетероциклической системы, например, с помощью 4-тизолокси-1-бутина. Замечено, что когда соединение формулы I и/или формулы II обладает асимметрическим атомом углерода, может быть удобным использовать энантиомер вместо рацемической смеси в качестве исходных веществ. Соединения формулы I могут образовывать соли при присоединении кислот с помощью сильных неорганических или органических кислот. Таким образом, они образуют фармацевтически приемлемые соли при соединении кислот с помощью фаpмацевтически приемлемых как органических, так и неорганических кислот, например, с помощью галоидоводородных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, других неорганических кислот, таких как серная кислота, фосфорная кислота, хлорная кислота или тому подобные, алкил- и моноарилсульфоновых кислот, таких как этансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, бензосульфоновая кислота или тому подобные. Фармацевтически неприемлемые соли при присоединении кислот из соединения формулы I могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли при соединении кислот посредством обычных обменных реакций, посредством которых фармацевтический неприемлемый анион заменяется фармацевтически приемлемым анионом, или иначе путем нейтрализации фармацевтически приемлемой соли при присоединении кислот, а затем взаимодействия полученного таким образом свободного основания с реагентом, приводящим к фармацевтически приемлемой соли при присоединении кислот. Соединения формулы I проявляют активность в качестве антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF) и поэтому являются полезными при болезненных состояниях, характеризующихся избытком фактора активации тромбоцитов, или по причине профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, легочных заболеваний, иммунологических нарушений, шоков или отторжений трансплантатов. Полезная активность соединений формулы I может быть продемонстрирована следующими процедурами. Количественный анализ связывания
а) Анализ
Количественный анализ связывания был проведен в полиэтиленовых микроцентрифужных пробирках объемом 400 мкл (Бэкман), содержащих 50 мкл масляной смеси из 2 частей Силиконола AR200 (Серва) и 1 части Силиконовой жидкости (Артур Х. Тхома). В пробирки были добавлены буфер, стандарты или аналоги (общий объем 150 мкл). Меченный радиоактивным изотопом 3H-PAF (50 мкл) добавляют затем в пробирки. Реакция начинает протекать путем добавления 50 мкл тромбоцитов собаки (2 х 107 тромбоцитов). Пробирки укупоривают колпачками, переворачивают несколько раз для перемешивания и инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре. Тромбоциты были отделены из инкубационной смеси путем центрифугирования в течение 1 минуты в центрифуге типа Бэкман Микрофуге В. Верхний конец микроцентрифужной пробирки разъединяется, и тромбоциты смываются с верхнего конца с помощью 200 мкл 50%-ного метанола (Бурдик и Джексон). Аквазол (NEN, 10 мл) добавляют, и радиоактивность в образцах определяют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик типа Бэкман 158100, связанный с самописцем типа Техтран. Данные подвергаются обработке через домашнюю компьютерную систему. Или же радиоактивность определяют, используя жидкий сцинтилляционный счетчик типа Сирле Марк III, связанный с микропроцессором Iso-Data. Результаты представлены в таблицах I и II. б) Получение тромбоцитов
Кровь собирается из анестезированных и неанестезированных собак в пластмассовые центрифужные пробирки объемом 50 мл, содержащие 3,8% цитрата натрия в качестве антикоагулянта (1 объем цитрата/9 объемов крови). Эритроциты удаляются центрифугированием в течение 15 минут при 600 об/мин (100-125 г) при комнатной температуре. Аликвотную часть отстоявшейся плазмы, обогащенной тромбоцитами (ПОТ), откладывают для определения количества форменных элементов крови, а оставшуюся часть подкисляют до рН 6,5 с помощью 0,15 М лимонной кислоты. Осадок тромбоцитов в пробирке получают после 10-минутного центрифугирования при 2000 об/мин (1000 г) при комнатной температуре. Промытые тромбоциты получают путем пересуспендирования осадка тромбоцитов в пробирке один раз с помощью фосфатно-солевого буферного раствора (PBS), содержащего 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), центрифугирования так, как это отмечено выше, а затем пересуспендирования тромбоцитов в 0,1%-ном бычьем сывороточном альбумине в фосфатно-солевом буферном растворе (BSA-PBS). Аликвотная часть промытых тромбоцитов отсчитывается. Тромбоциты, используемые для количественных определений связывания, разбавляют до концентрации 2 х 107 тромбоцитов (испытуемая пробирка 4 х 108 тромбоцитов/мл). Отсчет тромбоцитов проводят, используя Ройко Селл-Крит 921 (Royco Cell-Crit 921). Испытание бронхостеноза, индуцированного фактором активации тромбоцитов (PAF)
Самцы морских свинок (Линия Хартли весом 400-500 г) анестезируются уретаном (2 г/кг, внутрибрюшинно). Трахею каждого из животных канюлируют, и снабжают морских свинок аппаратом искусственного дыхания, используя респиратор Гарварда для маленьких животных-грызунов (3,0 куб. см ударного (систолического) объема крови, 40 вдохов в мин). Трахеальное давление регистрируется из канюлы, введенной в трахею и соединенной с датчиком давления Стэтема. Яремная вена канюлируется для ввода соединений. Самопроизвольное дыхание подается с помощью сукцинилхолина (1,2 мг/кг, внутривенно), вводимого за 2 минуты до внутренней инъекции фактора активации тромбоцитов (PAF). Поскольку пропанолол, как было показано, повышает ответные реакции на бронхостеноз, все животные заранее обрабатываются за 5 минут до заражения пропранололом (0,1 мг/кг, внутривенно). Для внутривенного испытания морская свинка подвергается одноминутной предварительной обработке (введению) пропранололом при дозе 0,1 мг/кг внутривенно. Испытуемое соединение вводится с одноминутным предварительным введением до внутривенного заражения с помощью PAF. Затем животное заражается с помощью внутривенной дозы 1 мкг/кг PAF и изменение в трахеальном давлении измеряется. Для перорального испытания процедура включает одночасовой период предварительного введения испытуемого соединения, вводимого через пероральную трубку для зондового питания. Пропранолол или сукцинилхолин и PAF вводятся внутривенно, а изменение в трахеальном давлении измеряется. Изменение в трахеальном давлении определяется путем вычитания установившегося состояния базисной линии, достигаемого после введения сукцинилхолина, от пика бронхостеноза, появляющегося после заражения с помощью PAF. Среднее значение вычисляется для каждого испытуемого соединения и сравнивается со средним значением контрольных животных, чтобы получить процент ингибирования бронхостеноза. Стандартная ошибка вычисляется в виде стандартной ошибки среднего значения. Полученные результаты представлены в таблицах 1 и 2. Должно быть понятным, что формула I, которая используется в данном описании, включает рацематы и энантиомеры, когда один или более асимметрических атомов углерода присутствуют в соединении формулы I. Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли их могут быть введены с помощью методов, хорошо известных в данной области. Таким образом, соединение формулы I или его соль могут быть введены либо отдельно, либо вместе с другими фармацевтическими средствами, например антигистаминами, ингибиторами медиаторного высвобождения, метил-квантинами, бета-агонистами (веществами, обладающими сродством с рецептором) или противоастматическими стероидами, такими как преднизон и преднизолон, перорально, парантерально, прямокишечно (ректально) или путем ингаляции, например, в форме аэрозоля, микроразмельченного порошка или распыляемого раствора. Для перорального ввода они могут быть введены в форме таблеток или капсул, например в смеси с тальком, крахмалом, молочным сахаром или другими инертными ингредиентами, то есть с фармацевтически приемлемыми носителями, или в форме водных растворов, суспензий, эликсиров или водных спиртовых растворов, например в смеси с сахаром или другими подслащивающими веществами, ароматизирующими веществами, красителями, загустителями и другими обычными фармацевтическими инертными наполнителями. Для парентерального введения они могут быть введены в растворах или в суспензии, например в виде водного раствора или раствора арахисового масла или суспензии с использованием инертных наполнителей и носителей, обычно применяемых для этого способа ввода. Для парантерального введения они могут быть введены в растворе или суспензии, например в виде водного раствора или раствора арахисового масла, или суспензии с использованием инертных наполнителей и носителей, обычно применяемых для этого способа введения. Для введения в виде аэрозолей они могут быть растворены в подходящем фармацевтически приемлемом растворителе, например этиловом спирте или комбинации смешиваемых растворителей, или могут быть смешаны вместе с фармацевтически приемлемым реактивным топливом (пропеллантом). Такие аэрозольные композиции упаковываются для использования в герметичный сосуд, снабженный аэрозольным клапаном, пригодным для высвобождения сжиженной композиции. Предпочтительно, аэрозольный клапан является мерным клапаном, т.е. клапаном, который при воздействии выделяет заранее определенную эффективную дозу аэрозольной композиции. На практике доза соединения формулы I или соли его, которая должна быть введена, и частота введения должны зависеть от эффективности и продолжительности активности определенного соединения формулы I или соли, которые должны быть введены, и от способа введения, а также от остроты состояния, возраста млекопитающегося, которое должно быть вылечено, и т.п. Пероральные дозы соединения формулы I или его соли, предполагаемые для использования при практическом применении изобретения, находятся в пределах от примерно 0,5 до примерно 1000 мг в день, предпочтительно от около 0,5 до примерно 100 мг в день, предпочтительно- примерно от 0,5 до около 10 мг в день, либо в виде единичной дозы, либо в разделенных дозах. Кроме того, поскольку те соединения формулы I изобретения, в которых R2 отличается от водорода, обладают асимметрическим центром, они обычно получаются в виде рацемических смесей. Должно быть понятно, что когда R6 и R7 являются гетероциклической группой, которая может иметь также один или более асимметрических центров, получающиеся рацематы, энантиомеры и диастереомеры также образуют часть настоящего изобретения. Разделение таких рацематов на оптически активные изомеры может быть проведено по известным методикам. Некоторые рацемические смеси могут быть подвергнуты осаждению в виде эвтектики и могут быть после этого разделены. Химическое разделение является, однако, предпочтительным. По этому методу диастереомеры образуются из рацемической смеси соединения формулы I вместе с оптически активным разделяющим реагентом. Образуемые диастереомеры разделяются путем селективной кристаллизации или хроматографии и превращаются в соответствующий оптический изомер. Таким образом, изобретение охватывает рацематы соединений формулы I, а также их оптически активные изомеры (энантиомеры). Примеры, которые следуют ниже, иллюстрируют изобретение. Все температуры представляются в градусах Цельсия, если не указано особо. Пример 1
а) Смесь 31 г (0,08 моля) 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-йодо-1,4-бензодиазепин-2(2Н)-она (ссылка G.F.Fiel и L.A.Sternbach, Швейцарские патенты N 561706, май 1975 г. и N 562222, апрель 1975 г.), 20 г (0,09 моля) пентасульфида фосфата, 20 г бикарбоната натрия и 300 мл диглима перемешивают и нагревают до 80-85oС в течение 3 часов. Реакционная смесь выливается затем на лед, разбавляется водой. После перемешивания в течение 30 минут твердый желтый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, 2-пропанолом и малым количеством эфира. Он был отсосан досуха в воронке и дополнительно высушен под вакуумом с получением 26 г (80%) 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-йодо-1,4-бензодиазепин-2(2Н)-тиона, который далее превращается так, как это описано ниже. Чистое вещество получают путем перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и этанола, оно имеет т.пл. 242-244oС. б) К суспензии 8 г вышеуказанного тиона в 40 мл 2-пропанола в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 3 мл гидразина. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре, реакционную смесь фильтруют через 20 г силикагеля, используя тетрагидрофуран для элюирования. Фильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира, чтобы получить 6,7 г (83%) 5-(2-фторфенил)-2-гидразино-7-йодо-3Н-1,4-бензодиазепина с т.пл. 179-181oС. в) Смесь 4 г вышеуказанного гидразинового соединения, 20 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты, 30 мл толуола и 4 г силикагеля нагревают до кипячения с обратным холодильником с перемешиванием в течение 3 часов. Силикагель отфильтровывают и промывают этанолом. Фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить 3,9 г (92%) 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-а] (1,4)-бензод- иазепина с т.пл. 235-238oС. г) Смесь 1,68 г (4 ммоля) 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина, 0,88 г (4,8 ммоля) П-пропаргилфталимида, 2 мл триэтиламина, 0,36 г трифенилфосфина, 0,08 г йодистой меди (I) и 40 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют с помощью медленного тока аргона в течение 15 минут. При этой точке добавляют 0,12 г ацетата палладия, и смесь перемешивают под аргоном в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют на части между 200 мл хлористого метилена и 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу разделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. Сырой продукт реакции хроматографируют через 120 г силикагеля (Мерк, 70-230 меш), используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Очищенные фракции продукта реакции объединяют и выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить 1,6 г (84%) 2-{ 3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона с т.пл. 253-255oС. Пример 2. а) 15 мл монохлористого йода (21 г) добавляют к раствору 23 г (0,1 моля) (2-аминофенил)-(2-хлорфенил)-метанола (ссылка E. Peeder и L.H.Sternbach, патент США N 3371085, февраль 1968 г.) в 500 мл хлористого метилена, охлажденного до -60oС. После перемешивания с охлаждением в течение 5 часов охлаждающую баню удаляют и температуре реакционной смеси позволят достичь 0oС. Вслед за добавлением 300 мл водного раствора бисульфата натрия двухфазную систему перемешивают в течение 10 минут. Органическую фазу разделяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить 20 г (56%) 2-амино-5-йодфенил)-(2-хлорфенил)метанона с т.пл. 120-122oС. б) К раствору 52 г (0,145 моля) 2-амино-5-йодфенил)-(2-хлорфенил)метанона в 300 мл хлористого метилена, охлажденного до 0oС, добавляют 15 мл бромистого бромацетила. Медленно с перемешиванием добавляют 10%-ный водный раствор карбоната натрия (150 мл), и двухфазную систему перемешивают при охлаждении в течение 30 минут. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Раствор фильтруют и выпаривают. Кристаллизация остатка из смеси хлористого метилена и эфира дает 61 г (90%) 2-бром-N-[2-(2-хлорбензоил)-4-йодфенил]ацетамида с т.пл. 150-152oС. Раствор 50 г этого вещества в 1 литре хлористого метилена добавляют к 800 мл жидкого аммиака, охлаждая с помощью сухого льда. После кипячения с обратным холодильником в течение 16 часов охлаждение прерывают и аммиаку позволяют выпариться. Остающийся раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1 литре этанола, и раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут после добавления 15 мл уксусной кислоты. Кристаллы, отделяющиеся из охлаждаемой реакционной смеси, собирают, чтобы получить 38 г (89%) 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, который плавится при 260-262oС после перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и этанола. в) Раствор 15,7 г (0,04 моля) 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 350 мл тетрагидрофурана охлаждают до -30oС. 4,9 г (0,044 моля) трет-бутоксида калия добавляют и перемешивают под азотом, продолжают в течение 30 минут при температуре от -10 до -5oС. Затем добавляют 6,6 мл диэтил-хлорфосфата, и смесь перемешивают при этой температуре в течение дополнительных 30 минут. После добавления 3,4 г ацетил-гидразина перемешивание без охлаждения продолжают в течение 1 часа и добавляют 150 мл н-бутанола. Тетрагидрофуран отгоняют из реакционной смеси в течение 45-минутного периода. Остаток разделяют на части между водой и толуолом. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают вплоть до малого объема. Выпадающие в осадок кристаллы собирают, чтобы получить 14 г сырого продукта реакции, который очищают хроматографией над 250 г силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Очищенные фракции собирают и выпаривают. Кристаллизация из смеси тетрафурана и этанола дает 8,5 г (49% ) 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с т.пл. 290-292oС. г) Реакция 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с N-пропаргилфталимидом, как это описано в примере 1г, дает целевой полугидрат 2-{3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил}-1Н-изоинзол-1,3-(2Н)-диона, который очищают хроматографией и кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы с т.пл. 248-250oС. Пример 3. а) Смесь 1 г 5-(2-фторфенил)-7-йодо-2-гидразино-7-йодо-4Н-1,4-бензодиазепина (см. пример 1б), 5 мл триэтилового эфира ортопропионовой кислоты и 10 мл ксилола нагревают до кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель частично отгоняют, и остаток разбавляют гексаном. Выпадающие в осадок кристаллы собирают и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить 1,05 г (97%) 1-этил-6-(2-фторфенил)-8-йодо-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с т.пл. 209-211oС. б) Смесь 435 мг (1 ммоля) 1-этил-6-(2-фторфенил)-8-йодо-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина, 220 мг N-пропаргилфталимида, 80 мг трифенилфосфина, 20 мг йодистой меди (I), 0,5 мл триэтиламина и 10 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют током аргона в течение 10 минут. Затем добавляют 30 мг ацетата палладия, и перемешивание под аргоном продолжают в течение 48 часов. Реакционную смесь разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают и выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. Остаток хроматографируют над 30 г силикагеля (Мерк 70-230 меш), используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из этилацетата дает 0,41 г полугидрата 2-{3-[1-этил-6-(2-фторфенил)-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-диона с т.пл. 216-219oС. Пример 4. 6-(2-Xлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а(1,4) -бензодиазепин подвергают взаимодействию с 1-(2-пропинил)-1Н-индол-2,3-дианом (ссылка A. Lindguist, P.Lagerstrom и R.Dahlbom //Acta pharm. Suecica, 1972, 9, 99), как это описано в примере 3б. Сырой продукт реакции очищают хроматографией над 40-кратным количеством силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Кристаллизация из этилацетата дает желтые кристаллы 1-{ 3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -1Н-индол-2,3-диона с т.пл. 210-212oС. Эти кристаллы содержат согласно данным микроанализа и ПМР-спектра 0,25 молярное количество этилацетата. Пример 5. 6-(2-Хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин подвергают взаимодействию с 2-(2-пропилин)-1Н-бенз(dе)-изохинолин-1,3-(2Н)-дионом, как это описано в примере 3б. Сырой продукт реакции хроматографируют над 40-кратным количеством силикагеля, используя 4 об. этанола в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация из смеси хлористого метилена и эфира и перекристаллизация из смеси тетрагидрофурана и этанола дают 2-{3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил}-1Н-бенз(de)-изохинолин-1,3(2Н)-дион в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 213-215oС, содержащий 0,66 молярное количество воды согласно ПМР-спектру и анализу. Ацетиленовый компонент реакции получают следующим образом: 6,2 г (0,055 моля) трет-бутоксида калия добавляют к раствору 9,9 г (0,05 моля) нафталимида в 50 мл диметилформамида, охлажденному до -20oС. После перемешивания при охлаждении в течение 1 часа добавляют 5 мл (0,055 моля) пропаргила бромистого в 20 мл диметилформамида, и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Затем смесь нагревают до 45oС в течение 45 минут. После охлаждения добавляют 15 мл ледяной уксусной кислоты, и продукт реакции выпадает в осадок путем добавления воды. Твердые частицы собирают и перекристаллизовывают из этилацетата, чтобы получить 10 г (84%) бесцветных кристаллов 2-(2-пропинил)-1Н-бенз(de)-изохинолин-1,3(2Н)-диона с т.пл. 235-237oС. Пример 6. 6-(2-Хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин подвергают взаимодействию с 1-(2-пропинил)-1Н-бензимоидазолом (ссылка И.И.Попов, П.В.Ткаченко и А.М.Симонов //Химия гетероциклич. соединений, 1973, 551), как это описано в примере 3б. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии над 40-кратным количеством силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Кристаллизация из этанола дает полугидрат 8-[3-(1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пропинил]-6-(2-хлорфенил)-1-метил -[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 165-168oС. Аналитические и спектроскопические данные показывают наличие полугидрата. Пример 7. Реакция 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с 3-(2-пропинил)-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-оном (ссылка А. Линдквист и др. //Acta pharm. Suecica, 1972, 9, 99) дает после хроматографии над 40-кратным количеством силикагеля с помощью 3 об. этанола в хлористом метилене и кристаллизации из этанола бесцветные кристаллы гидрата 3-{ 3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-она с т.пл. 158-160oС. Пример 8. 6-(2-Хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин подвергают взаимодействию с 1,3-дигидро-1-(2-пропинил)-2Н-индол-2-ионом (ссылка А.Линдквист и др. //Pharm Suecica, Acta, 1972, 9, 99), как это описано в примере 3б. Продукт реакции выделяют и очищают с помощью хроматографии над 40-кратным количеством силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Кристаллизация из этанола дает 1-{3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он с т.пл. 141-143oС, содержащий 0,33 моля этанола и 0,66 моля воды. Пример 9. Смесь 0,84 г (2 ммоля) 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина, 0,5 г (2.4 ммоля) 1-(2-пропинил)-бенз(cd)-индол-2(1Н)-она, 90 мг трифенилфосфина, 20 мг иодистой меди (I), 1 мл триэтиламина и 20 мл диметилформамида дегазируют медленным током аргона в течение 15 минут. Затем добавляют 30 мг ацетата палладия, и смесь перемешивают под аргоном в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют над 40 г силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация очищенных фракций из смеси метанола и этилацетата дает 1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-бенз(cd)-индол-2(1Н)-он в виде светло-желтых кристаллов с т.пл. 224-226oС. Исходное ацетиленовое соединение получают следующим образом: к раствору 8,46 г (5 ммоля) бенз-(cd)-индол-2(1Н)-она в 100 мл диметилформамида добавляют 6,17 г (0,055 моля) трет-бутоксида калия. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре добавляют 4,9 мл (0,055 моля) бромистого пропаргила, и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой высушивают и выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и этанола, чтобы получить 8 г (77%) 1-(2-пропинил)-бенз-(cd)-индол-2(1Н)-она с т. пл. 183-186oС. Соединение перекристаллизовывают дважды для анализа из смеси хлористого метилена и этилацетата, оно имеет т.пл. 185-187oС. Пример 10. Реакция 0,84 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с 0,53 г (2,6 ммоля) 4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-она (ссылка R.N.Prasad и K.Tietje //Can. J. Chem. 1966, 44, 1247), как это описано в примере 9, дает после хроматографической очистки (5%-ный этанол в хлористом метилене на силикагеле) и кристаллизации из этилацетата 0,5 г (51%) желтоватых кристаллов 4-{3-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-(1,2,4)-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-она с т.пл. 203-206oС. Эти кристаллы содержат согласно ПМР-спектру и анализу 0,166 молярные количества этилацетата. Пример 11. 4-{3-[6-(2-Фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-он получают подобным образом, используя реакцию сочетания 0,84 г 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с 4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-оном (ссылка А.Линдквист и др. //Acta Pharm Surceca, 1972, 9, 99), как это описано в примере 9. Продукт реакции выделяют и очищают с помощью хроматографии, и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить 0,55 г (56% ) светло-желтых кристаллов с т.пл. 238-240oС. Эти кристаллы содержат 0,166 моля этилацетата согласно спектральным и аналитическим данным. Пример 12. Реакция 0,84 г (2 ммоля) 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с 0,48 г (2,6 ммоля) 3-(2-пропинил)-4(3Н)-хиназолина (ссылка J.Maillard и др. //Chimie There, 1967, 3, 202), как это описано в примере 9, дает 0,6 г (59%) не совсем белого продукта реакции, кристаллизуемого из этилацетата. Кристаллы 3-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-4(3Н)-хиназолина с т.пл. 199-201oС содержат 1 моль воды и 0,166 молярное количество этилацетата. Пример 13. 3-{ 3-[6-(2-Фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-2-метил-4(3Н)-хиназолинон получают реакцией сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с 2-метил-3-(2-пропинил)-4(3Н)-хиназолиноном (ссылка B.Danielsson, L.Rkanbern и B.Alerman //Acta Pharm. Suecia, 1969, 6, 379), как это описано в примере 9. Он был выделен с 57%-ным выходом и кристаллизован из этилацетата, т.пл. 241-244oС с разложением. Кристаллы содержат 0,66 молярное количество воды. Пример 14. Реакция 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с 2,3-дигидро-2-(2-пропинил)-1Н-изоиндол-1-оном (ссылка J. I. Neumejer, U.N.Majer, J.A.Ricaman, F.J.Rosenbery и D.G.Teizar //J. Med. Chem. 1967, 10, 615) дает после хроматогарфической очистки, как это описано в примере 9, и кристаллизации из этилацетата бесцветные кристаллы 2-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она с т. пл. 165-168oС. Согласно спектральным и аналитическим данным эти кристаллы содержат 0,5 молярного количества воды и следы этилацетата. Пример 15. Рацемический 2,3-дигидро-2-{ 3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-3-метокси-1Н-изоиндол-1-он получают так, как это описано в примере 1г, путем взаимодействия 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с рацемическим 2,3-дигидро-3-метокси-2-(2-пропил)-1Н-изоиндол-1-оном. Продукт реакции не получается в кристаллическом состоянии и был охарактеризован спектроскопически. Для анализа соединение подвергают осаждению из тетрагидрофурана путем добавления гексана и получающийся аморный порошок высушивают под вакуумом. ЯМР (CDCl3): 2,64 (синглет, 3, CH3), 2,96 (синглет, 3 ОМе), 4,1 (d, e) и 5,54 (d, e) (АВ-система J 7 Гц CH2), 4,2 (d, e) и 4,88 (d, e) (АВ-система, J 9 Гц, CH2 пропинила), 6,07 (синглет, 1, С3-Н), 6,9-8,0 (мультиплет, 11, ароматический Н) м.д. Ацетиленовый компонент реакции получают следующим образом: раствор 2 г 2,3-дигидро-3-окси-2-(пропинил)-1Н-изоиндол-1-она в 20 мл хлористого тионила оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Реагент выпаривают азеотропно с помощью толуола при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 мл метанола, и раствор обрабатывают с помощью 5 мл триэтиламина. После нагревания на паровой бане в течение 5 минут смесь выпаривают, и остаток разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить 0,8 г рацемического 2,3-дигидро-3-метокси-2-(2-пропинил)-1Н-изоиндол-1-она в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 85-87oС. Исходное вещество получают следующим образом: смесь 10 г N-пропаргилфталимида и 2 г борогидрида натрия в 100 мл этанола нагревают на паровой бане в течение 15 минут с перемешиванием. Получающийся раствор концентрируют при пониженном давлении до одной трети объема, и продукт реакции кристаллизуют добавлением льда и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Выпадающие в осадок кристаллы рацемического 2,3-дигидро-3-метокси-2-(2-пропинил)-1Н-изоиндол-1-она собирают фильтрацией, промывают водой и отсасывают досуха. После высушивания под вакуумом эти кристаллы имеют т.пл. 157-159oС. Пример 16. 2-{ 3-[6-(2-Фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -1,2,4-триазоло -[4,3-а]-пиридин-3(2Н)-он получают, как это описано в примере 9, реакцией сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с 2-(2-пропинил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а] -пиридин-3(2Н)-оном. Продукт реакции очищают хроматографией обычным образом и кристаллизуют из смеси этилацетата и этанола. Перекристаллизация из этанола дает светло-желтые кристаллы с т.пл. 170-173oС. Эти кристаллы содержат 0,66 молярное количество воды. Целевой ацетилен получают следующим образом: к раствору 3,25 г (2,4 ммоля) 1,2,4-триазоло-[4,3-а] -пиридин-3(2Н)-она в 75 мл диметилформамида добавляют 3 г (2,6 ммоля) трет-бутоксида калия. После перемешивания под азотом в течение 15 минут добавляют 2,35 мл (2,6 ммоля) бромистого пропаргила, и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. Остаток экстрагируют хлористым метиленом, и раствор выпаривают. Хроматографическая очистка остатка на силикагеле (5%-ным этанолом в хлористом метилене) и кристаллизация очищенных фракций из метанола дают 1,7 г бесцветных кристаллов 2-(2-пропинил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]-пиридин-3(2Н)-она с т.пл. 126-128oС. Пример 17. 6-(2-Фторфенил)-1-метил-8-[3-(1Н-индазол-1-ил)-1-пропинил] -4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин получают, как это описано в примере 3, путем взаимодействия 6-(2-фторфенил)-1-метил-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с 1-(2-пропинил)-1Н-индазолом (ссылка П.В. Ткаченко, И. И.Поров, А.М.Симонов и Ю.В.Медведев //Химия гетероциклич. соедин. 1975, 11, 1542). Хроматографически выделенный продукт реакции кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы с т.пл. 148-151oС. Пример 18. Реакция сочетания 6-(2-фторфенил)-1-метил-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло- [4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с 1,3-дигидро-1-(2-пропинил)-1Н-индол-2-оном (ссылка А. Линдквист и др. //Acta pharm. Suecica, 1971, 9, 99), как это описано в примере 9, дает бесцветные кристаллы 1-1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил} -1,3-дигидро-2Н-индол-2-он-гидрата из этилацетата, которые имеют т.пл. 233-235oС. Пример 19. Полугидрат 1,1-диокси 2-{ 3-[6-(2-фторфенил) -1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -1,2-бензизотиазол-3(2Н)-она получают согласно методике примера 9 путем взаимодействия 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-бензо- диазепина с 1,1-диоксидом 2-(2-пропинил)-1,2-бензизотиаозл-3(2Н)-она (ссылка R.Granger и J. Giraux, патент Франции N 1273867, февраль 1962; С.А.57, 7285, 1963). Продукт реакции выделяют и очищают хроматографией, и кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы с т. пл. 238-240oС. Пример 20. Реакция сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-бензо- диазепина с 2-(2-пропинил)-тетрагидро-1Н-пирроло-[1,2-с] -имидазол-1,3(2Н)-дионом при условиях, описанных в примере 9, дает после хроматографической очистки и кристаллизации из этанола не совсем белые кристаллы полугидрата 2-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-бензо- диазепин-8-ил] -2-пропинил}-тетрагидро-1Н-пирроло-[1,2-с]-имидазол -1,3(-2Н)-дионом с т.пл. 158-161oС. Ацетиленовый компонент реакции получают следующим образом: 1,23 г (11 ммолей) трет-бутоксида калия добавляют к раствору 1,4 г (10 ммолей) тетрагидро-1Н-пирроло-[1,2-с] -имидазол-1,3(2Н)-диона (1-пролин-гидантоин) (ссылка T.Suzuki, K.Igerushi, K.Hase и T.K.Tuzimura //Agr.Bid Chem, 1973, 37, 411) в 20 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре добавляют 1 мл (11 ммолей) бромистого пропаргила, и перемешивание под азотом продолжают в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и выпаривают при пониженном давлении. Остаток превращают в шлам с помощью хлористого метилена и фильтруют. Фильтрат выпаривают, и остаток хроматографируют через 45 г силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене. Очищенные фракции объединяют и выпаривают, чтобы получить 2-(2-пропинил)-тетрагидро-1Н-пирроло-[1,2-с] -имидазол-1,3(2Н)-дион в виде бесцветного вязкого масла. ЯМР (CDCl3): 1,72 (мультиплет, 1, С6-Н), 1,9-2,4 (мультиплет, 3, С6-Н, С7-H), 2,22 (триплет, 1, J 1,5 Гц, ацетиленовый Н), 3,24 (мультиплет, 1, С5-Н), С 3,70 (мультиплет, 1, С5-Н), 4,11 (двойной дублет, 1, J 4 Гц и 3,5, С7-H), 4,23 (дублет, 2, J 1,5 Гц, СН2) м.д. Пример 21. 2-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-3а,4,7,7а-тетрагидро-1Н-имидол-1,3 -(2Н)-дион получают по реакции 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина с N-пропаргил-тетрагидрофталимидом (ссылка W.E.Hahm и A. Sokolowsica //Soc. Sci. Acta Chim. 1974, 18, 187), следуя методике, описанной в примере 1. Продукт реакции выделяют хроматографически и кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 259-261oС. Согласно аналитическим данным эти кристаллы содержат 0,33 молярное количество воды. Пример 22. Реакция сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина с 3,4-дигидро-4-метил-1-2-пропинил)-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-дионом, как это описано в примере 9, дает после хроматографии и кристаллизации из этилцетата бесцветные кристаллы 1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил-2-пропинил} -2,4-дигидро-4-метилбензодипзепин-2,5 -диона с т.пл. 179-182oС. Кристаллы содержат согласно аналитическим и ЯМР-данным 0,16 моля этилцетата и 0,66 моля воды. Необходимый ацетилен получают следующим образом: 2,6 г (22 ммоля) бромистого пропаргила добавляют к смеси 3,8 г (20 ммолей) 3,4-дигидро-4-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-2,5(2Н)-диона (ссылка M.Uskokavis и W.Wenner, патент США N 3261828, июль, 1966 г.), 3,4 г окиси бария и 100 мл диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь разделяют на части между водой и хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, и продукт реакции кристаллизуют добавлением гексана, чтобы получить 3,4-дигидро-4-метил-1-(2-пропинил)-1Н-1,4-бензодазепин-2,5(2Н)-дион в виде бесцветных кристаллов с т.пл.148-150oС. Пример 23. Реакция сочетания 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина с 1-(3-пиридинилокси)-2-пропином (ссылка J. Bruhn, J. Zcindely, H.Chmid и G.Frater //Helv Chim. Acta. 1978, 61, 2542), как это описано в примере 1, дает после хроматографии и кристаллизации из смеси этанола и эфира бесцветные кристаллы 6-(2-хлорфенил)-1-метил-8-[3-(3-пиридинилокси)-1-пропинил] -4Н -[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с т. пл. 128-130oС. Эти кристаллы содержат 0,66 молярное количество воды согласно аналитическим данным. Пример 24. 6-(2-Хлорфенил)-1-метил-8-(3-фенокси-1-пропинил)-4Н -[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-бензодиазепин получают реакцией сочетания 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с 1-фенокси-2-пропином, как это описано в примере 1. Хроматографическое выделение и кристаллизация из этилацетата дают бесцветные кристаллы с т.пл. 160-162oС. Пример 25. а) Раствор 54,8 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено-[2,3-е](1,4)-диазепин-2-она (патент Ниредландов N 7203730, ноябрь 1972, Гоффман-Ля Рош энд Комп. АГ, Васгель) в 350 мл уксусной кислоты и 350 мл метанола обрабатывают с помощью 64,4 г монохлористого йода и 16,2 г ацетата натрия. Смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем добавляют раствор 65 г бисульфита натрия в 350 мл воды, и перемешивание продолжают в течение 10 минут. Смесь нейтрализуют добавлением 500 мл концентрированного аммиака и 1 кг льда. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и промывают водой и этанолом. Перекристаллизация из смеси тетрагидрофурана и этанола дает не совсем белые кристаллы 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-тиено-[2,3-е](1,4) -диазепин-2-она с т.пл. 229-231oС. б) Смесь 70 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-тиено-[2,3-е](1,4) -диазепин-2-она, 43,3 г пентасульфида фосфора, 45 г бикарбоната натрия и 700 мл диглима перемешивают и нагревают до 70-80oС в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь воды и раздробленного льда добавляют, и перемешивание продолжают в течение 15 минут. Выпадающий в осадок 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-тиено-[2,3-е] (1,4) -диазепин-2-тион собирают фильтрацией, промывают водой и отсасывают досуха. в) Смесь 64,4 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-2Н-тиено-[2,3-е](1,4) -диазепин-2-тиона, 650 мл тетрагидрофурана и 65 мл гидразина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток перемешивают вместе с 275 мл хлористого метилена и 275 мл воды в течение 15 минут. Выпадающее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают водой и эфиром. Сырой продукт реакции 5-(2-хлорфенил)-2-гидразино-7-йодо-2Н-тиено-[2,3-е](1,4)-диазепин объединяют вместе с 375 мл этилацетата, 170 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты и несколькими кристаллами пара-толуолсульфоновой кислоты, и смесь нагревают на паровой бане в течение 30 минут. Продукт реакции кристаллизуется во время этого процесса и собирается после охлаждения. Перекристаллизация из смеси хлористого метилена и этанола дает бесцветные кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-a](1,4)-диазепина с т. пл. 254-256oС. г) Смесь 0,88 г (2 ммоля) 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-a](1,4)-диазепина, 565 мг (2,4 ммоля) 2-(2-пропинил)-1Н-бенз-(de)-изохинолин-1,3(2Н)-диона, 1 мл триэтиламина, 20 мг йодистой меди (I), 90 мг трифенилфосфина и 20 мл диметилоформамида дегазируют медленным током аргона в течение 15 минут. Затем добавляют 30 мг ацетата палладия, и смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 20 часов. Тонкослойная хроматография показывает практически полное завершение реакции после 5 часов. Реакционную смесь разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола, чтобы удалить остаточный диметилформамид. Остаток хроматографируют над 40 г силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене для элюирования. Очищенные фракции объединяют и выпаривают. Кристаллизация из смеси метанола и эталацетата дает 0,58 г (53%) 2-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло -[4,3-е] (1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(de)-изохинолин -1,3(2Н)-диона с т.пл. 188-192oС. Другая кристаллическая модификация с т.пл. 252-254oС также присутствует (наблюдается). Пример 26. 1-{ 3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло-[4,3-е] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -1Н-индо-2,3 -дион получают так, как это описано в примере 25г, реакцией сочетания (4-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-е](1,4)-диазепина с 1-(2-пропинил)-1Н-индол-2,3-дионом (ссылка А. Линдквист и др. //Acta Pharm Suecica, 1972, 9, 99). Хроматографическое выделение и кристаллизация из смеси метанола и этилацетата дают оранжевые кристаллы с т.пл. 185-190oС со вспениванием при 130-140oС. Эти кристаллы содержат согласно аналитическим и спектральным данным молярные количества этилацетата. Пример 27. Реакция 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-е] (1,4)-диазепина с 1-(2-пропинил)-бенз-(сd)-индол-2-(1Н)-оном, как описано в примере 25г, дает после хроматографической очистки и медленной кристаллизации из этилацетата желтые кристаллы с т.пл. 202-205oС. Эти кристаллы содержат согласно аналитическим данным 0,75 моля воды. Обработка этого продукта этанольным раствором хлористого водорода и добавлением этилацетата дает кристаллический хлоргидрат 1-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-е] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил}-бенз-(сd)-индол-2(1Н)-она с т.пл. 219-222oС. Пример 28. 1-{ 3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-е] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -1,3-дигидро-2Н-индол-2-он получают воздействием 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f] [1,2,4]-триазоло-[4,3-е] (1,4)-диазепина c 1-3-дигидро-1-(2-пропинил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-оном (ссылка А.Линдквист и др. //Acta Phirm Suecica, 1972, 9, 99, как это описано в примере 25г. Этот продукт реакции выделяют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы с т.пл. 203-206oС. Эти кристаллы содержат согласно ЯМР-спектральным и аналитическим данным 0,66 молярные количества воды и следы этилацетата. Пример 29. Реакция сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепина с 1-(2-пропинил)-1Н-бензимидазолом (ссылка И.И.Попов и др. //Химия гетероцикл. соединений, 1973, 551) дает после хроматографического выделения и кристаллизации из смеси этанола и гексана не совсем белые кристаллы с т.пл. 215-217oС. Кристаллы 2-[3-(1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пропинил] -4-(2-хлорфенил)-9 -метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепина содержат 0,66 молярные количества воды, что основано на аналитических данных. Пример 30. 2-{ 3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -1,2,4-триазоло-[4,3-а] -пиридин-3(2Н)-он получают реакций сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-(1,4) -диазепина с 2-(2-пропинил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]-пиридин-3(2Н)-оном, как это описано в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии, используя 7,5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация из этанола дает 0,55 г (55%) желтых кристаллов с т. пл. 220-223oС. Согласно аналитическим и ЯМР-спектральным данным кристаллы содержат 0,25 молярные количества этанола. Пример 31. 1,1-Диокись 2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-она получают взаимодействием 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина с 1,1-диокисью 2-(2-пропинил)-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-она (ссылка R.Granger и J.Guroux, патент Франции N 1273867, февраль 1962), как это описано в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 232-234oС. Пример 32. Реакция сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепина с 1-(пиридинилокси)-2-пропином (ссылка J. Bruhm J. Zcindely H.Sehmid и G.Frater //Helv Chim. Acta, 1978, 61-2542) при условиях, описанных в примере 25г, дает после обычного хроматографического выделения смолистое вещество, содержащее 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3-(3-пиридинилокси)-1-пропинил]-6Н-тиено -[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин, который не кристаллизуется и поэтому был охарактеризован только лишь спектроскопически. ЯМР (CDCl3): 2,72 (синглет, 3, Ме), 4,95 (синглет, 4, СН2; C6-H), 6,8 (синглет, 1, C3-H), 7,2-7,6 (мультиплет, 6, ароматический H), 8,26 (мультиплет, 1) и 8,36 (уширенный синглет, 1), пиридин C2 и C6-H) и т.д. Пример 33. 4-(2-Хлорфенил)-9-метил-2-[3-(1Н-индазол-1-ил)-1-пропинил] -6Н-тиено -[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин получают, как описано в примере 25г, взаимодействием 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f] [1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин с 1-(2-пропинил)-1Н-идназолом (ссылка П. В.Ткаченко и др. //Химия гетероцикл. соедин. 1975, 1542). Продукт реакции выделяют и очищают с помощью хроматографии и кристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, чтобы получить не совсем белые кристаллы с т.пл. 170-173oС. Пример 34. Реакция сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с 1-(2-пропинил)-12Н-индолом (ссылка A. J. Hubert и H.Reiwebinger //J.Chem. Soc. 1968, p. 606), как это описано в примере 9, дает после хроматографии и кристаллизации из смеси этилацетата и эфира не совсем белые кристаллы 6-(2-фторфенил)-8-[3-(1Н-индол-1-ил)-1-пропинил] -1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина с т.пл. 167-169oС. Пример 35. Реакция 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с 3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(2-пропинил)-1Н-пурин-2,6-дионом (ссылка J. W.Daly, W.L.Padgett и M.T.Shamin //J. Med. Chem, 1986, 29, 1305) дает после хроматографии и кристаллизации из смеси хлористого метилена и этанола не совсем белые кристаллы 1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил}-3,7-дигидро-3,7-диметил -1Н-пурин-2,6-диона с т.пл. 290-292oС. Эти кристаллы содержат 0,75 молярные количества воды согласно аналитическим данным. Пример 36. 2-{4-[6-(2-Фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-3-бутинил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион получают реакцией сочетания 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина с 2-(3-бутин-1-ил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионом (ссылка K.J.Hoffmann. P. Steuberg, C.Linuggren, U.Svensson, J.H.G.Nilson, A.Erikson, A.Hartkoorn и R.Lunden //J. Med. Chem. 1975, 18, 278), как это описано в примере 1. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 128-130oС (со вспениванием). Эти кристаллы содержат согласно аналитическим и спектральным данным молярные количества этанола. Пример 37. 4-{ 3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он получают взаимодействием 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина с 4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-оном (ссылка А.Линдквист и др. //Acta Pharm Suecica, 1972, 9, 99), как это описано в примере 25г. После хроматографического выделения продукт реакции кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы с т.пл. 190-192>198>С. Обработка этанольным раствором хлористого водорода дает кристаллический хлоргидрат с т.пл. 215-218oС. Пример 38. 1-{ 3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил}-3,7-дигидро -3,7-диметил-1Н-пурин-2,6-дион получают реакцией сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина с 3,7-дигидро-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6-дионом (ссылка J. W.Daly, W.O.Padgett и M.T.Shamin //J. Med. Chem. 1986, 29, 1305), как это описано в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтые кристаллы с т.пл. 277-280oС. Пример 39. Реакция 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина с 3,7-дигидро-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6-дионом (ссылка J.W.Daly, W.O.Padgett и M.T.Shamin //J. Med. Chem. 1986, 29, 1305), за которой следуют хроматографическое разделение и кристаллизация из смеси этилацетата и этанола, дает желтые кристаллы 7-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил} -3,7-дигидро-3,7-диметил -1Н-пурин-2,6-диона с т. пл. 229-232oС. Эти кристаллы содержат 0,125 молярные количества этилацетата согласно аналитическим и спектральным данным. Пример 40. Реакция сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-(4,3-а)(1,4)-диазепина с 2-(3-бутин-1-ил)-1Н-бенз-(de)-изохинолин-1,3(-2Н)-дианом, как это описано в примере 25г, дает после хроматографии и кристаллизации из этилацетата светло-желтые кристаллы 2-{4-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил] -3-бутинил} -1Н-бенз(de)-изохинолин -1,3(2Н)-диона с т.пл. 175-179oС. Присутствует также более высокоплавящаяся кристаллическая модификация с т.пл. 227-229oС. Ацетиленовый компонент реакции получают следующим образом: смесь 6 г (0,03 моля) 1Н-бенз(de)-изохинолин-1,3(2Н)-диона, 4 г (0,0355 моля) трет-бутоксида калия, 9 г (0,04 моля) 4-тозилокси-1-бутина (ссылка G.Egliutan и M. C.Whiting //J. Chem. Soc. 1950, 3650) и 150 мл диметилформамида нагревают на паровой бане с перемешиванием в течение 1,5 часов. Массу растворителя удаляют при пониженном давлении, и оставшуюся суспензию фильтруют. Фильтрат разбавляют водой, и выпадающий в осадок продукт реакции собирают фильтрацией и растворяют в хлористом метилене. Раствор высушивают и пропускают над запрессованной силикагелем, используя хлористый метилен для элюирования. Кристаллизация из смеси хлористого метилена и этанола дает (2-бутинил)-1Н-бенз(de)-изохинолин-1,3(2Н)-дион в виде бесцветных игл с т.пл. 191-193oС. Пример 41. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают взаимодействию с 1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолином (ссылка А.Линдквист и др. //Acta Pharm Suecica, 1972, 9, 99), как это описано в примере 25г. Продукт реакции выделяют хроматографически, пропуская раствор над 50 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене и дополнительно очищают с помощью повторной хроматографии над 50 г силикагеля, используя тетрагидрофуран. Кристаллизация из смеси этилацетата дает не совсем белые кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил]-3-пропинил}-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 162-165oС. Эти кристаллы содержат согласно аналитическим данным 0,5 молярные количества воды. Пример 42. Смесь 33 г (0,075 моля) 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина, 21 г (0,113 моля) 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолинона (ссылка А.Линдквист и др. //Acta Pharm. Suecica, 1972, 9, 99), 0,75 г трифенилфосфина, 0,2 г йодистой меди (I), 60 мл триэтиламина и 600 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют током аргона в течение 30 минут. За это время 0,225 г ацетата палладия добавляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 3 дней. Смесь выливают в 2,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и льда. После перемешивания в течение 15 минут выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Это вещество растворяют в хлористом метилене, и раствор промывают бикарбонатным раствором и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток растворяют путем нагревания в этилацетате. После затравки и охлаждения кристаллизующийся продукт реакции собирают и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 180-182oC. Пример 43. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают взаимодействию с 2,3-дигидро-2-(2-пропинил)-1Н-бенз-(de)-изохинолин-1-оном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии над 40-кратным количеством силикагеля, используя тетрагидрофуран для элюирования. Фракции, содержащие названное выше соединение, объединяют и повторно хроматографируют над 30-кратным количеством силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные очищенные фракции кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f] [1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-3,4 -дигидро-1Н-бенз-(de)-изохинолин-1-она с т.пл. 205-201oC с разложением. Эти кристаллы содержат 0,66 молярные количества воды согласно аналитическим и спектральным данным. Требуемое пропаргиловое производное получают следующим образом: смесь 2 г 2-(2-проинил)-1Н-бенз-(de)-изохинолин-1,3(2Н)-диона, 0,75 г борогидрида натрия, 50 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана нагревают на паровой бане до тех пор, пока не завершится растворение. Дополнительную порцию 0,25 г борогидрида добавляют затем и тетрагидрофуран отгоняют на паровой бане в пределах 30 минут. Оставшуюся смесь охлаждают, разбавляют ледяной водой, создают буфер с помощью уксусной кислоты и разбавляют водным раствором бикарбоната натрия. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают после перемешивания надо льдом, отсасывают досуха и растворяют примерно в 250 мл хлористого метилена. Раствор высушивают и выпаривают, а остаток превращают в шлам с помощью смеси хлористого метилена и гексана. Кристаллы собирают и промывают эфиром, чтобы получить 0,67 г 2,3-дигидро-2-окси-2-(2-пропинил)-1Н-бенз-(de)-изохинолин-2-она, который восстанавливают в дальнейшем следующим образом. К перемешиваемому раствору 0,6 г вышеуказанного интермедиата в 6 мл трифторуксусной кислоты малыми порциями добавляют 0,3 г борогидрида натрия. После 15 минут реакционного времени смесь разделяют на части между льдом, гидроокисью аммония и хлористым метиленом. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают, чтобы получить кристаллический остаток, который хроматографируют над 30 г силикагеля, используя 10 об.-ный этилацетат в хлористом метилене. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из смеси этиацетата и гексана дает бесцветные кристаллы 2,3-дигидро-2-(2-пропинил)-1Н-бенз(dе)-изохинолин-1-она с т.пл. 139-140oC. Пример 44. 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают взаимодействию с 1,3-дигидро-1-метил-3-(2-пропинил)-2Н-бензимидазол-2-оном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии над 50-кратным количеством силикагеля, используя тетрагидрофуран. Кристаллизация объединенных гомогенных фракций из этанола дает светло-желтые кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-- 2-она с т.пл. 188-191oC. Требуемый ацетилен получают следующим образом: к раствору 2,5 г (16,9 ммоля) 1,3-дигидро-1-метил-2Н-бензимидазол-2-она в 25 мл диметилформамида добавляют 2,1 г (18,5 ммоля) трет-бутоксида калия. После перемешивания под азотом в течение 15 минут добавляют 2,21 г (18,5 ммоля) бромистого пропаргила, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь разбавляют ледяной водой, и выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Сырой продукт реакции пропускают через силикагель, используя 10 об.-ный этилацетат в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация из смеси этилацетата и гексана дает бесцветные кристаллы 1,3-дигидро-1-метил-3-(2-проипинил)-2Н-бензимидазол-2-она с т.пл. 110-112oC. Пример 45. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают взаимодействию с рацемическим 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-(2-пропинил-бенз-(cd)-индол-2(1Н)-оном при условиях, описанных в примере 9. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии над 50-кратным количеством силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2а-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -2а, 3,4,5-тетрагидробенз-(cd) -2(1Н)-она с т.пл. 215-217oC. Требуемое пропаргиловое соединение получают следующим образом: к раствору 6,92 г (0,04 моля) рацемического 2а,3,4,5-тетрагидробенз-(cd)-индол-2(1Н)-она в 50 мл диметилформамида добавляют 4,94 г (0,044 моля) трет-бутоксида калия. После перемешивания в течение 15 минут под азотом добавляют 5,23 г или 3,9 мл бромистого пропаргила, и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Смесь разбавляют водой и льдом, и выпадающий осадок собирают фильтрацией, промывают водой и отсасывают досуха. Твердые частицы растворяют в хлористом метилене, и раствор высушивают и выпаривают. Кристаллизация остатка из этилацетата дает сырой продукт реакции рацемический 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-(2-пропинил)-бенз-(cd)-индол-2(1Н)-он с т. пл. 174-177oC, который перекристаллизовывают из этилацетата и плавится при 177-180oC. Пример 46. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 5-(2-пропинил)-5Н-карбазолом (ссылка J. L. Dumont и др. //Bull. Sec. Chim. Fr, 1197, 1967) при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции очищают хроматографией над 60-кратным количеством силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные очищенные фракции не кристаллизуются, и вязкая смола превращается в кристаллический дихлоргидрат обработкой избытком этанольного раствора хлористого водорода в смеси этанола и этилацетата. Желтые кристаллы дихлоргидрата 2-[3-(9Н-каразол-9-ил)-1-пропинил]-4-(2-хлорфенил)-9-метил -6Н-тиено-[3,2-а] [1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин имеют т.пл. 180-184oC. Пример 47. Смесь 44 г (0,1 моля) 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-а] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепина, 28 г (0,12 моля) 5-(2-пропинил-6(5Н)-фенантридинона (ссылка R. F. Cookson и др. //Herterocyclic Chem. 9, 1972, 475). 1 г трифенилфосфина, 0,25 г йодистой меди (I), 80 мл триэтиламина и 800 мл диметилформамида дегазируют медленным током аргона в течение 30 минут. Затем добавляют 0,3 г ацетата палладия, и смесь перемешивают под аргоном в течение 4 дней при комнатной темпеpатуре. Нерастворимое вещество удаляют фильтрацией через целит, и фильтрат концентрируют примерно до 400 мл при пониженном давлении. Этот раствор выливают на 2 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия с перемешиванием. Выпадающий осадок собирают фильтрацией после 10 минут, промывают водой и отсасывают досуха. Твердые частицы разделяют на части между 2 л хлористого метилена, содержащего 5 об. этанола, и раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают частично. После разбавления с помощью 500 мл этилацетата раствор концентрируют на паровой бане с кристаллизацией продукта реакции. После охлаждения кристаллы собирают и промывают этилацетатом и эфиром, чтобы получить 56,5 г продукта реакции. Аналитический образец перекристаллизовывают сначала из этанола, а затем из смеси тетрагидрофурана и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 5-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-пропинил}фенантридин-6-(5Н)-она с т.пл. 247-249oC. Пример 48. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают взаимодействию с 6-(2-пропинил)-5Н-дибенз-(с,е)-азепин-5,7(6Н)-дионом (ссылка J. R.Crunder и др. //J. Pharm Sci. 1973, 62, 120) при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции очищают хроматографией через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 6-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -пропинил}-5Н-дибенз-(с,е)-азепин-5,7(6Н) -диона c т.пл. 220-223oC. Эти кристаллы содержат 0,166 молярные количества этилацетата согласно спектральным и аналитическим данным. Пример 49. 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с рацемическим 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-метил-1-(2-пропинил)-бенз-(c, d)-индол-2(1Н)-оном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об. этанола в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, чтобы получить смолистое вещество, которое не кристаллизуется, но дает кристаллический дихлоргидрат при обработке избытком этанольного раствора хлористого водорода и этилацетата. Эти кристаллы содержат 0,33 молярные количества этанола согласно спектральным и аналитическим данным. Бледно-желтые кристаллы дихлоргидрата 1-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил]-пропинил}-2а,3,4,5-тетрагдиро-2a-мeтилбeнз -(c,d)-индол-2(1Н)-она имеют т.пл. 175-178oC. Исходное пропаргиловое вещество синтезируют следующим образом: к раствору 6,92 г (0,04 моля) рацемического 2а,3,4,5-тетрагидробенз-(cd)-индол-2(1Н)-она в 50 мл диметилформамида добавляют 4,94 г (0,0 моля) трет-бутоксида калия. После перемешивания в течение 15 минут под азотом добавляют 6,24 г или 2,75 мл (0,044 моля) йодистого метила, и перемешивание продолжают в течение 30 минут. После разбавления водой и льдом смесь экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют через силикагель, используя 10 об.-ный этилацетат в хлористом метилене. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из эфира, чтобы получить 3,2 г бесцветного рацемического 2а, 3,4,5-тетрагидро-2а-метилбенз-(cd)-индол-2(1Н)-она с т.пл. 148-150oC. Это вещество, 2,5 г (13,3 ммоля), растворяют в 20 мл диметилформамида. Раствор обрабатывают с помощью 1,65 г (14,7 ммоля) трет-бутоксида калия и перемешивают под азотом в течение 15 минут. Затем добавляют 1,75 г бромистого пропаргила (1,31 мл, 14 ммоля), и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют льдом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Выпадающий осадок собирают фильтрацией, и твердые частицы промывают водой и отсасывают досуха. Его растворяют в хлористом метилене, и высушенный раствор фильтруют через плотный слой силикагеля. Фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата и гексана (смесь), чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-метил-1-(2-пропинил)-бенз-(c,d)-индол-2(1Н)-она с т.пл. 127-130oC. Пример 50. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 3-фенокси-1-пропином при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Выпаренные очищенные фракции дают в остатке вязкое масло, которое не кристаллизуется, но дает кристаллический дихлоргидрат при обработке избытком этанольного раствора хлористого водорода и этилацетата. Бледно-желтые кристаллы дихлоргидрата 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-2-[3-(фенокси)-1-пропинил] -6Н -тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина плавятся со вспениванием при 148-151oС и по анализу являются гидратом. Пример 54. Смесь 0,88 г 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина, 0,65 г 3-метил-1-(2-пропинил)-2,4(1Н, 3Н)-хиназолиндиона (ссылка Acta Pharm. Suecica, 1965, 2, 167), 90 мг трифенилфосфина, 20 мг йодистой меди (I), 2 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют с помощью аргона в течение 10 минут. Затем добавляют 30 мг ацетата палладия, и смесь нагревают вплоть до 90-95oC в пределах 30 минут с перемешиванием под аргоном. Температуру поддерживают при 90-95oC в течение 15 минут, и массу диметилформамида выпаривают пр пониженном давлении. Остаток разделяют на части между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают и выпаривают, под конец азеотропно с помощью ксилола. Остаток хроматографируют через 30 г силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и полученную смолу кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил} -3-метил-2,4(1Н, 3Н)-хиназолин- диона с т.пл. 167-170oC. Эти кристаллы содержат 0,5 молярные количества воды согласно аналитическим и спектральным данным. Пример 52. 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 5-(2-пропинил)-5Н-дибенз-(b,е)-азепин-6,11-дионом при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 для элюирования. Смола, оставшаяся после выпаривания объединенных очищенных фракций, кристаллизуется из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 5-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил} -5Н-дибенз-(b, е)-азепин-6,11 -дионом с т.пл. 245-247oC. Эти кристаллы содержат 0,33 молярные количества этилацетата согласно аналитически и спектральным данным. Исходное ацетиленовое вещество получают следующим образом: к суспензии 4,5 г 5Н-дибенз-(b,е)-азепин-6,11-диона в 50 мл диметилформамида добавляют 2,5 г трет-бутоксида калия. После перемешивания под азотом в течение 30 минут добавляют 2 мл бромистого пропаргила, и перемешивание продолжают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и разбавляют водой. Выпадающий осадок отфильтровывают и отсасывают досуха. Твердые частицы растворяют в хлористом метилене. Раствор высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют через 120 г силикагеля, используя хлористый метилен. Объединенные очищенные фракции, содержащие продукт реакции, выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 5-(2-пропинил)-5Н-дибенз-(b,е)-азепин-6,11-диона с т.пл. 117-118oC. Пример 53. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 6-хлор-4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-оном (ссылка P.Rao и др. //Judian J. Chem. 1985, 24В, 1120), как это описано в примере 25г, но продолжительность реакции увеличивают до 72 часов. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 100-кратное количество силикагеля (Мерк, 230-400 меш), используя 10 об. этанола в хлористом метилене. Кристаллизация остатка, полученного после выпаривания объединенных очищенных фракций, из этилацетата дает бесцветные кристаллы 6-хлор-4-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-попинил} -2Н-1,4-бензаксазин-3(4Н)-она с т.пл. 202-205oC. Пример 54. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 1,4-гидро-1-(2-пропинил)-3,1-бензоксазин-2-оном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене и дополнительно очищают путем повторной хроматографии через 30-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 для элюирования. Очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-2Н-3,1-бензаксазин-2-она с т. пл. 173-176oC. Эти кристаллы содержат 0,33 молярные количества воды, согласно аналитическим данным. Необходимый ацетилен синтезируют следующим образом: к раствору 4,7 г (31 ммоля) 1,4-дигидро-3,1-бензоксазин-2-она в 30 мл диметилформамида добавляют 3,9 г (34,6 ммоля) трет-бутоксида калия. После перемешивания в течение 15 минут под азотом добавляют 4,1 г или 3,1 мл бромистого пропаргила, и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Остаток растворяют в хлористом метилене, и раствор пропускают через плотный слой силикагеля. Фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из метанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 1,4-дигидро-3,1-бензоксазин-2-она с т.пл. 123-125oC. Пример 55. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 2-этинилпиридином при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Фракции, гомогенные по данным ТСХ, объединяют и выпаривают. Кристаллизация остатка из этилацетата и перекристаллизация из смеси тетрагидрофурана и метанола дают не совсем белые кристаллы 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[2-(2-пиридинил)-этинил] -6Н-тиено -[3,2-f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина с т.пл. 153-155oC. Пример 56. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 2-(2-пропинил)-1(2Н)-изохинлиноном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1. Фракции, очищенные согласно данным ТХС, объединяют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1(2Н)-изохинолинона с т.пл. 148-150oC. Эти кристаллы содержат согласно аналитическим данным 0,66 молярное количество воды. Необходимый ацетилен получают следующим образом: раствор 1 г (7 ммоля) изокарбостирила в 40 мл диметилформамида обрабатывают с 0,86 г (7,7 ммоля) трет-бутоксида калия. После перемешивания под азотом в течение 30 минут добавляют 0,7 мл бромистого пропаргила, и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и разбавляют водой. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии через 30 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене, и кристаллизуют из эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-(2-пропинил)-1(2Н)-изохинолинона с т.пл. 104-105oC. Пример 57. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 1,3-дигидро-1-фенил-3-(2-пропинил)-2Н-бензимидазол-2-оном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Очищенные фракции объединяют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата и перекристаллизовывают из метанола, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил)-2-пропинил} -1,3-дигидро-3-фенил-2Н -бензимидазол-2-она с т.пл. 176-179oC. Эти кристаллы содержат 0,66 моля воды согласно аналитическим данным. Требуемое пропаргиловое производное синтезируют следующим образом: к раствору 3 г (14,2 ммоля) 1,3-дигидро-1-фенил-2Н-бензимидазол-2-она в 30 мл диметилформамида добавляют 1,76 г (15,7 ммоля) трет-бутоксида калия, и смесь перемешивают под азотом в течение 15 минут. Затем добавляют 1,4 мл (15 ммоля) бромистого пропаргила, и перемешивание продолжают в течение 30 минут при комнатной температуре и 15 минут на паровой бане. Продукт реакции выпадает в осадок разбавлением насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, его отфильтровывают, промывают водой, отсасывают досуха, растворяют в хлористом метилене, и раствор пропускают через плотный слой силикагеля, используя хлористый метилен. Фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 1,3-дигидро-1-фенил-3-(2-пропинил)-2Н-бензимидазол-2-она с т.пл. 145-147oC. Пример 58. 4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 6,8-дихлор-3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции очищают с помощью хроматогарфии через 50-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1. Фракции, гомогенные по данным ТСХ, объединяют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-{3-[4-(2-хлорфенил) -9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-пропинил}-6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 163-165oC. Требуемое пропаргиловое производное получают следующим образом: смесь 1,5 г 6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона, 1,3 г окиси бария, 40 мл диметилформамида и 0,8 мл бромистого пропаргила нагревают на паровой бане в течение 4 минут и перемешивают в течение дополнительного часа без нагревания. Продукт реакции выпадает в осадок добавлением льда и воды, его собирают фильтрацией. Твердые частицы растворяют в хлористом метилене, и раствор высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т. пл. 92-95oC. Исходное вещество получают следующим образом: раствор 6 г 3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона в 50 мл муравьиной кислоты и 50 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к 75 мл 1,2-дихлорэтана, который был насыщен хлором. Смесь перемешивают надо льдом в течение 30 минут. Хлор вводят в течение 5 минут, и перемешивание на холоде продолжают в течение 2 часов. Затем смеь выливают на лед, подщелачивают с помощью гидроокиси аммония и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и выпаривают, а остаток хроматографируют через 300 г силикагеля, используя 8 об.-ный этилацетат в хлористом метилене. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из эфира дает бесцветные кристаллы 6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 145-146oС. Пример 59. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-2-(2-пропинил)-1(2Н)-изохинолиноном (ссылка W. Schueider и др. //Arch. Pharm. 1958, 291, 561) при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 для элюирования. Очищенные фракции объединяют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-пропинил}-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинона с т.пл. 164-166oC. Пример 60. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 7-фтор-4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензокксазин-3(4Н)-оном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 4 об. этанола в хлористом метилене. Хорошие фракции объединяют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы полуичить бесцветные кристаллы 4-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -пропинил}-7-фтор-2Н-1,4-бензоксазин -3(4Н)-она с т.пл. 215-217oC. Пропаргиловое соединение получают следующим образом: смесь 1,7 г 7-фтор-2,4-дигидро-1,4-бензоксазин-3-она, 2 г окиси бария, 1,3 мл бромистого пропаргила и 40 мл диметилформамида нагревают на паровой бане в течение 4 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляют водой, и выпадающий во осадок продукт реакции собирают фильтрацией. Выпадающий осадок растворяют в хлористом метилене, и раствор промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 7-фтор-4-(2-пропинил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она с т.пл. 98-100oC. Пример 61. 4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 1,2,3,4-тетрагидро-9-(2-пропинил)-карбазолом при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 8 об. -ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Остаток, полученный после выпаривания объединенных очищенных фракций, содержащих продукт реакции, кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-9-ил)-1-пропинил] -9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин с т.пл. 164-166oC. Эти кристаллы содержат 0,66 молярные количества этанола согласно аналитическим и спектральным данным. Пропаргиловое соединение синтезируют следующим образом: к раствору 5 г (30 ммолей) 1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазола в 50 мл диметилформамида добавляют 3,6 г (33 ммолей) трет-бутоксида калия. После перемешивания в течение 4 минут под азотом добавляют 3,9 г или 2,9 мл (33 ммолей) бромистого пропаргила, и перемешивание продолжают в течение 30 минут при комнатной температуре и последующие 45 минут на паровой бане. Охлажденную реакционную смесь разбавляют водой, и продукт реакции экстрагируют эфиром. Экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток пропускают через плотно набитый слой силикагеля, используя смесь хлористого метилена и гексана в соотношении 1: 1. Фракции, содержащие наименее полярный продукт реакции, объединяют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 1,2,3,4-тетрагидро-9-(2-пропинил)-9Н-карбазола с т.пл. 74-76oC. Пример 62. Смесь 0,88 (2 ммоля) 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина, 0,6 г (2,6 ммоля) 10-(2-пропинил)-9(10Н)-акридинона (ссылка A.R.Katritzky и др. //J. Org. Chem. 1985, 50, 852), 80 мг трифенилфосфина, 20 мг йодистой меди (I), 5,6 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют аргоном в течение 10 минут. Затем добавляют 26 мг ацетата палладия, и смесь нагревают до 80-90oC в течение 30 минут. Продукт реакции выпадает в осадок добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и его собирают фильтрацией. Твердые частицы растворяют в хлористом метилене, и раствор высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют через 50 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить желтые кристаллы 10-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -9(10Н)-акридинона с т. пл. 175-180oC со вспениванием. Эти кристаллы содержат молярные количества воды. Пример 63. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 3,8-дихлор-5-(2-пропинил)-6(5Н)-фенантридиноном при условиях, используемых в примере 25г, но под конец реакционную смесь нагревают в течение 5 минут при 90-95oC. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 для элюирования. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из смеси тетрагидрофурана и этилацетата дает бесцветные кристаллы 3,8-дихлор-5-{3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил]-2-пропинил}-6(5Н)-фенантридинона с т.пл. 218-220oC. Пропаргиловое производное, используемое для этого опыта, получают следующим образом: смесь 5 г (19 ммолей) 3,8-дихлор-6(5Н)-фенантридиоона, 3,2 г (21 ммолей) окиси бария и 1,9 мл (21 ммолей) бромистого пропаргила в 40 мл диметилформамида нагревают на паровой бане в течение 1 часа. После охлаждения продукт реакции высаживают в осадок добавлением воды, отфильтровывают и промывают водой. Его растворяют в хлористом метилене, и раствор высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют через 150 г силикагеля, используя 10 об. -ный гексан в хлористом метилене. Фракции, содержащие продукт реакции, объединяют и выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 3,8-дихлор-5-(2-пропинил)-6(5Н)-фенантридинона с т.пл. 248-250oC. Пример 64. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с фенилацетиленом при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-(фенилэтинил)-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин с т.пл. 215-217oC. Пример 65. Смесь 0,84 г (2 ммоля) 6-(2-хлорфенил)-8-йодо-9-метил-4Н-[1,2,4[-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина, 0,48 г (2,6 мммоля) 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолинона, 80 мг трифенилфосфина, 20 мг йодистой меди (I), 1,5 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют аргоном в течение 10 минут. Затем добавляют 25 мг ацетата палладия, и перемешивание продолжают в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют через 50 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из этилацетата дает бесцветные кристаллы 1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 236-239oC. Пример 66. 6-(2-Фторфенил)-8-йодо-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин подвергают реакции с 4-фенил-1-бутином при условиях, используемых в примере 3б. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 40-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата с охлаждением сухим льдом и перекристаллизовывают из смеси этилацетата, эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 6-(2-фторфенил)-1-метил-8-(4-фенил-1-бутинил)-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с т.пл. 125-128oC. Пример 67. Смесь 5 г 5-(2-фторфенил)-2-гидразино-7-йодо-3Н-1,4-бензодиазепина, 20 мл трифторуксусной кислоты, 5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 100 мл хлористого метилена нагревают на паровой бане под током азота, чтобы отгонять хлористый метилен. Затем добавляют 100 мл толуола, и нагревание на паровой бане продолжают в течение 30 минут. Смесь разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из эфира и перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-8-йодо-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепина с т.пл. 202-204oC. б) Смесь 0,94 г (2 ммоля) 6-(2-фторфенил)-8-йодо-(1ОО-трифторметил)-4Н-(1,2,4)-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина, 0,55 г (3 ммоля) N-опропаргилфталимида, 80 мг трифенилфосфина, 20 мг йодистой меди (I), 0,6 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют аргоном в течение 10 минут. Затем добавляют 25 мг ацетата палладия, и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Продукт реакции осаждают разбавлением раствором бикарбоната натрия и собирают фильтрацией. Его растворяют в хлористом метилене, и раствор промывают бикарбонатным раствором, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют через 40 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные хорошие фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-{ 3-[6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-4Н-[1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил}-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-диона с т.пл. 204-206oC. Пример 68. а) Раствор 2,9 г (13 ммолей) N-бензилоксикарбонил-1-аланина в 15 мл тетрагидрофурана охлаждают до -40oC. Затем добавляют 2,7 г (13 ммолей) пятихлористого фосфора, и смесь перемешивают в течение 30 минут при -30oC. Раствор 3,41 г (10 ммолей) 2(2-фторбензоил)-4-йодоанилина в 50 мл хлористого метилена добавляют затем, и перемешивание продолжают в течение 15 минут при 0-10oC. После добавления 10%-ного водного раствора карбоната натрия, двухфазную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 минут. Затем ее экстрагируют эфиром. Экстракты промывают раствором карбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают. Остаток пропускают через плотный слой силикагеля вместе с хлористым метиленом. Фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-{2-[2-(2-фторбензоил)-4-йодофенил] -амино}-1-метил -2-оксиэтилкарбаминовой кислоты фенилметилового сложного эфира с т.пл. 159-161oC. ()Д= -10,35o (c 0,985 в CH2Cl2). б) Смесь 11 г фенилметилового эфира (S)-{2-[2-(2-фторбензоил)-4-йодофенил] -амино} -1-метил -2-оксиэтил-карбаминовой кислоты и 30 мл уксусной кислоты, содержащей 30% бромистого водорода, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разделяют на части между водой и подщелачивают добавлением льда и аммиака. Выпадающее в осадок вещество экстрагируют хлористым метиленом, и экстракты высушивают и выпаривают. Остаток нагревают в 50 мл этанола, содержащего 5 мл уксусной кислоты, на паровой бане в течение 15 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток разделяют на части между хлористым метиленом и 10%-ным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу высушивают и выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата и перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-7-йод-3-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 -она с т.пл. 223-225oC; ()Д= +100,79o (с 0,9891 в CH2Cl2). в) Раствор 2 г (5,07 ммоля) (S)-5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-3-метил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 -она в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до -30oC, и добавляют 0,57 (5,7 ммоля) трет-бутоксида калия. Смесь перешиваются под азотом в течение 30 минут, в то время как температуре позволяют повыситься до 5oC. Затем добавляют 1,03 г (6,5 ммоля) диэтилхлорфосфата, и перемешивание продолжают в течение 30 минут без охлаждения. После добавления 0,54 г (7,2 ммоля) ацетилгидразида смесь перемешивают в течение дополнительных 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 75 мл бутанола, и тетрагидрофуран отгоняют. Добавляют несколько капель уксусной кислоты, и часть бутанола также отгоняют. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и остаток разделяют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют через силикагель, используя 5 об. -ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация вещества, полученного из объединенных очищенных фракций, из смеси этилацетата и гексана дает бесцветные кристаллы (S)-6-(2-фторфенил)-8-йодо-1,4-диметил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с т. пл. 142-145oC; ()Д= +50,38o (с 0,9964 в СH2Cl2). г) (S)-6-(2-фторфенил)-8-йодо-1,4-диметил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 68. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют очень медленно из смеси этанола и эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-1-{3-[6-(2-фторфенил)-1-диметил-4Н-[1,2,4] -триазоло-(4,3-а)(1,4) -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 155-169oC со вспениванием. Эти кристаллы содержат и этанол и воду согласно аналитическим и спектральным данным. ()Д= +87,5o (с 1,0091 в CH2Cl2). Пример 69. а) Раствор 29 г N-бензилоксикарбонил-L-аланина в 100 мл тетрагдирофурана охлаждают до -40oC. Затем добавляют 27 г пятихлористого фосфора, и перемешивание продолжают в течение 30 минут при -30oC. Раствор 23,7 г (0,1 моля) 2-амино-3-(2-хлорбензоил)-тиофена в 400 мл хлористого метилена добавляют, и смесь перемешивают в течение 15 минут при 0-10oC. Ее расслаивают с помощью 300 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия, и двухфазную смесь перемешивают при 0-10oC в течение 30 минут. После разбавления эфиром органический слой отделяют, промывают водным раствором карбоната натрия, высушивают и выпаривают. Остаток получают путем хроматографии 2 г образца через 60 г силикагеля, используя 10 об.-ный этилацетат в хлористом метилене для элюирования. Очищенные фракции дают кристаллы из смеси эфира и гексана, которые перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы фенилметилового эфира (S)-{2-[3-(2-хлорфенил)-2-тиенил]-амино}-1-метил-2-оксоэтилкарбамино- вой кислоты с т. пл. 133-135oC; ()Д= -26,92o (с 0,9546 в CH2Cl2). б) Раствор 22 г фенилметилового эфира (S)-{2-[3-(2-хлорбензоил)-2-тиенил] -амино} -1-метил-2-оксоэтилкарбами- новой кислоты в 75 мл уксусной кислоты, содержащей 30% бромистого водорода, оставляют стоять при комнатой температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разделяют на части между водой и эфиром. Водную фазу промывают эфиром и подщелачивают добавлением льда и гидроокиси аммония. Выпадающее в осадок вещество экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты высушивают и выпаривают, и остаток растворяют и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов с отделением образующейся воды. Силикагель отфильтровывают и промывают хорошо метанолом. Фильтрат выпаривают, и остаток пропускают через 200 г силикагеля, используя смесь этилацетата и хлористого метилена в соотношении 1:1 для элюирования. Продукт реакции кристаллизуют из смеси хлористого метилена и перекристаллизовывают из эфира для анализа, чтобы получить (S)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-метил-2Н-тиено-[2,3-е] (1,4) -диазепин-2-он с т. пл. 200-203oC; ()Д= -0,4o (с 1,0185 в CH2Cl2). в) Смесь 7,7 г (26, ммолей) (5)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-метил-[2,3-е] (1,4)-диазепин-2-она, 60 мл метанола, 60 мл уксусной кислоты, 8,61 (53 ммолей) монохлористого йода и 2,17 г (26, ммолей) ацетата натрия перемешивают при обычной температуре в течение 15 минут. Раствор 9 г бисульфита натрия в воде добавляют, чтобы понизить количество избыточного реагента. Реакционную смесь подщелачивают добавлением льда и гидроокиси аммония. Выпадающее в осадок вещество собирают, промывают водой и отсасывают досуха. Его перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-3-метил-2Н-тиено[2,3-е](1,4) -диазепин-2-она с т.пл. 235-237oC. г) Смесь 2,08 г (5 ммолей) (S)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-йодо-3-метил-2Н-тиено[2,3-е] (1,4) -диазепин-2-она, 1,25 г пентасульфида фосфора, 1,3 г бикарбоната натрия и 40-50 мл диглима перемешивают под азотом при 80-90oC в течение 6 часов. Добавляют воду и лед, и смесь перемешивают в течение 15 минут. Твердые частицы отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Получающийся тион дополнительно высушивают под вакуумом при 50oC, чтобы получить 2,6 г сырого вещества, которое далее подвергают реакции следующим образом. Сырой тион перемешивают с 1,3 мл безводного гидразина в 30 мл тетрагидрофурана в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток перемешивают с 15 мл воды и 15 мл хлористого метилена. Кристаллическое гидразиновое производное собирают фильтрацией, промывают водой и эфиром и добавляют к 13 мл этилацетата и 6,5 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты. Эту смесь нагревают на паровой бане в течение 30 минут, и образующиеся кристаллы отфильтровывают после охлаждения. Продукт реакции перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и метанола, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-6,9-диметил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепина с т. пл. 262-264oC. Эти кристаллы не имеют вращения, показывая, что происходит полная рацемизация. д) Рацемический 4-(2-хлорфенил)-2-йодо -6,9-диметил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 5-(2-пропинил)-6(5Н)-фенантридиноном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Продукт реакции кристаллизуют из этанола, чтобы получить желтоватые кристаллы рацемического 5-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-6,9-диметил-6Н-тиено-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} -6(5Н)-фенантридинона с т.пл. 182-186oC со вспениванием. Эти кристаллы содержат согласно аналитическим данным молярные количества воды. Пример 70. 6-(2-Фторфенил)-8-йодо-1-метил-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин подвергают реакции с рацемическим 2-этинил-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-2-бензопиран-6-олом (ссылка H.Meyer и др. //Helv. Chim. Acta, 1963, 67, 650) при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об. -ный этанол в хлористом метилене. Очищенные фракции, содержащие продукт реакции, объединяют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2-{[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло)-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-этинил} -3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил2Н-бензопи- ран-6-ола с т.пл. 266-267oC. Пример 71. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2-f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин подвергают реакции с рацемическим 2-этинил-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-бензопиран -1-бензопиран-6-олом при условиях, описанных в примере 25 г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2-{[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено -[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепин-2-ил] -этинил} -3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-6-ола с т.пл. 155-160oC со вспениванием. Эти кристаллы содержат 1,5 молярные количества воды, что следует из аналитических и спектральных данных. Пример 72. а) Раствор 0,8 г третбутоксида калия в 20 мл тетрагидрофурана и 15 мл трет-бутанола и 0,6 мл триэтилфосфита охлаждают до -30oC с перемешиванием под аргоном. Раствор 0,8 г 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4-[1,2,4]-триазоло-4,3-а](1,4) -бензодиазепина в 5 мл диметилформамида добавляют, и перемешивание продолжают в течение 1 часа при температуре от -20 до -10oC. Ток кислорода вводят в то время, когда смесь перемешивают в течение дополнительного часа при этой температуре. Реакционную смесь подкисляют добавлением уксусной кислоты и разделяют на части между раствором карбоната натрия и хлористым метиленом, содержащим 10 об. этанола. Органический слой высушивают и выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата и перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с т.пл. 258-260oC. б) Смесь 0,435 г (1 ммоля) рацемического 6-(2-фторфенил)-8-йодо-1-метил-4-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина, 3 мл хлористого тионила и 20 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После выпаривания при пониженном давлении остаток растворяют в 20 мл метанола, и раствор обрабатывают с 3 мл триэтиламина. После нагревания на паровой бане в течение 5 минут смесь выпаривают досуха, и остаток разделяют на части между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 6-(2-фторфенил)-8-йодо-4-метокси-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепина с т. пл. 240-242oC. Аналитический образец перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, он имеет т.пл. 243-244oC. в) Рацемический 6-(2-фторфенил)-8-йодо-4-метокси-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 1-{ 3-[6-(2-фторфенил)-4-метокси-1-метил-4-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил} -3,4-дигидро-2(1Н) -хинолинона с т.пл. 155-160oC. Эти кристаллы содержат 0,33 молярные количества воды. Пример 73. 6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-8-йодо-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Очищенные фракции объединяют и выпаривают, и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-{ 3-[6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин-8-ил])-2-пропинил}-3,4-дигидро -2(1Н)-хинолинона с т.пл. 193-196oC. Пример 74. Рацемический 6-(2-фторфенил)-4-окси-8-йодо-1-метил-4-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене. Объединенные хорошие фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 1-{3-[6-(2-фторфенил)-4-окси-1-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил} -3,4-дигидро-2(1Н) -хинолинона с т. пл. 253-255oC с разложением. Эти кристаллы содержат молярные эквиваленты воды. Пример 75. 4-(2-Хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин подвергают реакции с 1"-(2-пропинил)-спирто-[циклопентан-1,3"-(3H)-индол] -2"-(1"Н)-оном при условиях, описанных в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные хорошие фракции выпаривают, и остаток превращают в кристаллический дихлоргидрат путем обработки избытком этанольного раствора хлористого водорода в смеси этанола и этилацетата. Светло-желтые кристаллы дихлоргидрата 1-{ 3-[4-(2-фторфенил)-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4]-триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-2-ил] -2-пропинил} спирто(циклопентан -1,3"(3Н)-индол)-2(1"Н)-она имеют т. пл. 173-176oc со вспениванием и содержат два молярных эквивалентов воды и 0,66 молярных эквивалентов этанола согласно аналитическим и спектральным данным. Исходное пропаргиловое производное, используемое в этом опыте, получают следующим образом: к раствору 0,56 г (3 ммоля) спирто(циклопентан -1,3"(3Н)-индол)-2(1"Н)-она (ссылка R.J.Owelen //J. Org. Chem. 1974, 39, 69) в 10 молей диметилформамида добавляют 0,37 г (3,3 ммоля) трет-бутоксида калия. Смесь перемешивают в течение 15 минут, и добавляют 0,3 мл бромистого пропаргила, и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Реакционную смесь разделяют затем на части между ксилолом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают и выпаривают, и остаток хроматографируют через 20 г силикагеля, используя хлористый метилен для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 1"-(2-пропинил)спирто(циклопентан-1,3"(3Н)-индол)-2(1"Н)-она с т.пл. 109-111oC. Пример 76. а) К раствору 4,4 г 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепина в 200 мл хлористого метилена добавляют 3,4 метахлорнадбензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в темноте в течение 18 часов смесь промывают 10%-ным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана, метанола и этилацетата, чтобы получить 8,3 г сырого продукта реакции. Его очищают путем пропускания через плотный слой силикагеля, используя 10 об.-ный метанол в хлористом метилене. Элюат выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и метанола, чтобы получить не совсем белые кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а] (1,4)-диазепин-5-окиси с т.пл. 280-283oC с разложением. б) Продукт получают реакцией сочетания 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-5-окиси с 5-(2-пропинил)-6(5Н)-фенантридиноном, используя условия, описанные в примере 25г. Пример 77. а) Смесь 1 г 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f][1,2,4]-триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-5-окиси, 25 мл пиридина и 15 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают на паровой бане в течение 4 часов. Смесь выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. Остаток хроматографируют через 25 г силикагеля, используя 5 об.-ный этанол в хлористом метилене для элюирования. Объединенные очищенные фракции выпаривают, и продукт реакции кристаллизуют из этилацетата и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана, метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 6-ацетилокси-4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f][1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина с т.пл. 248-250oC. б) К раствору 0,3 г рацемического 6-ацетилокси-4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено -[3,2f][1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4)-диазепина в 30 мл метанола добавляют 1 мл 3 н. раствора гидроокиси натрия и 10 мл воды. После стояния при комнатной температуре 30 минут раствор подкисляют уксусной кислотой и разделяют на части между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-6-ола с т.пл. 240-243oC с разложением. Продукт реакции из примера 75 получают путем взаимодействия 4-(2-хлорфенил)-2-йодо-9-метил-6Н-тиено-[3,2f] [1,2,4] -триазоло -[4,3-а](1,4)-диазепин-6-ола с 5-(2-пропинил)-6(5Н)-фенинтридиноном при условии, описанных в примере 25г. Пример 78. а) Раствор 23 г (2-аминофенил)-(4-хлорфенил)-метанона в 500 мл хлористого метилена охлаждают до -50oC. Затем добавляют 21 г или 15 мл монохлористого йода, и смесь перемешивают на холоде в течение 4 часов. Затем ей позволяют нагреться до 0oC, и реакцию прекращают заливанием раствора бисульфита натрия в воде. После перемешивания в течение 10 минут органический слой отделяют, высушивают и выпаривают. Продукт реакции кристаллизуют из смеси толуола и гексана, чтобы получить желтые кристаллы (2-амино-5-йодфенил)-(4-хлорфенил)-метанона с т.пл. 137-139oC. б) К раствору 18 г (2-амино-5-йодфенил)-(4-хлорфенил)-метанона в 250 мл хлористого метилена добавляют 5 мл бромистого бромацетила, и смесь перемешивают вместе с мелко раздробленным льдом в течение 15 минут. Органический слой отделяют, промывают раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и эфира, чтобы получить 18 г бромацетилпроизводного. Это вещество растворяют в 200 мл хлористого метилена и добавляют к 300 мл жидкого аммиака. Аммиаку позволяют постепенно выпариваться в течение ночи, а оставшийся хлористый метилен промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в 300 мл этанола и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 30 минут после добавления 10 мл уксусной кислоты. Растворитель частично выпаривают, и продукт реакции кристаллизуют путем охлаждения. Перекристаллизация из смеси хлористого метилена и этанола дает бесцветные кристаллы 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-2Н-бензодиазепин-2-она с т.пл. 246-248oC. в) Смесь 12 г 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, 8 г пентасульфида фосфора, 8 г бикарбоната натрия и 100 мл диглима перемешивают и нагревают до 80-85oC в течение 3 часов. После охлаждения добавляют воду и мелко раздробленный лед, и перемешивание продолжают в течение 10 минут. Выпадающий в осадок продукт реакции собирают фильтрацией и промывают водой, 2-пропанолом и эфиром. Для анализа его перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана и этанола, чтобы получить 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4-бензодиазепин -2-тион, который плавится при 260-262oC. г) Смесь 4 г 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона, 50 мл тетрагидрофурана, 20 мл 2-пропанола и 1,5 мл гидразина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Эту смесь фильтруют через плотный слой силикагеля (10 г), используя тетрагидрофуран для элюирования. Фильтрат выпаривают, и остаток вещества из смеси тетрагидрофурана и этанола дает бесцветные кристаллы 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-3Н-1,4-бензодиазепина с т.пл. 250-252oC. д) Смесь 2,8 г 5-(4-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-йодо-2Н-1,4 -бензодиазепина, 40 мл ксилола и 10 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Кристаллы, которые выделяются из охлаждаемой реакционной смеси, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана и этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 6-(4-хлорфенил)-4-йодо-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепина с т.пл. 258-360oC. а) 6-(4-Хлорфенил)-4-йодо-метил-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-2-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя 20 об.-ный гексан в тетрагидрофуране для элюирования. Кристаллизация объединенных очищенных фракций из этилацетата и перекристаллизация из того же растворителя дают бесцветные кристаллы 1-{3-[6-(4-хлорфенил)-1-метил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]2-пропинил}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 215-217oC. Эти кристаллы содержат 0,33 молярные количества воды согласно аналитическим данным. Пример 79. а) Смесь 5-(4-хлорфенил)-2-гидразино-7-йодо-3Н-бензодиазепина, 75 мл хлористого метилена, 5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 15 мл трифторуксусной кислоты нагревают под азотом на паровой бане, чтобы удалить хлористый метилен в пределах приблизительно 30 минут. Затем добавляют 100 мл толуола, и нагревание на паровой бане продолжают в течение 30 минут. Охлажденную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют через 200 г силикагеля, используя 10 об. этилацетата в хлористом метилене для элюирования. Кристаллизация из этилацетата дает бесцветные кристаллы 6-(4-хлорфенил)-1-трифторметил-8-йодо-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепина с т.пл. 243-245oC. 6-(4-Хлорфенил)-1-трифторметил-4-йодо-4Н-[1,2,4] -триазоло-[4,3-а] (1,4) -бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Н)-хинолиноном при условиях, используемых в примере 25г, но повышая продолжительность реакции до 48 часов. Продукт реакции выделяют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагеля, используя хлористый метилен и этилацетат в соотношении 1:1. Очищенные фракции, содержащие продукт реакции, объединяют и выпаривают, и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-{3-[6-(4-хлорфенил)-1-трифторметил-4Н-[1,2,4]-триазоло-[4,3-а](1,4) -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил} -3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона с т.пл. 220-222oC. Эти кристаллы содержат 0,5 молярные количества воды согласно аналитическим данным. Пример А. Суспензия (перорально)
2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-[4,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(d,e)-изохинолин-1,3(2Н)-дион (микрофайн) (соединение А) 50 г
Оксипропилметилцеллюлоза 8,0 г
Полисорбат 80 0,5 г
Дистиллированная вода (количество доводят до) 100,0 мл
Методика
1. Добавить соединение А к раствору полисорбата 80 и диспергировать. 2. В дистиллированной воде приготовить раствор оксипропилметилцеллюлозы. 3. Смешать вещества из стадий 1 и 2, затем добавить дистиллированную воду, чтобы довести до 100 мл. Пример Б. Капсульный рецептурный состав, мг/капсула
2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(d,e)-изохинолин-1,3(2Н)-дион (микрофайн) (соединение А) 50,00
Поливинилпирролидон К-90 0,50
Полисорбат 80 0,25
Микрокристаллическая целлюлоза 99,00
Дистиллированная вода для полного растворения
Стеарат магния 0,25
Общий вес 150,00 мг
Методика
1. К соединению А добавляют достаточное количество водного раствора поливинилпирролидона К-90 и полисорбата 80. 2. Размельчают до консистенции, высушивают и просеивают через сито 40 меш. 3. Добавляют микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния, затем смешивают и заполняют в капсулы. Пример В. Таблеточный рецептурный состав, мг/таблетка
2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-[4,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(d,e)-изохинолин-1,3(2Н)-дион (микрофайн) (соединение А) 50,00
Поливинилпирролидон (очищенный) 14,25
Поливинилпирролидон К-90 0,50
Микрокристаллическая целлюлоза 35,00
Крахмальный гликолят натрия 10,00
Дистиллированная вода достаточное для растворения
Cтеарат магния 0,25
Общий вес 110,00
Методика
1. Приготовить смесь соединения А, крахмального гликолята натрия и поливинилпирролидона, затем добавить достаточное количество водного раствора поливинилпирролидона К-90. 2. Размельчить до консистенции, высушить и просеять через сито 40 меш. 3. Добавить микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния, затем смешать и запрессовать в таблетки. Пример Г. Аэрозольная суспензия, 0,5 мг/приведение в действие
2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(d,e)-изохинолин-1,3(2Н)-дион (микрофайн) (соединение А) 120,00 мг
Триолеат сорбита 40,00 мг
Трифтормонофторметан 1,80 мл
Дихлордифторметан 10,20 мл
Методика
1. К соединению А добавить раствор триолеата сорбита и трихлормонофторметана. 2. Гомогенизировать и добавить суспензию в алюминиевый сосуд. 3. Ввинтить 50-микролитровый мерный клапан в сосуд и под давлением заполнить дихлордифторметаном. Пример Д. 1%-ный раствор для наружного применения
2-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-[3,2-f] [1,2,4] -триазоло-[4,3-а](1,4) -диазепин-2-ил]-2-пропинил}-1Н-бенз-(d,e)-изохинолин-1,3(2Н)-дион (микрофайн) (соединение А) 1,0 г
Полиэтиленгликоль 400 99,0 г
Методика
1. Добавить соединение А к полиэтиленгликолю 400 и смешать хорошо до тех пор, пока не растворится.
Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D495/14 орто-конденсированные системы