способ получения гидрохлорида-4-амино-3-фенилбутановой кислоты

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты, включающий конденсацию -нитростирола с малоновым эфиром в метаноле, восстановление образующего метилового эфира (2-метоксикарбонил-4-нитро-3-фенил) бутановой кислоты водородом в присутствии катализатора никеля Ренея и обработку продукта восстановления соляной кислотой при кипячении, отличающийся тем, что используют метанольный раствор ---нитростирола, полученный обработкой стирола нитритом натрия в молярном соотношении 1 2,2 в среде органического растворителя в присутствии минеральной кислоты при 0 10^oС с последующим кипячением образующегося димера a-нитрозо--нитроэтилбензола в среде низшего алифатического спирта в присутствии каталитического количества триэтиламина с последующим добавлением метанола, и конденсацию проводят в присутствии гидроксида натрия при молярном соотношении -нитростирол малоновый эфир NaOH 1,0 1,3 1,0, а для обработки используют концентрированную соляную кислоту из расчета 7 12 моль на 1 моль продукта восстановления.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно, к способу получения производных аминомасляной кислоты (ГАМК), используемых в различных областях медицины:

g Аминомасляная кислота (аминалон) применяется при сосудистых заболеваниях головного мозга (Машковский М. Д. Лекарственные средства: т. 1 - М. Медицина, 1986 с. 119).

В качестве миорелаксанта используется 4-амино-3 (n-Cl-фенил) бутановая кислота (баклофен) (Машковский М. Д. Лекарственные средства: т.1 М. Медицина, 1986 с. 122).

Фенильное производное ГАМК гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (фенибут) применяется как транквилизатор (Машковский М. Ж. Лекарственные средства: т. 1 М. Медицина, 1986. с. 122).

Известны два способа получения гидрохлорида 4-амино-3-фкнилбутановой кислоты.

1. Авт. свид. СССР N 236479 (1968) В. В. Перекалин, М. М. Зобачева, А. С. Сопова, М. П. Крузите, Р. Я. Спунде, У. Я. Микстайс. Способ получения гидрохлорида b-фенил g аминомасляной кислоты.

2. Г. В. Тауритис, П. В. Шинкаренко, А. С. Пейсениекс и др. Тезисы докл. У Всесоюзной конференции. "Методы получения и анализа биохимических реактивов" Юрмала, 26 28 октября 1987 г.).

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является первый из них (авт. свид. СССР 236479), заключающийся в следующем:

1. Взаимодействии бензальдегида с нитрометаном в соотношении 1:1 в присутствии гидроксида натрия при температуре 0^oС в течение 0,5 часа с последующим выделением образующегося b нитростирола (1);

2. Взаимодействии полученного b нитростирола (1) с малоновым эфиром в присутствии метилата натрия при температуре 10 15^oС;

3. Гидрировании образующегося нитроэфира (2) в присутствии скелетного никелевого катализатора;

4. Взаимодействии продукта гидрирования (3) с разбавленной соляной кислотой (1:1) при кипячении в течение 14 часов.

Недостатками этого способа являются:

1. Использование на первой стадии дефицитных видов сырья нитрометана и бензальдегида.

2. Выделение в качестве промежуточного продукта нитростирола, который обладает свойствами лакриматора и раздражает кожные покровы.

Применение на второй стадии для приготовления метилата натрия металлического натрия (щелочной металл) требует соблюдения особых правил техники безопасности и использования безводных реагентов.

4. Метод выделения целевого продукта требует упаривания гидролизата, содержащего разбавленную соляную кислоту.

Целью данного изобретения является удешевление способа при одновременном его упрощении и повышении технологичности.

Поставленная цель достигается тем, что в заявляемом способе стирол последовательно обрабатывают нитритом натрия в мольном соотношении 1:2,2 в кислой сpеде в присутствии органического растворителя, триэтиламином в каталитических количествах и диэтилмалонатом в соотношении 1:0,9+1 в присутствии щелочного агента в мольном соотношении 1:0,7. Продукт реакции гидрируют известным способом на скелетном никелевом катализаторе, Целевой гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты получают гидролизом продукта гидрирования в избытке концентрированной соляной кислоты при мольном соотношении 1:3,6^oC6.

Заявляемый способ заключается в следующем (схема 2):



В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой при перемешивании вносят стирол, растворитель (дихлорэтан, бензол, толуол) и водный раствор нитрита натрия. Реакционную смесь охлаждают и прибавляют по каплям разбавленную серную кислоту. Выделяют димер нитрозо- b нитроэтилбензола. В качестве минеральной кислоты используют и соляную кислоту, в этом случае смешивают стирол, растворитель, кислоту и к смеси дозируют раствор нитрита натрия.

В колбу с обратным холодильником загружают диаметр a нитрозо b - нитроэтилбензола, спирт (метанол, этанол, изопропанол) и каталитическое качество триэтиламина. Реакционную смесь нагревают до 60 70^o С и выдерживают при этой температуре до полного растворения осадка. Смесь подкисляют соляной кислотой охлаждают и выделяют b нитростирол (1). Образующийся b нитростирол без выделения может использоваться на стадии конденсации его с диэтилмалонатом в виде реакционной массы.

Для проведения процесса без выделения b нитростирола смесь не охлаждают, а разбавляют дополнительно спиртом до полного растворения образовавшегося b нитростирола и используют раствор на стадии конденсации с диэтилмалонатом.

В трехгоpлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой загружают при перемешивании метиловый спирт, едкий натр и диэтилмалонат. К реакционной смеси прибавляют по каплям раствор b нитростирола (1) в метиловом спирте и выдерживают ее в течение 2,5 часов. Затем смесь подкисляют уксусной кислотой, выливают в воду при перемешивании и выделяют метил-4-нитро-3-фенил-2-карбометоксибутаноат (2).

В реактор для гидрирования загружают выделенный продукт (2), метиловый спирт и катализатор. Затем при энергичном перемешивании в установку подают водород, повышают температуру до 30 40^oС и выдерживают реакционную массу в течение пяти часов. После охлаждения реактора катализатор отфильтровывают. Фильтрат упаривают и выделяют 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидон (3).

Полученный продукт гидролизуют в концентрированной соляной кислоте при кипячении в течении семи девяти часов. При охлаждении гидролизата выпадает осадок, который отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и получают

гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты (фенибут).

Взаимодействие стирола с нитритом натрия ведут в мольном соотношении 1: 2,2 соответственно. Использование нитрита натрия в количестве менее 2 молей на 1 моль стирола приводит к значительному снижению выхода димера a -нитрозо- b -нитроэтилбензола в результате чего снижается выход целевого продукта.

Использование более 2,2 молей нитрита натрия нецелесообразно т. е. это не приводит к повышению выход.

Конденсацию диэтилмалоната с b -нитростиролом проводят в мольном соотношении 1,3^oC1,7 молей диэтилмалоната на 1 моль b -нитростирола (что составляет 0,9 1,2 моль диэтилмалоната на моль стирола). Уменьшение количества диэтилмалоната (меньше 1,3 моля) приводит к выделению продукта полимеризации нитростирола и промежуточный нитродиэфир (2) не образуется. Увеличение количества диэтилмалоната (выше 1,7 моля) нецелесообразно, т. е. не повышает выход продукта конденсации и приводит е перерасходу сырья.

Конденсацию диэтилмалоната с b -нитростиролом ведут в присутствии 1 моля гидроксида натрия на 1 моль b -нитростирола (или 0,7 моль гидроксида натрия на 1 моль стирола).

При использовании меньшего количества гидроксида натрия (0,9 моля) выход целевого продукта снижается, т. к. весь диэтилмалонат вступает в реакцию.

Увеличение количества гидроксида натрия (1,1 моля) приводит к полимеризации нитростирола и промежуточный нитродиэфир (2) не образуется.

Гидролиз продукта гидрирования (3) ведут в концентрированной соляной кислоте из расчета на 1 моль продукта 7^oC12 молей кислоты (что соответствует 3,6^oC6 моля кислоты на 1 моль стирола). Использование кислоты в количестве 5 молей приводит к ухудшению качества фенибута (Т_пл, снижается); увеличение расхода кислоты (14 молей) приводит к снижению выхода фенибута, т. е. он хорошо растворим в соляной кислоте.

Ниже приведены конкретные примеры осуществления способа получения гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты.

Пример 1

В трехгорловую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моля) стирола, 24 мл растворителя (бензол, толуол, дихлорэтан) и раствор нитрита натрия в воде (15,2 г (0,22 моля) NaNO₂ в 20 мл воды). Смесь охлаждают до 0^oС и при охлаждении дозируют 102 мл 10% серной кислоты, поддерживая в колбе температуру 0^oC10^oС, После окончания дозировки реакционной массе дают выдержку в течение 30 минут. Выпавший осадок димера a -нитрозо- b -нитроэтилбензола отфильтровывают, промывают 40 мл воды и 30 мл изопропилового спирта. Выход составляет 15 г (85% от теории). Т_пл в интервале 96 106^oС.

В колбу с обратным холодильником заливают 25 мл спирта (метанол. этанол, изопропанол), вносят 15 г (0,0085) димера a -нитрозо- b -нитроэтилбензола и каталитическое количество ($Eapprox> 3 капли) триэтиламина. Реакционную массу нагревают до 60 70^oС и выдерживают при кипении полного растворения осадка. Сразу же вливают 0,2 мл соляной кислоты (d=1,18 г/см³ и охлаждают реакционную массу до 0^oC5^oС.

Выпавшие кристаллы b -нитростирола фильтруют, промывают небольшим количеством захоложенного изопропилового спирта, подсушивают.

Выход составляет 10,5 г (84% от теории).

Температура плавления 56 57^oС (Т_{пл. лит.} 59^oС).

В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего на более 0,5% воды. Перемешивают смесь до полного растворения щелочи и при температуре 10 15^oС вливают в колбу 14,4 г (0,09 моль) диэтилмалоната. Реакционную массу выдерживают 15 минут и к смеси дозируют раствор 10,5 г (0,07 моля) b -нитростирола в 110 мл метанола при температуре не выше 15^oС. Перемешивают массу еще 2^oC2,5 часа, вносят в колбу 11 мл уксусной кислоты и выливают смесь в 300 мл воды. Образовавшийся 4-нитро-3-фенил-2-карбометоксибутаноат осаждается на дно в виде желтоватого масла. Для его кристаллизации реакционную массу охлаждают ледяной водой при интенсивном перемешивании. Закристаллизовавшийся метил-4-нитро-3-фенил-2-карбометоксибутаноат отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход составляет 17,8 г (90 от теории), Т_пл. 56 58^oС (Т_пл.лит. 60^oС).

Взвесь 18 г никеля Ренея в 250 мл метанола насыщают водородом в течение 2 часов до полного прекращения его поглощения при комнатной температуре и энергичном встряхивании. Затем в токе водорода прибавляют раствор 17,8 г (0,064 моля)-метил-4-нитро-3-фенил-2-карбометоксибутаноата в 40 мл метанола. Гидрирование проводят при 30 40 ^oС и сильном встряхивании в течение 5 часов до поглощения расчетного количества водорода. Отфильтровывают катализатор, спиртовой фильтрат упаривают до 0,1 первоначального объема. Остаток оставляют в холодильнике на 12 14 часов. Выпавшие кристаллы 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона отфильтровывают, промывают небольшим количеством захоложенного изопропилового спирта и сушат. Выход составляем 10,5 г (80% от теории), температура плавления 130 132^oС (Т_пл.лит. 132 ^oС).

10,5 г (0,05 моль) 4-фенил-3-карбометокси-2-пиролидона заливают 31 мл (0,36 моль) соляной кислоты (d=1,18 г/см³ и кипятит смесь 5 6 часов с обратным холодильником. Реакционную массу охлаждают, вносят 5 г активированного угля и кипятят еще 2 3 часа. Отфильтровывают раствор от угля и охлаждают его до 5^oC10^oС. Выпавшие кристаллы гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропилового спирта и сушат при 100^oС до постоянного веса. Выход составляет 8,6 г (78% от теории), температура плавления 198 200^oС (Т_пл.лит. 200^oС).

Общий выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на стирол составляет 40%

Данные элементного анализа:

Найдено, C 55,40; 55,52 H 6,50; N 6,43; 6,54, Cl 1620; 16,50.

C₁₀H₁₄ClNO₂ Вычислено, C 55.68; H 6,50; N 6.50; Cl 16,47.

Пример 2.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моля) стирола, 24 мл растворителя (бензол, толуол, дихлорэтан), 20 мл концентрированной соляной кислоты и 6, мл воды. Смесь охлаждают до 0^oС и при охлаждении дозируют водный раствор нитрита натрия (15,2 г (0,22 моля) NaNO₂ в 20 мл воды). После окончания дозировки реакционной массе дают выдержку в течение 30 мин при 5 10^oС. Далее процесс ведут как в примере 1.

Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 8,8 г (40,9% от теории) температура плавления 198 200^oС.

Пример 3

По методике, изложенной в примере 1, получают 15 г димера a -нитрозо- b -нитроэтилбензола.

В колбу с обратным холодильником заливают 25 мл спирта, вносят 15 г (0,085 моля) димера a -нитрозо- b нитроэтилбензола и каталитическое количество 3 капли) триэтиламина. Реакционную массу нагревают до 60^oC70^o и выдерживают при кипении до полного растворения осадка. Сразу же вливают 0,2 мл соляной кислоты (d=1,18 г/см³ и охлаждают смесь до 20 ^oС. Перемешивают реакционную массу 15 при этой температуре и вливают в колбу 85 90 мл спирта. Отфильтровывают раствор b нитростирола от мути и сушат над MgCO₄. В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего не более 0,5% воды. Перемешивают смесь до полного растворения щелочи и при температуре 10 15^oС вливают в колбу 14,4 г (0,09 моль) диэтилмалоната.

Реакционную массу выдерживают 15 минут и к смеси дозируют раствор b - нитростирола в метаноле, отфильтрованный от осушителя при температуре не выше 15^oС. Перемешивают массу 2^oC2,5 часа вносят в колбу 11 мл уксусной кислоты и перемешивают ее еще 15 минут. Массу фильтруют и вливают при интенсивном перемешивании в 300 мл захоложенной воды.

Далее процесс ведут как в примере 1.

Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты 8,8 г (41 от теории на исходный стирол), температура плавления 197 198^oС.

Пример 4

В трехгорлую колбу снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моль) стирола, 24 мл растворителя (дихлорэтан, бензол, толуол) и раствор нитрита натрия в воде (13,8 г (0,2 моля) NaNO₂ в 20 мл воды). Далее процесс ведут как в примере 1.

Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол, составляет 7,1 г (33% от теории), температура плавления 196 198^oС.

Пример 5

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой заливают 10,4 г (0,1 моль) стирола, 24 мл растворителя и раствор нитрита натрия в воде (17,25 г (0,25 моль) NaHO₂ в 20 мл воды.

Далее процесс ведут как в прим. 1.

Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 8,4 г (39% от теории), температура плавления 197 198^oС.

Пример 6

По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г нитростирола.

В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают: 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта,0 содержащего не более 0,5% воды. Перемешивают смесь до полного растворения щелочи и при температуре 10 15^oС вливают в колбу 12,8 г (0,08 моля) диэтилмалоната.

Реакционную массу выдерживают 15 минут и к смеси дозируют раствор 10,5 г (0,07 моля) b -нитростирола в 110 мл метанола при температуре не выше 15^oС По мере дозировки реакционная масса мутнеет, образуя к концу дозировки плотной гель полимера b -нитростирола.

Целевой гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты в этом случае не выделяют.

Пример 7

По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г b -нитростирола.

В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метанола, содержащего не более 0,5% воды. Перемешивают смесь до полного растворения щелочи и при температуре 10 - 15^oС вливают в колбу 19,2 г (0,12 моль) диэтилмалоната. Далее процесс ведут как в примере 1.

Получают 6,5 г (39,5- от теории на исходный стирол) гидрохлорида 4-амино-3-фкнилбутавновой кислоты, температура плавления 197 198^oС.

Пример 8

По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г нитростирола. В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,8 г (0,07 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего не более 0,05% воды. Перемешивают спирт до полного растворения щелочи и при температуре 10 - 15^oС, вливают в колбу 20,8 г (0,13 моля) диэтилмалоната. Далее процесс ведут как в примере 1.

Получают 8,6 г (40% от теории на исходный стирол) гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты с температурой плавления 197 198^oС.

Пример 9

По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г b -нитростирола.

В трехгорлую колбу с мешалкой и обратным холодильником загружают 2,52 г (0,063 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего не более 0,5% воды. Далее процесс ведут как в примере 1. Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 7,0 г (32,5% от теории), температура плавления 196 197^oС.

Пример 10

По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г b -нитростирола.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, загружают 3,1 г (0,077 моль) едкого натра и 50 мл метилового спирта, содержащего не более 0,5% воды. Перемешивают смесь до полного растворения щелочи и при температуре 10 15^oС вливают в колбу 14,4 г (0,09 моль) диэтилмалоната.

Реакционную массу выдерживают 15 минут и к смеси дозируют раствор 10,5 г (0,07 моля) b -нитростирола в 110 мл метанола при температуре не выше 15^oС. По мере дозировки реакционная масса мутнеет, образуя к концу дозировки плотный гель полимера b -нитростирола. Целевой гидрохлорид 4-амино-3-фенилбутановой кислоты в этом случае не выделяют.

Пример 11

По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона.

Полученный продукт заливают 52 мл соляной кислоты (d=1.18 г/см³) и ведут синтез в условиях примера 1.

Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 7,7 г (36 от теории), температура плавления 197 198^oС.

Пример 12

По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона.

Полученный продукт заливают 21,5 мл соляной кислоты (d=1,18 г/см³) и ведут синтез в условиях примера 1.

Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 9,7 г (45% от теории), температура плавления в интервале от 180 до 190^oС.

Пример 13

По методике, изложенной в примере 1, получают 10,5 г 4-фенил-3-карбометокси-2-пирролидона.

Полученный продукт заливают 60 мл соляной кислоты (d=1,18 г/см³) и ведут синтез в условиях примера 1.

Выход гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты на исходный стирол составляет 5,6 г (26 от теории), температура плавления 197,5 198^oС.

Таким образом, заявляемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Удешевление способа получения достигается тем, что в качестве исходных реагентов для синтеза целевого гидрохлорида 4-амино-3-фенилбутановой кислоты используют стирол и нитрит натрия, выпускаемые отечественной промышленностью.

2. Использование в качестве щелочного агента гидроокиси натрия на стадии конденсации исключает взрывоопасный и пожароопасный реагент металлический натрий, в связи с чем не требуется специальная осушка реагентов и создается возможность использования реакционной массы стадии получения нитростирола на стадии конденсации без выделения в свободном виде токсичного b -нитростирола, что приводит к повышению технологичности и упрощению способа получения целевого продукта.

3. Использование концентрированной соляной кислоты исключает стадию упаривания гидролизата, что дает возможность выделять целевой продукт обычным фильтрованием и тем самым сократить трудно и энергозатраты.

Заявляемый способ прост в аппаратурном оформлении, не требует специального оборудования и может быть налажен на любом химическом предприятии без реконструкции производства.

По состоянию на дату подачи заявки способ апробирован в лаборатории НПО "Кристалл" где и планируется к внедрению в 1993 году.