способ получения 13,14-дигидро-17-фенильного аналога pgf2
или пге*002
| Классы МПК: | C07C405/00 Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины |
| Автор(ы): | Бахрам Ресул[SE] |
| Патентообладатель(и): | Фармациа АБ (SE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1991-08-08 публикация патента:
20.02.1997 |
Использование: в качестве препаратов, снижающих глазное давление без гиперемии коньюнктивы. Сущность: продукт 13,14-дигидро-17-фенил-аналоги PGF2![способ получения 13,14-дигидро-17-фенильного аналога pgf<sub>2<img src=]()
или пге*002, патент № 2073668" SRC="/images/patents/399/2073004/945.gif" ALIGN="TOP"> или PGF2, которые получают гидрированием двойной связи в промежуточном соединении (I) без деоксигенирования аллилового спирта с получением одного из промежуточных соединений (II, III), где R является водородом или одним или более из галоид, гидроксил, цианид, алкил (предпочтительно содержащих от 1 до 4 атомов углерода), гидроксилалкил, трифторметил или ароматических, или гетероароматических заместителей в ароматическом кольце, R1 и R2 каждый является водородом, алкилом (предпочтительно содержащим 1-4 атома углерода), гидроксилом, галоидом или гидроксиалкильным заместителями, R3 является 0-алкилом или N(алкилом), Р является защитной группой. Структурные Формулы (I), (II) и(III) приведены в описании. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил.
Рисунок 1, Рисунок 2
Формула изобретения
1. Способ получения 13,14-дигидро-17-фенильного аналога ПГФ22
где R водород, галоген, C
R4 и R1 каждый водород или C2-C1-алкил;
Р защитная группа,
отличающийся тем, что осуществляют восстановление в атмосфере водорода соединения общей формулы II
4
где R, R
где R, R
2
где R, RПГФ2
РРВ парафенилбензоил. 4. Способ получения 13,14-дигидро-17-фенильного аналога 2 или ПГЕ
2
где R водород или галоген, С
R4 и R1 каждый водород или C2-C1-алкил;
Р защитная группа,
отличающийся тем, что осуществляют реакцию щелочного гидролиза соединения общей формулы IV
4
где R, R
РРВ парафенилбензоил,
с получением соединения общей формулы III
2 где R, R
защищают гидроксильные группы в соединении общей формулы III с получением соединения общей формулы II
2
где R, R1 и R2 имеют указанные значения;
Р защитная группа,
и восстанавливают указанное соединение формулы II в атмосфере водорода.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к получению некоторых аналогов 13,14-дигидропростагландина и особенно 13,14-дигидро-17-фенилтринор аналогов простагландинов Е и F. Аналоги 17-фенил PGF, в частности, как было обнаружено ранее обладают активностью по снижению глазного давления при минимальном раздражении глаза и гиперемии конъюнктивы. Было обнаружено, что производные простагландина представляют большой интерес в качестве агентов для снижения внутриглазного давления, см. например, патенты США N 4599353 (Bito), ЕР N 87103714,9 (Bito), EP N 344235 (Stjernschantz) и ЕР N 364417 (Stjernschantz). В плане практической полезности некоторых простагландинов и их производных, как подходящих препаратов для лечения глаукомы или повышенного глазного давления, лимитирующим фактором является их способность вызывать поверхностное раздражение и расширение сосудов (вазодиляцию) конъюнктивы. Более того, возможно, что простагландины оказывают раздражающее действие на сенсорные нервы роговицы. Эти локальные побочные эффекты возникают в глазу уже при очень малых количествах вводимого простангландина т.е. уже при дозах, которые ниже тех, которые желательны для достижения максимального снижения давления. Было, например, обнаружено, что по этой причине невозможно в клиниках использовать PGF2R является водородом или одним или более из группы галоида, гидроксила, цианида, алкила (предпочтительно содержащего 1-4 атома углерода) гидроксиалкилтрифторметила, ароматического или гетероароматического кольца - заместителей у ароматического кольца;
Ra,
R2 является 0-алкилом или N (алкилом), а n является целым числом в интервале 1 10, предпочтительно 1-5, наиболее предпочтительно 1, 2 или 3. Р является защитной группой, например тетрагидропирановым эфиром, триметилсилиловым эфиром, трет.-бутилдиметилсилиловым эфиром, пара-фенилацетатным сложным эфиром и т.д. Другие заместители, обеспечивающие функционально аналогичные производные, используемые для снижения внутриглазного давления, но без создания нежелательных побочных эффектов, также входят в объем настоящего изобретения. Пунктирная линия (.) указывает на то, что по конфигурации заместители находятся ниже плоскости молекулы, а заштрихованный треугольник означает, что конфигурация такова, что заместитель находится над плоскостью молекулы, волнистая линия 3 указывает на то, что заместитель может находится как под, так и над плоскостью молекулы. Схемы реакций, как уже было указано ранее, иллюстрируют синтез изопропиловых сложных эфиров PGF, но легко видеть, что такими способами можно получить и любые их структурные аналоги. Такие аналоги включают (но не ограничиваются ими) другие сложные алкиловые эфиры или диэфиры, а также амиды PGF и PGE. В предложенном способе изобретения для получения 13,14-дигидро-17-фенил-PGF аналогов используют промышленно или коммерчески доступный -(-)Goreys лактон бициклический лактон соответствующий формуле I. Первичный спирт лактона 1 окисляют мягким окисляющим агентом в альдегид 2, используя модифицированный способ Pfitzner Moffatt используя дициклогексилкарбодиимид (ДСС), диметилсульфоксид (ДМСО) и фосфорную кислоту в диметоксиэтане (ДМЭ), который подвергают дальнейшему взаимодействию (без выделения) с диметил-2-оксо-4-фенилбутилфосфонатом, используя способ Emmon-Horner для получения 3, после чего полученный кристаллический
Группу фенилбензоила удаляют основным гидролизом, используя, например, карбонат калия или гидроксид натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, и получают соединение 6. Было обнаружено, что аллиловый спирт в 4 подвергается деоксигенированию при гидрировании двойной связи над палладиевым катализатором и наряду с насыщением двойной связи происходит потеря кислорода, составляющая около 30% Поэтому возникает необходимость защиты гидроксильных групп защитными группами, например тетрагидрофураном, для получения 7, который восстанавливают в атмосфере водорода, используя такие катализаторы, как Pd-C или Pt в подходящем растворителе, таком как ТГФ или этанол, с получением соединения 8 с количественным выходом. Бистетрагидропираниловый эфир обрабатывают диизобутилалюминийгидридом в толуоле при -78oC для получения лактола 9 с количественным выходом с последующей реакцией Виттига с (4-карбоксибутил)трифенилфосфонийбромидом и натрийметилсульфинилметидом с получением кислоты 10, которую подвергают взаимодействию далее с изопропилиодидом и DBU (без выделения) c получением сложного эфира, соответствующего формуле II, который выделяют и обрабатывают пиридиний-4-толуолсульфонатом в этаноле для удаления тетрагидропиранил-защитных групп, получая в результате целевой продукт 12. Бис-тетрагидропираниловый эфир II обрабатывают пиридинийхлорхроматом, адсорбированным на окиси алюминия в дихлорметане с получением соответствующего аналога PGE 21, который выделяют и обрабатывают пиридиний-4-толуолсульфонатом в этаноле, получая 17-фенил-18,19,20-тринор-PGEo изопропиловый сложный эфир 22. Восстановление можно также осуществлять, используя соль щелочного металла, например нитрит натрия или калия в смеси с катализатором, таким как Pd-C или Pt в подходящем растворителе, например этаноле. Соединение 4 предпочтительно восстанавливают в атмосфере водорода, используя Pd-C и 5% нитрит натрия в этаноле с получением 23 с хорошим выходом. Соединение 23 выделяют и подвергают взаимодействию с диизобутилалюминийгидридом при температуре -702C-(-75)oC, получая с хорошим выходом лактол 24, который далее подвергают взаимодействию с карбонатом калия в метаноле с получением 25, который очищают хроматографически на силикагеле, используя смесь этилацетат: ацетон (4: 1) в качестве элюента, проводя затем реакцию Виттига с 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом и натрийметилсульфинилметидом, получая простагландиновую кислоту 26, которую без выделения подвергают взаимодействию с изопропилидидом и DBU с получением соответствующего сложного эфира, который хроматографируют дважды на колонке с силикагелем, используя смесь этилацетат:хлороформ (1:1) и изопропанол:изопропиловый эфир (1:3), с получением целевого продукта в чистом виде. Изобретение относится соответственно к способу получения 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGE и PGF производных, включающему стадию гидрирования двойной связи в промежуточном соединении:
o
без деоксигенирования аллилового спирта с получением одного из промежуточных соединений:
где R, RPGF2
Смесь спирта 1 (20 г, 56,8 ммоль), ДСС (35,1 г, 170,0 ммоля) ДМСО (35,5 г, 454 ммоль) в ДМЭ (80 мл) перемешивают механически в атмосфере азота при окружающей температуре в течение 5 мин, после чего добавляют одну часть ортофосфорной кислоты 85% (3,3 г, 28,4 ммоль). После перемешивания в течения 2 ч (к этому времени реакция завершается по данным тонкослойной хроматографии), полученный осадок отфильтровывают и промывают ДМЭ с получением нестабильного неочищенного альдегида 2, R[
Получение 1-(S)-2-окса-3-оксо-6R-(3-оксо-5-фенил-1-транспентил)-7R-(4-фенилбензоилокси)-цис-бицикло[3,3,0]октана 3:
К суспензии NaH (2,2 г, 74 ммоля) (80% промытой н-пентаном для удаления минерального масла) в ДМЭ (150 мл) в атмосфере азота добавляют по каплям диметил-2-оксо-4-фенилбутилфосфонат (20,9 г 81,6 ммоль), полученный по способу Corey et. al. в ДМЭ (50 мл) и перемешивают механически в течение часа при комнатной температуре. Полученную смесь охлаждают затем до -10fC и добавляют по каплям раствор неочищенного альдегида 2. Спустя 15 мин при 0oC и 1 ч при комнатной температуре (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) реакционную смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, растворитель удаляют, а к остатку добавляют этилацетат (150 мл), промывают водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют в вакууме, а полученный белый осадок отфильтровывают и промывают холодным эфиром. Указанное в заготовке соединение 3 является кристаллическим веществом. Т. пл. 134-135,5; выход 28 г (63%); Ro 0,55 (силикагель, ЕтОАс:толуол 2:1). f -116 (С 1,26, CH
Способ А. К перемешиваемому раствору три-втор. -бутилборгидрида (0,5 г, 13,55 ммоль) в смеси ТГФ: эфир (30 мл, 1:1) при -120[
3Н ЯМР (CDCl1 (ТМС): 3 4,1 (9,1Н), 5,06 (м, 1Н), 5,3 (9, 1Н), 7,1-7,6 (м, 10Н), 8,1 (д, 4Н). Способ В. К перемешиваемому раствору енона (5 г, 10,3 ммоль) и церийхлоридгептагидрата (1,55 г, 4 ммоль) в 30 мл метанола и 15 мл дихлорметана при -78[
Получение 1-(S)-2-окса-3-оксо-6R-(3S-гидрокси-5-фенил-1-транс-пентенил)-7R-гидроксил-цис-бицикло[3,3,0]октана 6:
К раствору лактона 4 (9,8 г, 20,0 ммоль) в 100 мл метанола добавляют карбонат калия (1,7 г, 12 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Полученную смесь нейтрализуют 1 н. HCl (40 мл), и полученный продукт экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Неочищенный продукт подвергают мгновенной хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат:ацетон 1:1). Указанное соединение 6 получают в виде бесцветного масла, выход 4,9 г (85%). o (C 2,5 CH
R3 0,31 (силикагель, ЕтОАс)
fН ЯМР (CDCl1, ТСМ): 3 1,9 (м, 2Н), 2,7 (м, 4Н), 3,9 (9, 1Н), 4,1 (м, 1Н), 4,9 (м, 1Н), 5,5 (м, 16), 5,6 (м, 1Н), 7,2 (м, 5Н). Стадия Е
Получение 1-(S)-2-окса-3-оксо-6R-[3S-(2-тетрагидропиранилокси)-5-фенил-1-транс-пентенил] -7R-(2-тетрагидропиранилокси)-цис-бицикло[3,3,0]октана 7:
К перемешиваемому раствору спирта 6 (3,3 г, 11,6 ммоль) и дигидропирана (4,4 г, 52 ммоль) в 50 мл дихлорметана в атмосфере азота добавляют пиридиний-4-толуолсульфонат (0,3 г, 1,15 ммоль). Полученной смеси дают выстаиваться при комнатной температуре в течение 16 ч (при контроле тонкослойной хроматографией), раствор гасят метанолом (10 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток разбавляют эфиром (100 мл), переносят в делительную воронку и промывают рассолом (30 мл), после чего сушат органический слой над сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получают 7 в виде бесцветного масла, которое используют непосредственно на следующей стадии. Rd 0,57 (силикагель, эфир). Стадия Г
Получение 1-(S)-2-окса-3-оксо-6R-[3R-(2-тетрагидропиранилокси)-5-фенил-1-пентил]-7R-(2-тетрагидропиранилокси)-цис-бицикло[3,3,0]-октана 8:
Вышеуказанный лактон 7 (5,5 г, 11,7 ммоль) растворяют в 100 мл ТГФ и перемешивают в атмосфере азота в течение 4 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) в присутствии катализатора Pd-C (-2,1 г). После фильтрования на цеолитной подушке с последующим концентрированием получают 8 в чистом виде в виде бесцветного масла, которое используют непосредственно на следующей стадии. Выход 5,3 г (97%), Rf 0,55 (силикагель, ЕтОАс). fH ЯМР (CDCl1, ТМС): 3 4,6 (м, 1Н), 4,9 (м, 1Н), 7,2 (м, 5Н). Cтадия G. Получение 1-(S)-2-окса-3-гидрокси-6R-[3R-(2-тетрагидропиранилокси)-5-фенил-1-пентил]-7R-(2-тетрагидропиранилокси)-цис-бицикло[3,3,0]октана 9:
К перемешиваемому раствору вышеуказанного лактона 8 (5,5 г, 11,7 ммоль) в 60 мл сухого толуола при -78PGF2
Получение 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор-f-10:
Метилсульфинилметил натрия (4,1 г, 40,9 ммоль), свежеприготовленный из натрийгидрида и ДМСО, прикапывают к раствору 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида (5,5 г, 20,5 ммоль) в ДМСО (40 мл). К полученному раствору илида красного цвета прикапывают раствор лактола 9 (2,3 г, 5,9 ммоль) в 15 мл ДМСО, и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Реакционную смесь разбавляют льдом и водой (50 мл), подкисляют 1 н. HCl и экстрагируют этилацетатом, после чего органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 10 в виде слегка желтоватого масла, которое используют непосредственно на следующей стадии. RPGF2
К перемешиваемому раствору неочищенного продукта 10 (3,27 г, 5,9 ммоль) в 25 мл ацетона при n0
-1H ЯМР (CDCl1, TMC): 3 4,6 (м, 1Н), 5,0 (м, 2Н), 5,4 (м, 2Н), 7,2 (м, 5Н). Стадия J. Получение 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGF2
К перемешиваемому раствору вышеуказанного сложного эфира 11 (1,97 г, 3,25 ммоль) в 25 мл этанола добавляют пиридиний-4-толуолсульфонат (0,1 г, 0,33 ммоль), и полученную смесь нагревают до 50[
f (С 0,6 СH
ИК (масло) 3 3387, 3060, 3024, 2978, 2932, 2863, 2361, 2346, 1728, 1653, 1603, 1560, 1507, 1497, 1453, 1438, 1374, 1311, 1248, 1181, 1146, 1109, 1029, 967, 820, 747, 723, 700, 665 смd. -1H ЯМР (CDCl1, TMC): 3 1,2 (д, 6Н), 1,6-1,9 (м, 10Н), 2,3 (т, 4Н), 2,6-2,9 (м, 4Н), 3,65 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,4 (м, 2Н), 7,2 (м, 5Н). Стадия Т
Получение 11,15-бистетрагидропиранилокси-13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор-PGEd изопропилового сложного эфира 21:
К перемешиваемому раствору вышеуказанного бистетрагидропиранилового эфира 11 (1,0 г, 1,66 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют пиридинийхлорхромат (1,4 г, 6,66 ммоль), адсорбированный на окиси алюминия. После завершения реакции добавляют 50 мл эфира, полученный продукт фильтруют и промывают эфиром (50 мл). Этиловый слой промывают бикарбонатом натрия 5% (2 х 30 мл), сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт обрабатывают на хроматографической колонке с мгновенным испарением (силикагель, эфир), получая 21 в виде бесцветного масла: выход 43%
Стадия U
Получение 13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор-PGF2изопропилового сложного эфира 22:
К перемешиваемому раствору вышеуказанногго сложного эфира 21 (0,4 г, 0,67 ммоль) в этаноле добавляют пиридиний-4-толуолсульфонат (16,8 мг, 0,07 ммоль), и полученную смесь нагревают до 50-552C за 3 ч, причем за это время реакция завершается (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Полученную смесь концентрируют в вакууме, остаток разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 20 мл воды, а после этого 20 мл рассола. Органический слой сушат, и после хроматографической обработки с мгновенным испарением (силикагель, этилацетат:эфир 2:1) получают чистый продукт 22 в виде бесцветного масла; выход 78%
Ro 0,31 (силикагель, этилацетат). fН ЯМР (CDCl1 TMC): 3 1,2 (6Н, д), 3,6 (1Н, м), 4,1 (1Н, м), 5,0 (1Н, м), 5,3 (2Н, м), 7,2 (5Н, м).
Класс C07C405/00 Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины
