(s)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4h- бензо/а/хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидин, (s)-1- [(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4h-бензо/а/хинолизин-1- ил)карбонил]-3-оксипирролидин в качестве промежуточного продукта, композиция, обладающая гипнотическим неседативным действием

Формула изобретения

1. (S)-1[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидин формулы I



2. (S)-1[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-оксипирролидин в качестве промежуточного продукта для получения (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а] -хинолизин-1-ил- )карбонил]-3-этоксипирролидина.

3. (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а]хинолизин-1-ил)карбонил] -3-этоксипирролидин, обладающий неседативным гипнотическим действием.

4. Композиция, обладающая гипнотическим неседативным действием, содержащая активное начало и терапевтически инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала ис- пользуют эффективное количество (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[а] хинолизин-1-ил)карбонил] -3-этоксипирролидина.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединению -(S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидину формулы I



а также к промежуточному продукту для его получения -(S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a] хиолизин-1-ил)карбонил-3-гидроксипирролидину и фармацевтической композиции, обладающей гипнотическим, неседативным действием.

Соединение формулы I обладает ценными фармакологическими свойствами и может применяться для лечения или профилактики заболеваний. В частности, оно оказывает неседативное гипнотическое, т.е. снотворное действие, благодаря чему его можно использовать для лечения расстройств сна.

Соединение формулы I может применяться как таковое или в качестве действующего начала.

Соответствующий соединению формулы I рацемат, способ его получения и его противосудорожные свойства описаны в Европейском патенте N 183994. Там также указано, что это соединение обладает миорелаксантными, седативногипнотическими и анксиолитическими свойствами.

В качестве наиболее близкого аналога по действию можно назвать известный на рынках Франции, Германии и США препарат Зольпидем (Zolpidem) [Arch.Pharmacol. 330:248-251; J.Pharmacol. Exp.Ther. 245:1033-1041; J.Pharmacol. Exp. Ther. 237:649-658; Eur.J.Clin.Pharmacol. 36:461-466] который, как и заявляемое соединение, не относится к ряду производных бензодиазепина, обладающих, как правило, транквилизирующей активностью. Эти соединения связываются в тканях мозга со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами двух подгрупп, что в результате определенной биохимической реакции приводит к ингибированию функциональной активности клеток ЦНС. Как соединение формулы I, так и Zolpidem, обладают способностью ослаблять судороги, расслаблять мышцы, оказывать действие против страха и снимать нарушения сна. При этом очень важно отметить, что гипнотическое действие не сопровождается седативным эффектом.

Итак, речь идет о новом соединении формулы I, которое обладает (в отличие от структурных аналогов, да и от известных широко применяемых снотворных средств из ряда бензодиазепинов) неседативным снотворным действием. В то время как (и это следует еще раз подвернуть) ближайшие структурные аналоги из ЕР N 183994 в том числе и рацемат обсуждаемого соединения обладают миорелаксантными, анксиолитическими и гипно-седативными свойствами.

В литературе до сих пор не было упоминания о веществах, обладающих гипнотическим и при этом неседативным действием.

Соединение формулы I можно получить взаимодействием карбоновой кислоты формулы II



или его реакционноспособного производного с амином формулы III



где R водород или этил, с получением соответствующего амида и, если R-водород, полученное соединение формулы



алкилируют с помощью средства, дающего этильный остаток.

Реакция свободной карбоновой кислоты формулы II в амином формулы III осуществляется преимущественно в присутствии такого конденсирующего средства, как гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N"N"-тетрамитилурония или йодид N-метил-2-хлорпиридиния, в инертном органическом растворителе и в присутствии основания. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и N,N-диметилформамид. Подходящими основаниями являются, например, третичные амины, например, триэтиламин, 4-метилморфолин и т.п. Предпочтительными производными карбоновой кислоты, непосредственно вступающими в реакцию с амином формулы III в присутствии основания, является хлорангидрид карбоновой кислоты. Подходящими основаниями являются и в этом случае вышеупомянутые третичные амины. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и простые эфиры, такие как диоксан. В обоих случаях реакция осуществляется предпочтительно при температуре в диапазоне от комнатной до температуры дефлегмации реакционной смеси.

Если R в амине формулы III означает водород, то сначала получают соединение IV, которое затем алкилируют дающими этильный остаток реагентом до соединения I. Реакцию алкилирования целесообразно осуществлять в инертном органическом растворителе, например N,N-диметилформамиде и т.п. причем в качестве основания выгодно использовать сильное основание, например, гидриды или гидроокиси щелочных металлов, например, гидрид натрия, гидроокись калия и гидроокись натрия. Целесообразно вести реакцию алкилирования в приблизительных температурных пределах от 0^oC до комнатной температуры. В качестве алкилирующего средства предпочтительно использовать этильгалогенил, в частности этилйодид или этилбромид, или диэтилсульфат.

Соединение формулы IV является новым соединением и является предметом настоящего изобретения.

Используемое в качестве исходного вещества соединение формулы III, где R водород, представляет собой известное соединение (см.Европейский патент N 304 087, стр. 11).

Используемое в качестве исходного вещества соединение формулы III, где R этил, можно получить, например, путем алкилирования (S)-1-бензил-3-пирролидинола этилгалогенидом, таким как этилбромид и этилйодид, в присутствии основания с последующим отщеплением бензильной группы каталитическим гидрогенолизом. (S)-1-бензил-3-пирролидинол тоже известное соединение (см. J.Med. Chem. 29, 2504-2511 (1986 г.) и Synth. Comm. 15, 587-698 (1985 г.).

Применявшиеся до сих пор снотворные средства, например барбитураты и бензодиазепины, являются седативно-снотворными средствами. Эти средства оказывают на только гипнотическое, т.е. снотворное, но и успокаивающее действие. Их применение вызывает общее, неспецифическое понижение бдительности, что, например, выражается в том, что способность человека к осознанию и запоминанию, его реакционноспособность и работоспособность его органов чувств и мышц и в состоянии бодрствования сильно ограничены. В определенных случаях в период между приемом лекарства и наступлением сна, а в случае прерывания сна во время максимального действия лекарства, это может привести к опасным ситуациям. Неседативные же снотворные средства являются веществами, которые вызывают и сохраняют сон, только незначительно или вообще не ограничивая функции центральной нервной системы в состоянии бодрствования человека.

Неожиданно было обнаружено, что соединение формулы I оказывает гипнотическое, но не седативное действие и, следовательно, не имеет известных недостатков седативногипнотических средств.

Вызывающее сон действие соединения формулы I можно показать с помощью описанного ниже опыта на кроликах. В состоянии глубокого наркоза кроликам вставляют электроды в те области мозга, усиленные электрические сигналы которых (по электроэнцефалограмме, ЭЭГ) позволяют различить фазы бодрствования (W), медленного сна (NREM) и быстрого сна (REM). Фаза быстрого сна (REM-фаза) это фаза, которая связана со сновидениями. Название "REM" происходит от английского Rapid Eye Movements, что в переводе означает "быстрое движение глаз". Электроды соединяют со штепселем, который прикреплен к черепу животных, так что во время опыта электроды через кабель могут быть соединены с усилителями и записывающим устройством. После заживления раны кроликов на два дня помещают в звукоизолированные боксы. В течение этих двух дней с 9 до 15 часов регистрируют электроэнцефалограммы (см.Scherschlicht и Marias в журнале Brit.J.Clin. Pharmacol. 16, 28S-35S, 1983 г.). В первый день кроликам перорально вводят индифферентную контрольную жидкость, а на второй день 0,1, 0,3, 1 или 10 мг/кг п.о. соединения формулы I. На каждую дозу используют четыре животных. Ввиду того, что кролики в отличие от человека спят с перерывами, периоды фаз медленного и быстрого сна у них суммируют и выражают в процентах от 60 мин на каждый час сна. Полученные результаты приведены в нижеследующей таблице.

Результаты показывают, что соединение формулы I во всех используемых дозах повышает время медленного сна NREM до 70 75% первого часа записанных периодов сна. Затем продолжительность фаз NREM уменьшается с неодинаковой быстротой. Чем выше применяемая доза соединения, тем дольше продолжается его действие. С другой стороны, в контрольные дни животные около 50% каждого часа проводят в фазе медленного сна NREM. Наименьшее значение наблюдается в первом часу записанных фаз сна. На фазы REM соединение формулы I не оказывает никакого действия.

Отсутствие успокаивающего действия соединения I подтверждается, например, испытанием Horizontal Wire Test (HWT). В этом испытании мышей или крыс за хвост поднимают вверх так, чтобы передними лапами они могли захватить горизонтально протянутую проволоку. Если опустить нормальных животных в таком положении, они сразу же подтянутся вверх и захватят проволоку также и задними лапами. В зависимости от степени седатации успокаивающие средства приводят к тому, что животные будут неподвижно висеть на проволоке или упадут с нее вниз. Соединение формулы I в этом испытании в дозах до 3000 мг/кг п. о. ни на мышей, ни на крыс не оказывает успокаивающего действия. Подопытные животные, которым вводили предлагаемый препарат, вели себя как нормальные животные, которым не вводили препарат.

Предметом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая неседативным гипнотическим действием, содержащая активное начало и терапевтически-инертный носитель. В качестве активного начала композиция содержит эффективное количество (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидина.

То есть соединение формулы 1 может использоваться как лекарственное средство, например как фармацевтические препараты. Лекарства вводятся орально в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, например, капсул из твердой или мягкой желатины, растворов, эмульсий или суспензий или ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.

В целях получения фармацевтических препаратов предлагаемый продукт можно смешивать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. Пригодными носителями для получения таблеток, лаковых таблеток, драже и капсул из твердой желатины являются, например, лактоза, кукуpузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными носителями для капсул из мягкой желатины являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от консистенции действующего начала для приготовления капсул из мягкой желатины вообще не нужно применять носителей. Для получения растворов и сиропов в качестве носителей подходят, например, вода, полиолы, сахароза, инертный сахар, глюкоза и т.п. Для получения впрыскиваемых растворов подходят, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п. а для суппозиториев например, естественные или гидрированные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать еще и консерванты, содействующие растворению препаратов, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие вещества, соли, изменяющие осмотическое давление, буферы, покрывающие вещества или противоокислители. Они могут содержать и другие терапевтически ценные вещества. Лекарственные средства, содержащие предлагаемый продукт и терапевтически инертный носитель, получают способом обычным для получения подобного рода лекарственных средств, заключающимся в том, что предлагаемый продукт и в случае необходимости другое терапевтически действующее начало перерабатывают в галеновый препарат.

Как уже упоминалось, предлагаемый продукт можно использовать для лечения или профилактики заболеваний, в частности для лечения расстройств сна, а также для получения лекарственных средств с неуспокаивающими, гипнотическими свойствами. Дозировка этих препаратов может варьироваться в широких пределах. Конечно, она в любом случае должна быть приспособлена к индивидуальным потребностям пациента. При оральном введении действенная доза составляет около 0,1 100 мг, в частности около 0,5 20 мг.

Нижеприведенные примеры служат для дальнейшей иллюстрации предлагаемого изобретения. Они ни в коем случае не ограничивают объем изобретения. Все температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1.

а) 70,36 г 10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a]хинолизин-1 -карбоновой кислоты в атмосфере аргона растворяют в 1600 мл N,N-диметилформамида. Затем последовательно добавляют 45 мл 4-метилморфолина, 27,2 г гидрохлорида (S)-3-оксипирролидина и 83,4 г О-бензотриазол-1-ил-N,N,N"N"-тетраметилуроний -гексафторфосфата. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего полученный желтый раствор выливают в 6000 мл воды и медленно добавляют 2500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный продукт отсасывают и промывают 1000 мл воды. После высушивания продукта в вакууме при 70^o получают 83,3 г сырого продукта. В результате многократной перекристаллизации из 120-кратного количества изопропанола и хроматографии собранных маточных растворов через 100 г силикагеля с помощью смеси (9:1) метиленхлорида и диэтилового эфира и смеси (9:1) метиленхлорида и ацетона получают 74,2 г (88%) (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a]хиолизин- 1-ил)карбонил]-3-оксипирролидина с Т_пл257 259^o.

б) 64,3 г (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н -бензо[a]хинолизин-1-ил)карбонил] -3-оксипирролидина, слегка нагревая его (до 44^o), растворяют в 900 мл N,N-диметилформамида. Полученный раствор охлаждают до 13^o, после чего добавляют 31 мл этилйодина и охлаждают до 3 - 5^o. После добавления 17,1 порошкообразной гидроокиси калия полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при 0^o. Потом реакционную смесь выливают в 8000 мл воды и подкисляют 50 мл 25%-ной соляной кислоты. Полученную взвесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Полученные в результате кристаллы отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме при 80^o. В результате хроматографии продукта через 3000 г силикагеля с помощью смесей (9:1), (4:1), (3: 1), (2:1) метиленхлорида и диэтилового эфира получают 58,5 г сырого продукта и 4,4 г смеси, которую перекристаллизовывают из изопропанола. В результате получают 3,75 г не совсем чистый продукт, который вместе с полученным выше сырым продуктом перекристаллизовывают из изопропанола. В результате получают 54,7 г (80%) (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a]хинолизин- 1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидина с Т_пл144 147^o.

Пример 2.

а) 5 г гидрида натрия (60%) взвешивают в 100 мл сырого тетрагидрофурана. Затем при 0^o медленно по каплям добавляют 10 мл (S)-1-бензил-3-пирролидинола. По завершении добавления перемешивают смесь при комнатной температуре до тех пор, пока не закончится выделение водорода. Смесь охлаждают до 0^o, после чего по каплям медленно добавляют 9,75 мл этилйодида. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение ночи. В целях уничтожения избыточного гидрида натрия по каплям добавляют 50 мл метанола, охлаждая смесь льдом. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаточное масло растворяют в 200 мл метиленхлорида и два раза встряхивают насыщенным раствором поваренной соли (каждый раз по 100 мл). Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем концентрируют в вакууме. Получают 14 г желтого масла. Сырой продукт хроматографируют через 140 г силикагеля смесью (2:1) гексана и этилацетата. Получают 9,3 г (75%) (S)-1-бензил-3-этоксипирролидина в виде желтого масла.

б) 10 г (S)-1-бензил-3-этоксипирролидина растворяют в 100 мл метанола. К полученному раствору добавляют 1 г 10% палладия на угле, после чего его перемешивают в атмосфере водорода. Через 4 часа прекращается поглощение водорода. Катализатор отфильтровывают через подушку из Dicalite, а остаток концентрируют в вакууме. Получают 5,3 г (S)-3-этоксипирролидина в виде желтого масла.

в) 7,04 г 10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо [a]хинолизин-1-карбоновой кислоты в атмосфере аргона взвешивают в 100 мл этилацетата и к взвеси добавляют 2,1 мл оксалилхлорида. Затем добавляют 0,2 мл N,N-диметилформамида, причем наблюдается выделение газа. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего еще раз добавляют 0,2 мл оксалилхлорида и затем 0,1 мл N,N-диметилформамида, после чего снова перемешивают смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную массу охлаждают на ледяной бане до 0 5^o, причем выпадают в осадок кристаллы. Добавляют 13,3 мл триэтиламина и затем раствор 2,53 г (S)-3-этоксипирролидина в 25 мл этилацетата. Затем перемешивают смесь в течение 30 мин при температуре около 0^o. Реакционную массу промывают два раза водой (по 50 мл), а собранные водные фазы экстрагируют один раз 20 мл этилацетата. Собранные органические фазы высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 9,0 г сырого продукта. Сырой продукт растворяют в 50 мл метиленхлорида и фильтруют через 45 г силикагеля и промывают смесью метиленхлорида и ацетона (9:1), в результате чего получают 8,6 г желтых кристаллов. Их помещают в 100 мл трет.бутилметилового эфира и нагревают в течение часа при температуре дефлегмации. Смеси дают остыть до комнатной температуры и отсасывают кристаллы (6,95 г). 5,5 г полученного в результате сырого продукта перекристаллизовывают из 55 мл мэтиммлацетата, охлаждая смесь на ледяной бане в целях обеспечения кристаллизации. После высушивания при 80^oC/0,05 мм (18 ч) получают 4,2 г (S)-1-[(10-хлор-6,7-дигидро-4-оксо-3-фенил-4Н-бензо[a] хинолизин-1-ил)карбонил]-3-этоксипирролидина с Т_пл134 136^o.

Для получения нового трициклического производного пиридона формулы 1 получены данные элементного и спектрального анализов, определена оптическая плотность (OD):

C₂₆H₂₅ClN₂O₃ (448,95)

Cодержание воды: 0,28%

С(выч.) 69,56% С(найд.) 69,41%

Н(выч.) 5,61% Н(найд.) 5,53%

N(выч.) 6,24% N(найд.) 6,20%

Cl(выч.) 7,90% Cl(найд.) 7,87%

МС (EL (70eV); m/e): 448 (M⁺0 44), 334 (100), 299 (16), 278 (10), 243 (10).

УФ (EtOH) _max(log ): 362,9 нм (4,29), 298,9 нм (3,49), 258,8 нм (4,15), 247,7 нм (4,12).

ИК (KBr, см^-1) 1649, 1619, 1599, 1429, 1102, 788, 746, 697.

OD: []²_D⁰= +75,2(CH₃Cl₃), 0,5.

Полученное вещество не токсично. Дневная доза составляет от 100 мг/кг (для крыс) соответственно 1200 мг/кг (для собак), причем переносимость при применении в течение двух недель хорошая.

Пример А. Соединение формулы I известным образом можно использовать в качестве действующего начала для изготовления фармацевтических препаратов с гипнонеседативным действием следующего состава:

а)

Таблетки мг/таблетку

Действующее начало 5

Сахар молочный 135

Крахмал кукурузный 51

Поливинилпирролидон 8

Стеарат магния 1 Вес таблетки 200

б)

Капсулы мг/капсулу

Действующее начало 10

Сахар молочный 30

Крахмал кукурузный 8,5

Тальк 1

Стеарат магния 0,5 Вес засыпаемого в капсулу вещества 50л