производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производные индола общей формулы



где в том случае, если R₁ или R₂ находится в положении 1 индольного кольца, они представляют собой атом водорода, линейную C₁ - C₁₂-алкильную группу или разветвленную C₃ C₅-алкильную группу, C₃ C₆-алкенил, N,N-(диалкил-C₁ - C₅)-амино(алкил-C₁ C₅), фенил, бензил, в случае необходимости замещенный атомом фтора, или пиридил-3-метил; или когда R₁ и/или R₂ находятся в положении 2 или 3 индольного кольца, они представляют собой независимо друг от друга атом водорода, C₁ - C₅-алкил, фенил, причем, когда один из R₁ и R₂ группа пиридил-3-метил, другой атом водорода;

радикал Z-CH₂-N(R₅)-CO-NH-R₆ может быть в положении 1,2 или 3 индольного кольца, где Z бирадикал формулы

C(R₇R₈)-(CH₂)_p,

где p целое число, 0, 1 или 2;

R₇ и R₈ атом водорода, линейный C₁ - C₁₂-алкил, или разветленный С₃ C₅-алкил алкенильный радикал с 3 6 атомами углерода, фенильный, бензильный, N,N -(диалкил-C₁ C₅)амино(алкил-C₁ C₅) или R₇ и R₈ образуют вместе (i) полиметиленовую цепь (CH₂)_q, где q 3 6, или (ii) цепь -(CH₂)₂ O - (CH₂)₂;

R₅ атом водорода, линейный C₁ C₁₂-алкил или бензильная группа;

R₆ фенильный радикал, двухзамещенный в положениях 2 и 6, фенильный радикал, двухзамещенный в положениях 4 и 6 или фенильный радикал, трехзамещенный в положениях 2, 4 и 6, причем заместители фенильного радикала независимо друг от друга выбирают среди атомов галогена, алкильных радикалов с 1 5 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1 5 атомами углерода, или R₆ ди(алкокси-C₁ C₅)пиримидинил;

R₃ и R₄ могут находиться в положении -4, -5, -6 или -7 индольного цикла, независимо друг от друга атомы водорода, алкильные радикалы с 1 5 атомами углерода или алкоксильные радикалы с 1 5 атомами углерода.

2. Способ получения производных индола общей формулы I



где, если R₁ или R₂ находится в положении 1 индольного кольца, то он представляет собой атом водорода, прямой С₁ C₁₂- алкил или разветвленный C₃ C₅-алкил, C₃ - C₆-алкенил, N,N-(диалкил-C₁ C₅)амино-(алкил-C₁ - C₅), фенил, бензил, при необходимости замещенный атом фтора или пиридил-3-метил; если R₁ и/или R₂ находятся в положении 2 или 3 индольного кольца, они независимо друг от друга означают атом водорода, C₁ C₅-алкил, фенил, причем, если один из R₁ и R₂ пиридил-3-метил, другой атом водорода;

радикал Z-CH₂-N(R₅)-CO-NH-R₆ может находиться в положении 1, 2 или 3 индольного кольца, при этом Z бирадикал -C(R₇R₈) -(CH₂)_p, где p целое число, 0, 1 или 2, а R₇ и R₈ независимо друг от друга атом водорода, линейный C₁ C₁₂-алкил или разветвленный C₃ - C₅-алкил, C₃ C₆-алкенил, фенил, бензил, N, N-(диалкил C₁ C₅)амино-(алкилC₁ C₅), или R₇ и R₈ образуют вместе полиметиленовую цепь -(CH₂)_q-, где q 3 6, или цепь -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, а R₅ - атом водорода; R₆ фенил, двухзамещенный в положениях 2 и 6, фенил, двухзамещенный в положениях 4 и 6, или фенил, трехзамещенный в положениях 2, 4 и 6, причем заместители фенильного радикала независимо друг от друга выбирают из атомов галогена, радикалов C₁ C₅-алкил или радикалов C₁ C₅-алкокси, или R₆ ди(алкокси-C₁ - C₅)-пиримидинил;

R₃ и R₄, которые могут находиться в положении 4, 5, 6 или 7 индольного цикла, означают атом водорода, C₁ C₅-алкил или C₁ C₅-алкокси,

отличающийся тем, что соединение общей формулы



где R₁,R₂ R₃ и R₄ имеют указанные значения;

радикал -Z-CH₂- NH₂ может находиться в положении 1, 2 или 3 индольного цикла, причем в этом радикале Z имеет указанное значение,

подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы

R₆ NCO,

где R₆ имеет указанные значения.

3. Способ получения производных индола общей формулы



где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют указанные в п. 2 значения;

радикал -Z-CH₂-N(R₅)-CO-NH-R₆ может находиться в положении 1, 2 или 3 индольного кольца;

Z имеет значения, указанные в п. 2,

отличающийся тем, что соединение общей формулы



где R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные значения;

радикал -Z-CH₂-NH₂ находится в положении 1, 2 или 3 индольного кольца;

Z имеет указанные значения,

подвергают взаимодействию с трихлорацетамидом формулы

CCl₃ CO NHR₆,

где R₆ имеет значения, указанные в п. 2.

4. Способ получения производных индола общей формулы



где, если R₁ или R₂ находится в положении 1, то они означают линейный C₁ C₁₂-алкил, если R₁ или R₂ находятся в положении 2 или 3, то они означают водород;

радикал -Z-CH₂-N(R₅)-CO-NH-R₆ может находиться в положении 1, 2 или 3 индольного кольца и Z бирадикал -C(R₇R₈), где R₇ и R₈ образуют полиметиленовую цепь -(CH₂)₄-;

R₅ линейный C₁ C₁₂-алкил или бензильная группа;

R₆ имеет значения, указанные в п. 2,

отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы



где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ и Z имеют указанные значения,

с изоционатом формулы

R₆NCO,

где R₆ имеет указанное значение.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая гиполипидной, антихолестеринемической и противодиабетической активностью, включающая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производное индола формулы



где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и Z имеют значения, указанные в п. 1,

в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным индола, к способам получения этих соединений и к фармацевтическим композициям, применимых в качестве лекарственных средств, особенно при лечении гиперлипидемии и атеросклероза.

Известно, что липидные отложения, особенно отложения холестерина на сосудах, обусловлены образованием атеросклеротических бляшек, которые являются причиной различных сердечно-сосудистых болезней; в частности, атероматоз является формой атеросклероза, характеризующейся избыточным накоплением липидов,особенно сложных эфиров холестерина в стенках сосудов; недавно было найдено, что фермент ацил-кофермент А: холестерилцилтрансфераза (АСАТ) является ответственным за этерификацию холестерина, и была выявлена зависимость между увеличением активности этого фермента и накоплением сложных эфиров холестерина в стенках сосудов; известно также, что пищевой холестерин поглощается в свободном виде, а затем этерифицируется посредством кишечного АСАТ с тем, чтобы выделяться при кровообращении в виде VLDL и/или хиломикронов.

Цель изобретения разработка соединения, ингибирующего АСАТ, которые бы препятствовали кишечному поглощению пищевого и желчного холестерина и отложению сложных эфиров холестерина в стенках сосудов.

Эта цель достигается с помощью новой группы производных индола, которые оказывают сильное ингибирующее действие на сосудистый АСАТ благодаря высокому антигиперлипидному эффекту.

Эти свойства новых соединений делают их особенно ценными для лечения гиперлипидемии и атеросклероза.

Изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I:



в которой: когда радикал R₁ или R₂ находится в положении I индольного кольца, то он представляет собой атом водорода, линейную алкильную группу с 1 12 атомами углерода или разветвленную алкильную группу с 3 5 атомами углерода, алкенил с 3 6 атомами углерода, N,N-(диалкил-С₁-C₅)-амино(алкил-C₁-C₅), фенил, бензил в случае необходимости замещенный атомом фтора, и пиридил-3-метил;

когда R₁ и/или R₂ находятся в положении 2 или 3 индольного кольца, они представляют собой независимо друг от друга атом водорода, алкил с 1 5 атомами углерода, фенил, причем, когда один из R₁ и R₂ представляет собой группу пиридил-3-метил, другой представляет собой атом водорода.

радикал-Z-CH₂-N(R₅)-CO-NH-R₆ может быть в положении 1, 2 или 3 индольного кольца, в этом радикале Z означает бирадикал формулы -С(R₇R₈)-(CН₂)_p, в котором p обозначает целое число, могущее принимать значения 0, 1 или 2, а R₇ и R₈ означают независимо друг от друга атом водорода, линейный алкил с 1 12 атомами углерода или разветвленный алкил с 3 5 атомами углерода, алкенильный радикал с 3 6 атомами углерода, фенильный, бензильный, N,N-(диалкил-C₁-C₅)амино(алкил-C₁-C₅) или R₇ и R₈ образуют вместе (i) полиметиленовую цепь: (СН₂)_q-, в которой q может принимать значения от 3 до 6, или (ii) цепь -(CН₂)₂-O-(CН₂)₂, а R₅ представляет собой атом водорода, линейный алкил с 1 12 атомами углерода или бензильную группу, а

R₆ обозначает фенильный радикал, двухзамещенный в положениях 2 и 6, фенильный радикал, двухзамещенный в положениях 4 и 6, или фенильный радикал, трехзамещенный в положениях 2, 4 и 6, причем заместители фенильного радикала независимо друг от друга выбирают среди атомов галогена, алкильных радикалов с 1 5 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1 5 атомами углерода, или R₆ означает ди(алкокси-C₁-C₅)пиримидинил;

R₃ и R₄, которые могут находиться в положении -4, -5, -6 или -7 индольного цикла, представляют независимо друг от друга атомы водорода, алкильные радикалы с 1 5 атомами углерода или алкоксильные радикалы с 1 5 атомами углерода.

Соединения с формулой I могут содержать один или несколько асимметрических центров, особенно когда заместители R₇ и R₈ являются различными, что приводит к существованию диастереоизомеров, энантиомеров и рацематов, которые также составляют часть изобретения.

Выделение или синтез оптически активной формы соединений с формулой 1 осуществляют, например, путем разделения фракционной кристаллизацией рацемата или в результате использования исходного оптически активного соединения. Определение биологических свойств выделенных таким образом изомеров осуществляют в соответствии с описанными ниже экспериментальными методиками.

Смеси стереоизомеров могут быть разделены при помощи обычных методов на той из стадий, которая больше всего подходит для этой цели; под обычными методами понимают совокупность способов, известных специалисту, таких как, например, кристаллизация, хроматография или образование продуктов с оптически активными соединениями.

Соединения с формулой I могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах, которые также составляют часть изобретения.

В качестве специфических соединений по изобретению можно указать, исключительно в виде примера, следующие соединения, развернутые формулы которых приводятся в конце описания.

Cоединение 1:

N-1-(2,6-диизопропилфенил)-N2/1-(1-метилиндолил-3)- циклопентилметил/мочевина,

соединение 2:

N1-[1-(индолил-1)-циклопентилметил]-N2-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина,

соединение 3:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-{ 3-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентил] -пропил}-мочевина,

соединение 4:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-{ 2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентил]-этил}-мочевина,

соединение 5:

N1-бензил-N2-(2,6-диизопропилфенил)-N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,

cоединение 6:

N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-N2-фенилмочевина,

соединение 7:

N1-[2-(индолил-3)-этил]-N2-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина,

cоединение 8:

NI-(2,4-дифторфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентилметил]-мочевина,

соединение 9:

NI-(2,6-диизопропилфенил)-N2-(3-метил-2-(1-метилиндолил-3)-бутил] -мочевина,

cоединение 10:

NI-трет-бутил-N2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,

соединение 11:

NI-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-пропил]-мочевина,

cоединение 12:

NI-[1-(1-бензилиндолил-3)-циклопентилметил] -N2-(2,6- диизопропилфенил)-мочевина,

соединение 13:

N[1-(1-cоединение-3)-циклопентилметил] -N2(2,6-диизопропилфенил)-мочевина,

соединение 14:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-бутил]-мочевина,

cоединение 15:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1,5-диметилиндолил-3)- циклопентилметил]-мочевина,

соединение 16:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3- циклогексилметил]-мочевина,

соединение 17:

N1-[2-этил-2-(1-метилиндолил-3)-бутил] -N2-(2,6- диизопропилфенил)-мочевина,

соединение 18:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-метил-2-(1-метилиндолил-3)-пропил] -мочевина,

соединение 19:

N1-[1-изопропилиндолил-3)-циклопентилметил] -N2-(2,6- диизопропилфенил] -мочевина,

соединение 20:

N1-[1-(1-аллилиндолил-3)-циклопентилметил] -N2-(2,6- диизопропилфенил]-мочевина,

соединение 21:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-2- фенилэтил]-мочевина,

cоединение 22:

N1-[2-аллил-2-(1-метилиндолил-3)-пентен-4-ил]-N2-(2,6- диизопропилфенил] -мочевина,

соединение 23:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-фенилиндолил-3)- циклопентилметил)-мочевина,

соединение 24:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклобутилметил]-мочевина,

соединение 25:

N1-[2-бутил-2-(1-метилиндолил-3)-гексил] -N2-(2,6- диизопропилфенил]-мочевина,

соединение 26:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метлиндолил-3)-пентен-4-ил]-мочевина,

cоединение 27:

N1-[1-(1-гептилиндолил-3)-циклопентилметил] -N2-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина,

соединение 28:

N1-[1-(1-бутилиндолил-3)-циклопентилметил] -N2-(2,6- диизопропилфенил)-мочевина,

cоединение 29:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-гексил]-мочевина,

cоединение 30:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N-2-[2-(1-метилиндолил-3)-нонил]-мочевина,

cоединение 31:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[4,4-диметил-2-(1-метилиндолил-3)-пентил] -мочевина,

cоединение 32:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-3- фенилпропил] -мочевина,

cоединение 33:

N1-(2,6-дихлорфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентилметил)-мочевина,

cоединение 34:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклогептилметил]-мочевина,

cоединение 35:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[4-(1-метилиндолил-3)-4- тетрагидропиранилметил)-мочевина,

cоединение 36:

N1-(2,6-диэтилфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил] -мочевина,

cоединение 37:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-{1-[1-(2-диметиламиноэтил)-индолил-3]-циклопентилметил}-мочевина,

cоединение 38:

N1-{ 1-[1-(4-фторбензил)-индолил-3] -циклопентилметил}-N2-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина,

соединение 39:

N1-(2,4,6-триметоксифенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил)-мочевина,

cоединение 40:

N1-(4,6-диметоксипиримидинил-5)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопенилметил)-мочевина,

соединение 41:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(5-метокси-1-метилиндолил-3)-циклопентилметил)-мочевина,

соединение 42:

N1-(2,6-дииозпропилфенил)-N2-[4-диметиламино-2-(1-метилилдолил-3)-бутил] -мочевина,

cоединение 43:

N1-[2,6-диизопропилфенил] -N2-[5-метил-2-(1-метилиндолил-3)-гексен-4-ил] -мочевина,

соединение 44:

N1-[2,6-диизопропоксифенил] -N2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентилметил] -мочевина,

соединение 45:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-{ 1-[1-(пиридил-3-метил)- индолил-3] -циклопентилметил}-мочевина,

соединение 46:

N1-бензил-N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]- N2-(2,6-диметилфенил)-мочевина,

cоединение 47:

N1-бензил-N2-(2,6-дихлорфенил)-N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,

соединение 48:

N1-бензил-N2-(2,4-дифторфенил)-N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,

соединение 49:

N2-(2,6-диизопропилфенил)-N1-метил-N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,

соединение 50:

N-1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1,2-диметилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,

соединение 51:

N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-метил-2-фенилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,

соединение 52:

N1-(2,6-диизопропилфенил] -N2-[1-(1,3-диметилиндолил-2)- циклопентилметил]-мочевина,

cоединение 53:

(-)-N-1-(2,6-диизопропилфенил)-N-2-[2-(1-метилиндолил-3)-гексил] -мочевина,

соединение 54:

(+)-N-(2,6-диизопропилфенил)-N-2-[2-(1-метилиндолил-3)- гексил]мочевина.

Изобретение относится также к способам получения соединений с формулой I, включающее а) реакцию амина формулы V, в которой Z, R₁, R₂, R₃, R₄ имеют определенные выше значения, с изоцианатом формулы R₆NCO или в) с трихлорацетамидом формулы CCl₃-CO-NHR₆, где R₆ как указано выше, или с) реакцию соединения формулы IV, где R₁-R₄, Z, R₅ как указано выше, с изоцианатом формулы R₆NCO. (см. схему 1).

Схема 1



Реакцию конденсации изоцианата осуществляют предпочтительно в среде алкана, такого как пентан или гексан, или еще в среде простого эфира, такого как диизопропиловый эфир или диэтиловый эфир, или же, в случае менее растворимого амина, в этилацетате и при температуре окружающей среды. При использовании трихлорацетамида реакцию осуществляют при нагревании в среде апротонного полярного растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетраметилмочевина, N-метилпирролидон или гексаметилфосфортриамид, в присутствии основного агента, такого как карбонат щелочного металла или щелочно-земельного металла, например, карбоната натрия или калия, и при температуре от окружающей среды до 110^oC.

Соединения формулы I обладают свойством ингибировать ацил-кофермент А: холестерилацилтрансфераза (АСАТ) и тем самым оказывают гиполипидное и противосклеротическое действие: некоторые соединения формулы I проявляют также гипогликемические свойства.

Эти свойства соединений по изобретению делают особенно выгодным их применение в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, тем более что эти патологии часто связаны друг с другом.

Фармакологические свойства соединений по изобретению были подтверждены при помощи следующих тестов.

Тест А: измерение ингибирования аортального АСАТ

in vitro у кроликов: cамцов новозеландских кроликов, весящих между 2,2 и 2,5 кг, подвергнутых в течение 15 дней диете, обогащенной холестерином до 1,25% умерщвляют путем вывиха шейных позвонков; аорту вынимают, препарируют и гомогенизируют с целью получить из нее микросомальную фракцию путем ультрацентрифугирования; эти микросомы инкубируют в присутствии ¹⁴С-олеил-кофермента А в соответствии с методикой, описанной в статье P.I. Gillies et coll. Ехр. and Mol. Pathol. 1986, 44, 329 339; экстрагируют липиды из инкубата посредством смеси метанол-хлороформ, а ¹⁴C-олеилхолестерин отделяется методом тонкослойной хроматографии (ТСХ): это последнее соединение определяет меру активности АСАТ, а результаты выражаются в виде концентрации 50%-ного ингибирования (Сl₅₀), представляющей собой концентрацию соединения, которая ингибирует активность АСАТ на 50%

Тест В: измерение гипохолестеринового эффекта у грызунов: самцы крыс Wistar весом 200 220 г подвергаются в течение 9 дней диете, обогащенной холестерином до 2,5% в течение двух последних дней они обрабатываются оральным путем испытываемым соединением: за 24 ч и за 4 ч до их умерщвления путем обескровливания; холестеринемия оценивается по отношению к аликвотной доле сыворотки при помощи автоматизированного ферментативного метода. Результаты выражаются в виде 25%-ной эффективной дозы (ДЕ₂₅) в мг на кг веса животного, которая представляет собой количество соединения, которое понижает на 25% холестеринемию.

Тест С: измерение ингибирования кишечного поглощения у крыс; самцы крыс Wistar весом 230 250 г, не кормленные в течение 25 ч, одновременно обрабатываются испытываемым соединением, вводимым через рот, и тритоном WR 1339, вводимым внутривенным путем; спустя один час их обрабатывают снова оральным путем ³Н-холестерином; спустя три часа под эфирной анестезией у них отбирают 1 мл крови в ретроглазничной полости (пазухе): радиоактивность крови, оцененная по отношению к 0,1 мл сыворотки, представляет собой меру поглощения введенного ³Н-холестерина. Результаты выражаются в виде 50%-ной эффективной дозы (ДЕ₅₀) в мг на кг веса животного, которая представляет собой количество соединения, которое ингибирует на 50% кишечное поглощение холестерина.

Тест Д: измерение гипогликемического эффекта: самцы мышей Swiss весом 26 28 г обрабатываются через рот испытываемым соединением. Спустя один час животные умерщвляются путем обескровливания, и измеряют гликемию по отношению к аликвотной доле плазмы при помощи ферментативного метода, использующего глюкоз-оксидазу.

Результаты всех тестов сведены в табл. 1.

Например, для соединения 1 по тесту А получили СI₅₀ величиной 46 х 10^-9 мольл^-1, по тексту В ДE₂₅ величиной 0,098 мгкг^-1, по тесту С ДE₅₀ величиной 0,176 мгкг^-1 и по тесту Д значительное снижение гликемии величиной 21% при дозе 60 мгкг^-1.

Токсичность для животных соединений по изобретению также была оценена; в частности, для крыс и мышей, оказалось, что соединения по изобретению очень хорошо переносятся, так как при дозах, превышающих 3200 мгкг^-1 при оральном введении, не наблюдали никакого смертельного исхода.

Эти свойства соединений по изобретению делает их особенно ценными для применения в качестве лекарственных средств, в частности, при лечении гиперлипидемии, атеросклероза и диабета.

Лекарственные средства по изобретению отличаются тем, что они содержат эффективное количество по меньшей мере одного соединения с формулой 1 в комбинации с фармакологически приемлемым носителем и, в случае необходимости, с любым другим продуктом, приемлемым с фармацевтической точки зрения, который может быть инертным или физиологически активным.

Эти лекарственные средства могут вводиться в соответствии с большим разнообразием различных форм введения, например, в виде твердых форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы, желатиновые капсулы, порошки, свечи и т.д. или в виде жидких форм, таких как сиропы, эликсиры или инъекционные растворы; в этих композициях активный компонент может, например, смешиваться с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как лактоза или крахмал, кроме того, эти композиции могут содержать вещества, отличные от разбавителей, например, смазочные вещества, такие как тальк или стеарат магния; когда предпочитают водные суспензии, эликсиры или сиропы для орального введения, то основной активный ингредиент может находиться в них в комбинации с различными подсластителями и/или ароматизирующими веществами, в случае необходимости, с эмульгаторами и/или c агентами для перевода в суспензию, которые одновременно являются и разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, и с различными подобными комбинациями.

Эти фармацевтические композиции в соответствии с изобретением находятся обычно в виде единичной дозы, которая может содержать количество активного компонента, заключенное между 10 и 100% от их общего веса, а предпочтительно находящиеся в интервале от 10 до 60%

Когда соединение по изобретению используется в качестве гиполипидного агента или противосклеротического агента или для лечения диабета, то предпочтительная дозировка и число введений зависят от пола, веса и остроты симптомов пациента, а также от природы и степени рассчитываемого терапевтического эффекта. Обычно оральным путем вводят предпочтительно дозы от 10 до 500 мг в день за один или несколько приемов, что соответствует для взрослого со средним весом 70 кг интервалу доз примерно от 0,15 до 7 мг на кг в день.

ПРИМЕР:

Активный компонент, мг: соединение 1 50

Лактоза 69

Двухкальциевый фосфат 69

Натриевая карбоксиметилцеллюлоза 10

Стеарат магния 2

В описанных ниже примерах все процессы испарения осуществляются, за исключением противоположного указания, в ротационном испарителе при пониженном давлении;

температуры выражаются в градусах Цельсия (^oC);

когда указывается температура окружающей среды, то речь идет о температуре, которая может быть заключена между 18 и 25^oC;

за исключением противоположного указания, степень протекания реакции контролируется при помощи метода тонкослойной хроматографии (ТСХ);

новые соединения, в случае необходимости, характеризуются своими физическими константами: температурой плавления, обозначаемой Т_пл, или температурой кипения, обозначаемой Т_к, которая сопровождается, в случае необходимости, указанием давления, выраженного в миллибарах;

спектры ядерного магнитного резонанса, за исключением противоположного указания, являются спектрами протонов и регистрируются при 60 МГц в присутствии тетраметилсилана в качестве внутривенного стандарта, а химические сдвиги указываются в ррm; сигналы описываются следующими сокращениями: c синглет, д дублет, кс квазисинглет, дд двойной дублет, т триплет, к квартет, г гептуплет, м мультиплет;

инфракрасные спектры соединений регистрируются на образцах, диспергированных в бромиде калия, в случае твердых соединений или же в тонком слое в случае жидких соединений.

ПРИМЕР 1: N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил] -мочевина (соединение 1, формулы I: R₁ 1-CН₃, R₂ R₃ R₄ R₅ H, R₆ 2,6-диизопропилфенил, Z -(CН₂)_n-C(R₇R₈)-(CН₂)_p в положении 3, n p 0, R₇-R₈

-(CH₂)₄-).

Стадия I: 1-метилиндолил-3-ацетонитрил (С₁₁Н₁₀N₂: ММ 170, 21).

К смеси, состоящей из 7,8 г (0,05 моль) индолил-3-ацетонитрила, 14,2 г (0,1 моль) метилиодида и 0,83 г раствора тритона В в метаноле, прибавляют с таким расходом, чтобы температура реакционной смеси не превышала бы 15^oC (примерно 1 ч 30 мин), 20 см³ 50%-ного водного раствора гидроксида натрия, потом перемешивают реакционную смесь в течение 3 ч при температуре окружающей среды; затем прибавляют к ней 100 см³ воды при охлаждении и экстрагируют диэтиловым эфиром, потом промывают эфирную вытяжку водой до нейтральной реакции, сушат ее на сульфате натрия, далее фильтруют ее, выпаривают эфир и кристаллизуют остаток в достаточном количестве пентана; полученное таким образом твердое вещество отжимается (центрифугируется), потом сушится.

Т_пл 59 60^oC. Выход 4,1 г (48%).

ТСХ (SiO₂ / гексан-этилацетат: 3-1): R_f 0,43.

ИК: CN 2240 cм^-1.

ЯMP (CDCl₃): 3,65 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 6,9 7,6 (м, 5Н).

Стадия 2: 1-(1-метилиндолил-3)-циклопентанкарбонитрил (С₁₅Н₁₆N₂: ММ 224,30).

Реакцию проводят в атмосфере сухого азота. К суспензии, содержащей в 30 см³ диметилсульфоксида 2,1 г гидрида натрия с концентрацией 60% в масле (0,048 моль + 10%), предварительно промытого в этом масле, прибавляют смесь, состоящую из 4,1 г (0,024 моль) соединения со стадии 1, 5,7 г (0,024 моль) 1,4-дибромбутана и 60 см³ диэтилового эфира; расход этого прибавления регулируется таким образом, чтобы поддерживать слабое орошение флегмой смеси, которая затем выдерживается при температуре образования флегмы в результате нагревания в течение 4 ч, потом к ней прибавляют 150 см³ воды и экстрагируют диэтиловым эфиром, затем промывают эфирную вытяжку водой до нейтральной реакции, сушат ее на сульфате натрия, потом фильтруют ее, выпаривают эфир и хроматографируют остаток на колонке с глиноземом (40 г), используя диэтиловый эфир в качестве элюента; первая элюированная фракция после выпаривания эфира дает твердое вещество, которое кристаллизуют в результате диспергирования в пентане; отфильтровывают это твердое вещество и сушат его.

Т_пл 118 120^oC. Выход 2,9 г (54%).

ТСХ (SiO₂ / гексан-этилацетат: 3-1): R_f 0,5.

ИК: CN 2223 cм^-1.

ЯMP (CDCl₃): 1,8 2,2 (м, 4Н); 2,2 2,7 (м, 4Н); 3,7 (с, 3Н), 6,9 7,8 (м, 5Н).

Cтадия 3 1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметиламин) С₁₅Н₂₀N₂: ММ 228,33).

Реакцию проводят в атмосфере сухого азота. К 0,73 г (0,0193 моль) алюмогидрида лития в 18 см³ диэтилового эфира прибавляют по капле таким образом, чтобы поддерживать слабое орошение флегмой эфира, раствор, содержащий 2,9 г (0,0129 моль) соединения со стадии 2 в 100 см³ диэтилового эфира, потом нагревают смесь в течение 3 ч 30 мин при температуре образования флегмы; затем добавляют к ней разбавленный водный раствор гидроксида натрия до разрушения алюмолитиевого комплекса, декантируют эфирную фазу, сушат ее на сульфате натрия, потом фильтруют ее и выпаривают эфир из фильтрата; получают таким образом жидкое масло, которое растворяют в достаточном количестве гексана, фильтруют этот раствор, затем выпаривают фильтрат, выделяют таким образом жидкое масло, которое используется в таком виде, как оно есть, при продолжении синтеза.

Выход 2,6 г (88%).

ТСХ (SiO₂ / этилацетат-дихлорметан-метанол: 4-5-1): 1 вытянутое пятно.

ИК: NH₂= 3370 и 3390 см^-1.

Cтадия 4: N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1- метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина (соединение 1).

К раствору, содержащему 2,6 г (0,0144 моль) соединения со стадии 3 в 50 см³ гексана, прибавляют по капле раствор, cодержащий 21,03 г (0,01 моль) 2,6-диизопропилфенилизоцианата в 20 см³ гексана, и перемешивают смесь в течение 2 ч при температуре окружающей среды; затем отжимают полученный осадок, промывают его в диизопропиловом эфире, потом в пентане и сушат его.

Т_пл 193 195^oC (диизопропиловый эфир). Выход 2 г (46%).

ИК: CO= 1638 cм^-1.

ЯMP (CDCl₃): 0,9 (д, 12Н); 1,5 2 (м, 8Н); 3 (г, 2Н); 3,45 (с, 3Н); 3,2 4 (м, 3Н); 5,85 (с, 1Н), 6,2 (с, 1Н); 6,8 7,6 (м, 7Н).

Элементный анализ см табл. А.

ПРИМЕР 2: N1-[1-(индолил-1)-циклопентилметил)-N2-[2,6-диизопропилфенил] -мочевина (соединение 2, формула I: R₁ R₂ R₃ R₄ R₅ H, R₆ 2,6-диизопропилфенил, Z -(CH₂)_n - C(R₇R₈) (CH₂)_p в положении-1, n p 0, R₇-R₈ -(CН₂)₄-).

Стадия I: индолил-1-ацетонитрил (С₁₀H₈N₂: ММ 156,18)

Реакцию проводят в атмосфере сухого азота. К суспензии, содержащей в 150 см³ диметилформамида 8 г гидрида натрия с концентрацией 60% в масле (0,2 моль), предварительно промытого в этом масле, прибавляют 23,4 г (0,2 моль) индола, растворенного в 50 см³ диметилформамида; регулируют расход этого прибавления таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала бы 40^oC; затем перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды, потом добавляют к ней по капле так, чтобы температура не превышала бы 40^oC, 15,1 г (0,2 моль) хлорацетонитрила, растворенного в 40 см³ диметилформамида; затем перемешивают смесь в течение 3 ч при температуре окружающей среды, потом прибавляют к ней 300 см³ воды, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают эфирную вытяжку водой до нейтральной реакции, сушат ее на сульфате натрия, фильтруют ее и выпаривают фильтрат досуха; выделяют таким образом твердое вещество, которое диспергируют в диизопропиловом эфире, потом отфильтровывают и сушат его.

Т_пл 75 77^oC. Выход 8,1 г (26%).

ТСХ (SiO₂ / гексан-этилацетат: 2-1): R_f 0,63.

CN= 2245 см^-1.

ЯMP (СDCl₃): 4,8 (с, 2Н); 6,52 (д, 1Н); 6,98 (д, 1Н); 7,2 7,7 (м, 4Н).

Стадия 2: 1 (индолил-1)-циклопентакарбонитрил (С₁₄Н₁₄N₂: MM 210,27).

Получается, исходя из соединения со стадии 1, по способу, описанному на стадии 2 примера 1.

Выход 77%

ТСХ (SiO₂ / гексан-этилацетат: 2-1).

ИК: CN= 2237 cм^-1.

ЯMP (CDCl₃): 1,7 2,1 (м, 4Н); 2,4 2,9 (м, 4Н); 6,45 (д, 1Н), 7 7,7 (м, 5Н).

Cтадия 3: 1-(индолил-1)-циклопентилметиламин (С₁₄Н₁₈N₂: MM 214,30).

Получается, исходя из соединения со стадии 2, по способу, описанному на стадии 3 примера 1. Полученное соединение используется в неочищенном виде.

Выход 81%

ИК: NH₂ 3381 и 3310 см^-1.

ЯMP (CDCl₃: 0,9 (с, 2Н); 1,5 2 (м, 4Н); 2,6 3,1 (м, 4Н); 3,05 (с, 2Н); 6,4 (д, 1Н); 7 7,8 (м, 5Н).

Стадия 4: N1-[1-(1-(индолил-1)-циклопентилметил)-N2-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина (соединение 2).

Получается, исходя из соединения со стадии 3, по способу, описанному на стадии 4 примера 1.

Т_пл 188 190^oC. Выход 63%

ИК: CO= 1637 см^-1.

ЯMP (CDCl₃): 1 (д, 12Н); 1,5 2 (м, 4Н); 2 2,5 (м. 4Н); 3 (г, 2Н); 3,55 (с, 2Н); 3,2 4 (широкий, 1Н); 6,05 (д, 1Н); 6,2 (с, 1Н); 6,5 7,6 (м, 8Н).

Элементный анализ см. табл. Б.

ПРИМЕР 3: N1-(2,6-диизопропилфенил)-2-{3-[1-(1- метилиндилил-3)-циклопентил] -пропил} -мочевина (соединение 3, формула I: 1 R₁ 1-CH₃, R₂ R₃ R₄ R₅ Н, R₆ 2,6-диизопропилфенил, Z -(CH₂)_n - C(R₇R₈) (CH₂)_p в положении 3, n 0, p 2, R₇ R₈ -(CH₂)₄-).

Стадия I: 1-(1-метилиндолил-3)-циклопентанкарбоксальдегид (С₁₅H₁₇NO MM 227,30).

Реакцию проводят в атмосфере сухого азота. К раствору, содержащему 13,3 г (0,059 моль) 1-(1-метилинолил-3)-циклопентанкарбонитрила в 230 см³ толуола, прибавляют при температуре -60^oC 94,4 см³ (0,0944 моль) 1 н раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле. Затем дают подняться температуре смеси до температуры окружающей среды, потом останавливают реакцию в результате прибавления к реакционной смеси 50 см³ метанола, а затем 230 см³ 3 н хлороводородной кислоты. Экстрагируют смесь дихлорметаном, промывают органический экстракт водой, сушат его на сульфате натрия, фильтруют его и выпаривают фильтрат. Затем последовательно извлекают полученный остаток диизопропиловым эфиром, удаляют нерастворимое вещество фильтрованием, выпаривают растворитель и кристаллизуют остаток в гексане.

Т_пл 69 70^oC. Выход 7,1 г (53%).

ИК: CO= 1714 cм^-1.

ЯMP (CDCl₃): 1,4 3 (м, 8Н); 3,7 (c, 3Н); 6,9 (с, 1Н); 6,9 7,6 (м, 4Н); 9,4 (с, 1Н).

Cтадия 2: (Е/Z)-3-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентил] -пропен-2-нитрил (С₁₇Н₁₈N₂: ММ 250,33).

Реакцию проводят в атмосфере сухого азота. К суспензии, содержащей в 40 см³ тетрагидрофурана 1,4 г (0,033 моль + 5%) гидрида натрия, диспергированного с концентрацией 60% в жидком масле, прибавляют по капле при температуре, заключенной между 20 и 25^oC (охлаждение в ледяной бане), 5,3 см³ (0,033 моль) цианометилфосфоната диэтила. Затем перемешивают смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды, потом прибавляют к ней 7,5 г (0,033 моль) соединения со стадии 1, растворенного в 40 см³ тетрагидрофурана, перемешивают в течение 1 ч дополнительно, потом нагревают до образования флегмы в течение 2,5 ч. После охлаждения реакционной смеси последовательно проводят операции: прибавляют к ней ледяную воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают эфирную вытяжку водой, сушат ее на сульфате натрия, фильтруют ее, выпаривают фильтрат и кристаллизуют остаток в гексане.

Т_пл 57 59^oC. Выход 6 г (73%).

ЯMP (CDCl₃): 1,5 2,5 (м, 8Н); 3,7 (с, 3Н); 4,95 5,1 (д, J 16,5, J 12, 1Н); 6,6 7,7 (м, 6Н).

Стадия 3: 3-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентил]-пропиламин (С₁₇Н₂₄N₂: ММ 250,33).

Под давлением гидрируют 2,503 г (0,01 моль) соединения со стадии 2, растворенного в 70 см³ этанола, предварительно насыщенного аммиаком, в присутствии 2 г никеля Ренея. Спустя 5 ч после нагревания при температуре 70^oC фильтруют смесь и выпаривают фильтрат досуха.

Получают жидкое масло. Выход 2,1 г (84%).

ТСХ (SiO₂ / дихлорметан-метанол: 4-1).

ИК: NH₂ 2360 cм^-1

ЯМР (СDCl₃): 0,8 3 (м, 16Н); 3,6 (с, 3Н); 6,7 (с, 1Н); 6,8 7,6 (м, 4Н).

Стадия 4: N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-{3-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентил]-пропил}-мочевина (соединение 3)

Нагревают при температуре 110^oC в течение 30 мин раствор, содержащий 5,25 г (0,02 моль + 5%) cоединения со стадии 3 и 6,45 г (0,02 моль) 2,2,2-трихлор-N-(2,6-диизопропилфенил)-ацетамида в 30 см³ N,N-диметилформамида, в присутствии 8,3 г (0,06 моль) карбоната калия. После охлаждения прибавляют к реакционной смеси 200 см³ холодной воды, отжимают образованный осадок, промывают его водой, потом сушат его. Перекристаллизовывают в этаноле.

Т_пл 194 196^oC. Выход 6,89 г (75%).

ИК: CO= 1634 cм^-1.

ЯMP (DMCO-d₆): 1,1 (д, 12Н); 1,5 2,2 (м, 12Н); 2,7 3,4 (м, 4Н); 3,25 (с, 1Н); 3,7 (с, 3Н); 5,75 (широкий, 1Н); 6,8 7,8 (м, 8Н).

Элементный анализ см. табл. В.

ПРИМЕР 4: N1-/2,6-диизопропилфенил/- 2-{2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентил]-этил}-мочевина (соединение N 4, формула 1: R₁ I- CH₃, R₂ R₃ R₄ R₅ H, R₆ 2,6 -диизопропилфенил, Z -/CH₂/_n - C/R₇R₈/ /CH₂/_p в положении -3, n 0, p 1, R₇-R₈ -/CH₂/₄ -).

Стадия 1: 1-/1-метилиндолил-3/-циклопентанацетонитрил /C₁₆H₁₈ N₂: MM 238,32).

Перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов 2,9 (0,0134 моль) 1-(1-метилиндолил-3)-циклопентанкарбоксальдегида и 5 г (0,0166 моль) 2,4,6-триизопропилбензолсульфоногидразила, растворенного в 30 см³ тетрагидрофурана. Затем полностью выпаривают тетрагидрофуран и прибавляют к остатку 2,6 г (0,0402 моль) цианида калия и 30 см³ метанола. Нагревают смесь до температуры образования флегмы в течение 4,5 часов, потом охлаждают ее, прибавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Последовательно проводят операции: промывают полученный органический экстракт при помощи водного раствора гидрокарбоната натрия, сушат его на сульфате натрия, фильтруют его и выпаривают растворитель. Очищают выделенный указанным образом сырой продукт методом хроматографии на колонке с силикагелем в дихлорметане, а потом, в случае необходимости, методом флеш-хроматографии, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат 3 1.

Получают жидкое масло. Выход 0,8 г (25%).

ИК: CN= 2250 cм^-1.

ЯMP (СDCl₃): 1,5 2,7 (м, 8Н); 2,8 (с; 2Н); 3,7 (с, 3Н); 6,8 8 (м, 5Н).

Стадия 2:

2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентил]-этиламин (С₁₆H₂₂N₂ ММ 242,36).

Получается в результате восстановления алюмогидридом лития соединения со стадии I точно в соответствии со способом по стадии 3 примера 1.

Получают жидкое масло. Выход 74%

Стадия 3: N1-(2,6-диизопропил)-N2-{2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентил] -этил}-мочевина (соединение 4).

Получается в результате реакции конденсации 2,6-диизопропилфенилизоцианата с соединением со стадии 2 в условиях примера 1.

Т_пл 239 241^oC (ацетон). Выход 25%

ИК: NH= 3145, 3252 см^-1; CO= 1647 cм^-1.

Элементный анализ см. табл. Г.

ПРИМЕР 5:

N1-бензил-N2-(2,6-диизопропилфенил)-N1-[1- (1-метилиндолил-3)-циклопентилметил] -мочевина (соединение 5, формула I: R₁ I-CH₃, R₂ R₃ R₄ H, R₅ C₆H₅CH₂, R₆ 2,6-диизопропилфенил, Z -(CH₂)_n C(R₇R₈) (CH₂)_p в положении -3, n p 0, R₇-R₈ -(CН₂)₄).

Стадия I: N-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-бензамид (С₂₂Н₂₄N₂O: ММ 332,45).

Реакцию проводят в атмосфере сухого азота. К раствору, содержащему 16 г (0,07 моль) 1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметиламина и 7,08 г (0,07 моль) триэтиламина в 70 см³ диэтилового эфира, прибавляют по капле таким образом, чтобы поддерживать слабое орошение флегмой эфира, 9,8 г (0,07 моль) бензоилхлорида, растворенного в 70 см³ диэтилового эфира, потом перемешивают смесь в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем отжимают образованный осадок, промывают эфирный раствор водой, сушат его на сульфате натрия, фильтруют его и выпаривают эфир из фильтрата. Кристаллизуют полученный таким образом остаток в результате промывания при помощи холодного диизопропилового эфира.

Т_пл 109 111^oC. Выход 87%

ТСХ (SiO₂ / гексан-этилацетат: 2-1): R_f 0,45.

ИК: NH 3340 3324 см^-1; CO 1640 cм^-1.

Cтадия 2:

N-бензил-N-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил) -амин (С₂₂Н₂₆N₂ ММ 318,46).

Реакцию проводят в атмосфере сухого азота. К суспензии, содержащей 4,6 г (0,0607 моль) алюмогидрида лития в 125 см³ диэтилового эфира, прибавляют по капле таким образом, чтобы поддержать слабое орошение флегмой эфира, 20,2 г (0,0607 моль) соединения со стадии 1, растворенного в 250 см³ cмеси диэтиловый эфир-тетрагидрофуран: 1-1. Нагревают до температуры образования флегмы в течение 42 ч. После 8 ч нагревания при орошении флегмой заменяют эфир тетрагидрофураном. По окончании нагревания охлаждают смесь до температуры 20^oC и прибавляют к ней разбавленный водный раствор гидроксида натрия в количестве, достаточном для разрушения алюмолитиевого комплекса. Отжимают образованный осадок, промывают его эфиром, который объединяют с фильтратом, и выпаривают полностью растворители из фильтрата.

Получают жидкое масло. Выход 75%

ТСХ (SiO₂ / гексан-этилацетат: 1-1): R_f 0,40.

ЯMP (CDCl₃): 1,2 (широкий, 1Н); 1,5 2,2 (м, 8Н); 2,8 (с, 2Н), 3,6 (с, 2Н); 3,65 (с, 3Н); 6,8 7,7 (м, 10Н).

Стадия 3:

N1-бензил-N2-(2,6-диизопропилфенил)-N1-[1-(1-метилиндолил-3) -циклопентилметил]-мочевина (соединение 5).

Получается, исходя из соединения со стадии 2 и из 2,6-диизопропилфенилизоцианата, точно, в соответствии со способом, описанным на стадии 4 примера 1.

Т_пл 101 103^oC (диизопропиловый эфир). Выход 66%

ТСХ (SiO₂ / гексан-этилацетат: 2-1): R_f 0,70.

ЯMP (CDCl₃): 0,9 1,2 (м, 12Н); 1,5 2,3 (м, 8Н); 2,8 (г, 2Н), 3,7 (с, 3Н); 3,9 (с, 2Н); 3,95 (с, 2Н); 5,4 (широкий, 1Н); 6,8 (с, 1Н); 7 - 7,9 (м, 12Н).

Элементный анализ см. табл. Д.

ПРИМЕР 6.

Используя способы, соответствующие примерам 1 5, получают соединения (см. табл. 2) с общей формулой I, в которой R₂ R₄ R₅ H, Z -(CH₂)_n C(R₇R₈) (CH₂)_p положении -3, n p 0.

Значения аббревиатур, используемых в приведенных ниже табл. 2-4, являются следующими: Me CH₃-, i-Pr (CН₃)₂CH- Et CH₃CH₂-, аллил CН₂ CH-CH₂-, н-Ви н-C₄Н₉-, ДМАЭ (CH₃)₂N-CH₂CH₂-, 4F-Б₃ 4F-C₆H₄-CH₂-, пирим пиримидинил, MeО CH₃О-, i-Prо (CН₃)₂CHO-, пир пиридил.

ПРИМЕР 7.

Используя способы, соответствующие примерам 1 5, получают соединения, указанные в табл. 3, приведенной ниже, с общей формулой I, в которой R₁ I-Me, R₂ R₃ R₄ Н, Z -(CH₂)_n - C(R₇R₈) (CH₂)_p- в положении -3, n p 0, R₇-R₈ -(CH₂)₄-.

ПРИМЕР 8.

Используя способы, соответствующие примерам 1 5, получают соединения (см. табл. 4) с формулой I, в которой R₁ I-Me, R₃ R₄ R₅ H, R₆ 2,6-диизопропилфенил, Z -(CH₂)_n - C(R₇R₈) (CH₂)_p-, n p 0. R₇-R₈ -(CН₂)₄-.

ПРИМЕР 9.

(-)-N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3) -гексил]-мочевина (соединение 53, формула I: R₁ I-CH₃, R₂ R₃ R₄ Н, R₆ 2,6-диизопропилфенил, R₅ H, Z -(CH₂)_n C(R₇R₈) (CH₂)_p в положении 3, n p 0, R₇ н-C₄H₉, R₈ H, левовращающий энантиомер).

Стадия I.

(-)-манделат (-)-2-[1-метилиндолил-3] -гексиламина (C₂₃Н₃₀N₂O₃ ММ 382,50).

В 600 см³ эфира растворяют 24 г (0,104 моль) 2-[1-метилиндолил-3]-гексиламина, полученного в условиях примера 1, и 15,8 г (0,104 моль) (R)-(-)-миндальной кислоты; после перемешивания в течение 3 ч при температуре 20^oC отжимают образованное твердое вещество и сушат его (Т_пл 92 100^oC, количество 23,1 г).

Маточные растворы сохраняются для получения соответствующего правовращающего энантиометра, как описывается в примере 10.

Полученное выше твердое вещество перекристаллизовывают последовательно 2 раза в достаточном количестве этилацетата, выделяют таким образом твердое вещество белого цвета.

Т_пл 115 116^oC. Выход 15,1%

ИК: CO₂ 1635 cм^-1.

Стадия 2:

(-)-2-[1-метилиндолил-3]-гексиламин (С₁₅H₂₂N₂ ММ 230,35)

Подщелачивают 6,7 г (0,0175 моль) соединения со стадии I при помощи 2 н водного раствора гидроксида натрия; экстрагируют смесь эфиром (2 х 25 см³), сушат эфирную вытяжку на сульфате натрия, фильтруют, потом выпаривают растворитель; выделяют таким образом бесцветное жидкое масло.

Выход 96,8%

Энантиомерный избыток (э. и. ) определяется при помощи анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) продукта конденсации с (S)-(-)--метилбензилизоцианатом в соответствии со способом, описанным на стадии 4 примера I: э.и. 98%

()²_D⁰ 9,7^o (c 3,5; СН₂Cl₂).

ИК: NH₂ 3369 и 3297 см^-1.

ЯМР (CDCl₃): 0,5 2,2 (м, 3Н); 1 2 (м, 6Н); 1,1 (c, 1Н), 2,85 (кс, 3Н); 3,6 (с, 3Н); 6,7 (с, 1Н), 6,8 7,6 (м, 4Н)

Стадия 3:

(-)-NI-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1- метилиндолил-3)-гексил]-мочевина (соединение 53).

Получают, исходя из соединения со стадии 2, по способу, описанному на стадии 4 примера 1, заменяя гексан на диизопропиловый эфир.

Т_пл 138 142^oC (диизопропиловый эфир этилацетат: 3-1).

Выход 86,7%

э.и. 98%

()²_D⁰ -23^o (c 3; СHCl₃).

ИК: NH 3383 и 3279 см^-1.

ЯMP (CDCl₃): 0,5 2,2 (м, 21Н); 2,4 3,5 (м, 5Н); 3,55 (c, 3Н); 4 (широкий, 1Н); 5,7 (с, 1Н); 6,4 (с, 1Н); 6,6 7,6 (м, 7Н).

Элементный анализ см. табл. Е.

ПРИМЕР 10.

(+)-N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1- метилиндолил-3)-гексил]-мочевина (соединение 54, формула I: R₁ I-CH₃, R₂ R₃ R₄ Н, R₆ 2,6-диизопропилфенил, Z -(CH₂)_n - C(R₇R₈) (CН₂)_p в положении 3, n p 0, R₇ н-C₄Н₉, R₈ Н, правовращающий энантиомер).

Cтадия I:

(+)-манделат (+)-2-(1-метилиндолил-3)-гексиламина (С₂₃H₃₀N₂O₃ ММ 382,50).

Подщелачивают маточные растворы, полученные на стадии I примера 9, в соответствии со способом, описанным на стадии 2 того же самого примера; амин, выделенный в соответствии с этим способом, подвергается затем солеобразованию под действием (S)-(+)-миндальной кислоты в соответствии со способом, описанным на стадии I примера 9; выделяют таким образом твердое вещество, которое перекристаллизовывают последовательно в смеси диизопропиловый эфир-этилацетат: 7 3, а потом 2 раза в этилацетате с добавкой достаточного количества эфира для получения ожидаемого разделения.

Выделяют таким образом твердое вещество белого цвета.

Т_пл 112 114^oC. Выход 29,5%

ИК: CO₂= 1635 cм_-1.

Стадия 2:

(+)-2-(1-метилиндолил-3)-гексиламин (С₁₅Н₂₂N₂ ММ 230,35).

Получается, исходя из соединения со стадии I, в соответствии со способом, описанным на стадии 2 примера 9.

Выделяют таким образом бесцветное жидкое масло.

Выход 99,3%

Энантиомерный избыток (э.и.) определяется при помощи анализа методом ВЭЖХ продукта конденсации с (S)-(-)--метилбензилизоцианатом, полученного по способу, описанному на стадии 3 примера 9: э.и. 99,6%

()²_D⁰ +10,3^o (c 3,5; СН₂Cl₂).

ИК: NH₂= 3373 и 3297 cм^-1.

ЯMP (CDCl₃): 0,6-1 (м, 3Н); 1-2 (м, 6Н); 1,4 (с, 2Н); 2,9 (кс, 3Н); 3,6 (c, 3Н); 6,75 (с, 1Н); 6,8-7,7 (м, 4Н).

Стадия 3:

(+)-N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-гексил] -мочевина (соединение 54).

Получается, исходя из соединения со стадии 2, по способу, описанному на стадии 4 примера 1, используя диизопропиловый эфир вместо гексана.

Выделяют таким образом твердое вещество белого цвета.

Т_пл 132 140^oC (диизопропиловый эфир этилацетат: 3 1). э.и. 99,6%

()²_D⁰= +23,6^o (c 3; СНСl₃).

ИК: NH= 3383 и 3278 см^-1; CO 1644 cм^-1.

ЯMP (CDCl₃): 0,5-2,2 (м, 21Н); 2,4-3,5 (м, 5Н); 3,55 (с, 3Н), 4 (широкий, 1Н); 5,7 (с, 1Н); 6,4 (с, 1Н); 6,6-7,6 (м, 7Н).

Элементный анализ см. в табл. Ж.