производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция
Классы МПК: | C07D209/04 индолы; гидрированные индолы C07C237/52 с ацилированным атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил |
Автор(ы): | Дидье Фесталь[FR], Дени Декур[FR], Робер Беллемэн[FR], Жак Десерпри[FR] |
Патентообладатель(и): | Лифа, Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (FR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-03-25 публикация патента:
27.02.1997 |
Использование: в медицине, т.к. обладает гиполипидной, антихолестеринемической и противодиабетической активностью. Сущность изобретения: продукт - производное индола ф-лы 1. Реагент 1: изоцианат R-NCO. Реагент 2: соединение ф-лы 2. Условия реакции: в среде алкана или простого эфира. Структура соединения ф-лы 1 и 2:
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-2t.gif)
5 c. п.ф.-лы, 4 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179t.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-2t.gif)
5 c. п.ф.-лы, 4 табл.
Формула изобретения
1. Производные индола общей формулы![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-5t.gif)
где в том случае, если R1 или R2 находится в положении 1 индольного кольца, они представляют собой атом водорода, линейную C1 - C12-алкильную группу или разветвленную C3 C5-алкильную группу, C3 C6-алкенил, N,N-(диалкил-C1 - C5)-амино(алкил-C1 C5), фенил, бензил, в случае необходимости замещенный атомом фтора, или пиридил-3-метил; или когда R1 и/или R2 находятся в положении 2 или 3 индольного кольца, они представляют собой независимо друг от друга атом водорода, C1 - C5-алкил, фенил, причем, когда один из R1 и R2 группа пиридил-3-метил, другой атом водорода;
радикал Z-CH2-N(R5)-CO-NH-R6 может быть в положении 1,2 или 3 индольного кольца, где Z бирадикал формулы
C(R7R8)-(CH2)p,
где p целое число, 0, 1 или 2;
R7 и R8 атом водорода, линейный C1 - C12-алкил, или разветленный С3 C5-алкил алкенильный радикал с 3 6 атомами углерода, фенильный, бензильный, N,N -(диалкил-C1 C5)амино(алкил-C1 C5) или R7 и R8 образуют вместе (i) полиметиленовую цепь (CH2)q, где q 3 6, или (ii) цепь -(CH2)2 O - (CH2)2;
R5 атом водорода, линейный C1 C12-алкил или бензильная группа;
R6 фенильный радикал, двухзамещенный в положениях 2 и 6, фенильный радикал, двухзамещенный в положениях 4 и 6 или фенильный радикал, трехзамещенный в положениях 2, 4 и 6, причем заместители фенильного радикала независимо друг от друга выбирают среди атомов галогена, алкильных радикалов с 1 5 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1 5 атомами углерода, или R6 ди(алкокси-C1 C5)пиримидинил;
R3 и R4 могут находиться в положении -4, -5, -6 или -7 индольного цикла, независимо друг от друга атомы водорода, алкильные радикалы с 1 5 атомами углерода или алкоксильные радикалы с 1 5 атомами углерода. 2. Способ получения производных индола общей формулы I
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-6t.gif)
где, если R1 или R2 находится в положении 1 индольного кольца, то он представляет собой атом водорода, прямой С1 C12- алкил или разветвленный C3 C5-алкил, C3 - C6-алкенил, N,N-(диалкил-C1 C5)амино-(алкил-C1 - C5), фенил, бензил, при необходимости замещенный атом фтора или пиридил-3-метил; если R1 и/или R2 находятся в положении 2 или 3 индольного кольца, они независимо друг от друга означают атом водорода, C1 C5-алкил, фенил, причем, если один из R1 и R2 пиридил-3-метил, другой атом водорода;
радикал Z-CH2-N(R5)-CO-NH-R6 может находиться в положении 1, 2 или 3 индольного кольца, при этом Z бирадикал -C(R7R8) -(CH2)p, где p целое число, 0, 1 или 2, а R7 и R8 независимо друг от друга атом водорода, линейный C1 C12-алкил или разветвленный C3 - C5-алкил, C3 C6-алкенил, фенил, бензил, N, N-(диалкил C1 C5)амино-(алкилC1 C5), или R7 и R8 образуют вместе полиметиленовую цепь -(CH2)q-, где q 3 6, или цепь -(CH2)2-O-(CH2)2-, а R5 - атом водорода; R6 фенил, двухзамещенный в положениях 2 и 6, фенил, двухзамещенный в положениях 4 и 6, или фенил, трехзамещенный в положениях 2, 4 и 6, причем заместители фенильного радикала независимо друг от друга выбирают из атомов галогена, радикалов C1 C5-алкил или радикалов C1 C5-алкокси, или R6 ди(алкокси-C1 - C5)-пиримидинил;
R3 и R4, которые могут находиться в положении 4, 5, 6 или 7 индольного цикла, означают атом водорода, C1 C5-алкил или C1 C5-алкокси,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-7t.gif)
где R1,R2 R3 и R4 имеют указанные значения;
радикал -Z-CH2- NH2 может находиться в положении 1, 2 или 3 индольного цикла, причем в этом радикале Z имеет указанное значение,
подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы
R6 NCO,
где R6 имеет указанные значения. 3. Способ получения производных индола общей формулы
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-8t.gif)
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют указанные в п. 2 значения;
радикал -Z-CH2-N(R5)-CO-NH-R6 может находиться в положении 1, 2 или 3 индольного кольца;
Z имеет значения, указанные в п. 2,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-9t.gif)
где R1, R2, R3 и R4 имеют указанные значения;
радикал -Z-CH2-NH2 находится в положении 1, 2 или 3 индольного кольца;
Z имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с трихлорацетамидом формулы
CCl3 CO NHR6,
где R6 имеет значения, указанные в п. 2. 4. Способ получения производных индола общей формулы
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-10t.gif)
где, если R1 или R2 находится в положении 1, то они означают линейный C1 C12-алкил, если R1 или R2 находятся в положении 2 или 3, то они означают водород;
радикал -Z-CH2-N(R5)-CO-NH-R6 может находиться в положении 1, 2 или 3 индольного кольца и Z бирадикал -C(R7R8), где R7 и R8 образуют полиметиленовую цепь -(CH2)4-;
R5 линейный C1 C12-алкил или бензильная группа;
R6 имеет значения, указанные в п. 2,
отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-11t.gif)
где R1, R2, R3, R4 и R5 и Z имеют указанные значения,
с изоционатом формулы
R6NCO,
где R6 имеет указанное значение. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая гиполипидной, антихолестеринемической и противодиабетической активностью, включающая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производное индола формулы
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-12t.gif)
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и Z имеют значения, указанные в п. 1,
в эффективном количестве.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым производным индола, к способам получения этих соединений и к фармацевтическим композициям, применимых в качестве лекарственных средств, особенно при лечении гиперлипидемии и атеросклероза. Известно, что липидные отложения, особенно отложения холестерина на сосудах, обусловлены образованием атеросклеротических бляшек, которые являются причиной различных сердечно-сосудистых болезней; в частности, атероматоз является формой атеросклероза, характеризующейся избыточным накоплением липидов,особенно сложных эфиров холестерина в стенках сосудов; недавно было найдено, что фермент ацил-кофермент А: холестерилцилтрансфераза (АСАТ) является ответственным за этерификацию холестерина, и была выявлена зависимость между увеличением активности этого фермента и накоплением сложных эфиров холестерина в стенках сосудов; известно также, что пищевой холестерин поглощается в свободном виде, а затем этерифицируется посредством кишечного АСАТ с тем, чтобы выделяться при кровообращении в виде VLDL и/или хиломикронов. Цель изобретения разработка соединения, ингибирующего АСАТ, которые бы препятствовали кишечному поглощению пищевого и желчного холестерина и отложению сложных эфиров холестерина в стенках сосудов. Эта цель достигается с помощью новой группы производных индола, которые оказывают сильное ингибирующее действие на сосудистый АСАТ благодаря высокому антигиперлипидному эффекту. Эти свойства новых соединений делают их особенно ценными для лечения гиперлипидемии и атеросклероза. Изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I:![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-3t.gif)
в которой: когда радикал R1 или R2 находится в положении I индольного кольца, то он представляет собой атом водорода, линейную алкильную группу с 1 12 атомами углерода или разветвленную алкильную группу с 3 5 атомами углерода, алкенил с 3 6 атомами углерода, N,N-(диалкил-С1-C5)-амино(алкил-C1-C5), фенил, бензил в случае необходимости замещенный атомом фтора, и пиридил-3-метил;
когда R1 и/или R2 находятся в положении 2 или 3 индольного кольца, они представляют собой независимо друг от друга атом водорода, алкил с 1 5 атомами углерода, фенил, причем, когда один из R1 и R2 представляет собой группу пиридил-3-метил, другой представляет собой атом водорода. радикал-Z-CH2-N(R5)-CO-NH-R6 может быть в положении 1, 2 или 3 индольного кольца, в этом радикале Z означает бирадикал формулы -С(R7R8)-(CН2)p, в котором p обозначает целое число, могущее принимать значения 0, 1 или 2, а R7 и R8 означают независимо друг от друга атом водорода, линейный алкил с 1 12 атомами углерода или разветвленный алкил с 3 5 атомами углерода, алкенильный радикал с 3 6 атомами углерода, фенильный, бензильный, N,N-(диалкил-C1-C5)амино(алкил-C1-C5) или R7 и R8 образуют вместе (i) полиметиленовую цепь: (СН2)q-, в которой q может принимать значения от 3 до 6, или (ii) цепь -(CН2)2-O-(CН2)2, а R5 представляет собой атом водорода, линейный алкил с 1 12 атомами углерода или бензильную группу, а
R6 обозначает фенильный радикал, двухзамещенный в положениях 2 и 6, фенильный радикал, двухзамещенный в положениях 4 и 6, или фенильный радикал, трехзамещенный в положениях 2, 4 и 6, причем заместители фенильного радикала независимо друг от друга выбирают среди атомов галогена, алкильных радикалов с 1 5 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1 5 атомами углерода, или R6 означает ди(алкокси-C1-C5)пиримидинил;
R3 и R4, которые могут находиться в положении -4, -5, -6 или -7 индольного цикла, представляют независимо друг от друга атомы водорода, алкильные радикалы с 1 5 атомами углерода или алкоксильные радикалы с 1 5 атомами углерода. Соединения с формулой I могут содержать один или несколько асимметрических центров, особенно когда заместители R7 и R8 являются различными, что приводит к существованию диастереоизомеров, энантиомеров и рацематов, которые также составляют часть изобретения. Выделение или синтез оптически активной формы соединений с формулой 1 осуществляют, например, путем разделения фракционной кристаллизацией рацемата или в результате использования исходного оптически активного соединения. Определение биологических свойств выделенных таким образом изомеров осуществляют в соответствии с описанными ниже экспериментальными методиками. Смеси стереоизомеров могут быть разделены при помощи обычных методов на той из стадий, которая больше всего подходит для этой цели; под обычными методами понимают совокупность способов, известных специалисту, таких как, например, кристаллизация, хроматография или образование продуктов с оптически активными соединениями. Соединения с формулой I могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах, которые также составляют часть изобретения. В качестве специфических соединений по изобретению можно указать, исключительно в виде примера, следующие соединения, развернутые формулы которых приводятся в конце описания. Cоединение 1:
N-1-(2,6-диизопропилфенил)-N2/1-(1-метилиндолил-3)- циклопентилметил/мочевина,
соединение 2:
N1-[1-(индолил-1)-циклопентилметил]-N2-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина,
соединение 3:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-{ 3-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентил] -пропил}-мочевина,
соединение 4:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-{ 2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентил]-этил}-мочевина,
соединение 5:
N1-бензил-N2-(2,6-диизопропилфенил)-N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,
cоединение 6:
N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-N2-фенилмочевина,
соединение 7:
N1-[2-(индолил-3)-этил]-N2-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина,
cоединение 8:
NI-(2,4-дифторфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентилметил]-мочевина,
соединение 9:
NI-(2,6-диизопропилфенил)-N2-(3-метил-2-(1-метилиндолил-3)-бутил] -мочевина,
cоединение 10:
NI-трет-бутил-N2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,
соединение 11:
NI-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-пропил]-мочевина,
cоединение 12:
NI-[1-(1-бензилиндолил-3)-циклопентилметил] -N2-(2,6- диизопропилфенил)-мочевина,
соединение 13:
N[1-(1-cоединение-3)-циклопентилметил] -N2(2,6-диизопропилфенил)-мочевина,
соединение 14:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-бутил]-мочевина,
cоединение 15:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1,5-диметилиндолил-3)- циклопентилметил]-мочевина,
соединение 16:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3- циклогексилметил]-мочевина,
соединение 17:
N1-[2-этил-2-(1-метилиндолил-3)-бутил] -N2-(2,6- диизопропилфенил)-мочевина,
соединение 18:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-метил-2-(1-метилиндолил-3)-пропил] -мочевина,
соединение 19:
N1-[1-изопропилиндолил-3)-циклопентилметил] -N2-(2,6- диизопропилфенил] -мочевина,
соединение 20:
N1-[1-(1-аллилиндолил-3)-циклопентилметил] -N2-(2,6- диизопропилфенил]-мочевина,
соединение 21:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-2- фенилэтил]-мочевина,
cоединение 22:
N1-[2-аллил-2-(1-метилиндолил-3)-пентен-4-ил]-N2-(2,6- диизопропилфенил] -мочевина,
соединение 23:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-фенилиндолил-3)- циклопентилметил)-мочевина,
соединение 24:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклобутилметил]-мочевина,
соединение 25:
N1-[2-бутил-2-(1-метилиндолил-3)-гексил] -N2-(2,6- диизопропилфенил]-мочевина,
соединение 26:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метлиндолил-3)-пентен-4-ил]-мочевина,
cоединение 27:
N1-[1-(1-гептилиндолил-3)-циклопентилметил] -N2-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина,
соединение 28:
N1-[1-(1-бутилиндолил-3)-циклопентилметил] -N2-(2,6- диизопропилфенил)-мочевина,
cоединение 29:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-гексил]-мочевина,
cоединение 30:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N-2-[2-(1-метилиндолил-3)-нонил]-мочевина,
cоединение 31:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[4,4-диметил-2-(1-метилиндолил-3)-пентил] -мочевина,
cоединение 32:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-3- фенилпропил] -мочевина,
cоединение 33:
N1-(2,6-дихлорфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентилметил)-мочевина,
cоединение 34:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклогептилметил]-мочевина,
cоединение 35:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[4-(1-метилиндолил-3)-4- тетрагидропиранилметил)-мочевина,
cоединение 36:
N1-(2,6-диэтилфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил] -мочевина,
cоединение 37:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-{1-[1-(2-диметиламиноэтил)-индолил-3]-циклопентилметил}-мочевина,
cоединение 38:
N1-{ 1-[1-(4-фторбензил)-индолил-3] -циклопентилметил}-N2-(2,6-диизопропилфенил)-мочевина,
соединение 39:
N1-(2,4,6-триметоксифенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил)-мочевина,
cоединение 40:
N1-(4,6-диметоксипиримидинил-5)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопенилметил)-мочевина,
соединение 41:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(5-метокси-1-метилиндолил-3)-циклопентилметил)-мочевина,
соединение 42:
N1-(2,6-дииозпропилфенил)-N2-[4-диметиламино-2-(1-метилилдолил-3)-бутил] -мочевина,
cоединение 43:
N1-[2,6-диизопропилфенил] -N2-[5-метил-2-(1-метилиндолил-3)-гексен-4-ил] -мочевина,
соединение 44:
N1-[2,6-диизопропоксифенил] -N2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентилметил] -мочевина,
соединение 45:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-{ 1-[1-(пиридил-3-метил)- индолил-3] -циклопентилметил}-мочевина,
соединение 46:
N1-бензил-N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]- N2-(2,6-диметилфенил)-мочевина,
cоединение 47:
N1-бензил-N2-(2,6-дихлорфенил)-N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,
соединение 48:
N1-бензил-N2-(2,4-дифторфенил)-N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,
соединение 49:
N2-(2,6-диизопропилфенил)-N1-метил-N1-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,
соединение 50:
N-1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1,2-диметилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,
соединение 51:
N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-метил-2-фенилиндолил-3)-циклопентилметил]-мочевина,
соединение 52:
N1-(2,6-диизопропилфенил] -N2-[1-(1,3-диметилиндолил-2)- циклопентилметил]-мочевина,
cоединение 53:
(-)-N-1-(2,6-диизопропилфенил)-N-2-[2-(1-метилиндолил-3)-гексил] -мочевина,
соединение 54:
(+)-N-(2,6-диизопропилфенил)-N-2-[2-(1-метилиндолил-3)- гексил]мочевина. Изобретение относится также к способам получения соединений с формулой I, включающее а) реакцию амина формулы V, в которой Z, R1, R2, R3, R4 имеют определенные выше значения, с изоцианатом формулы R6NCO или в) с трихлорацетамидом формулы CCl3-CO-NHR6, где R6 как указано выше, или с) реакцию соединения формулы IV, где R1-R4, Z, R5 как указано выше, с изоцианатом формулы R6NCO. (см. схему 1). Схема 1
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074179/2074179-4t.gif)
Реакцию конденсации изоцианата осуществляют предпочтительно в среде алкана, такого как пентан или гексан, или еще в среде простого эфира, такого как диизопропиловый эфир или диэтиловый эфир, или же, в случае менее растворимого амина, в этилацетате и при температуре окружающей среды. При использовании трихлорацетамида реакцию осуществляют при нагревании в среде апротонного полярного растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, тетраметилмочевина, N-метилпирролидон или гексаметилфосфортриамид, в присутствии основного агента, такого как карбонат щелочного металла или щелочно-земельного металла, например, карбоната натрия или калия, и при температуре от окружающей среды до 110oC. Соединения формулы I обладают свойством ингибировать ацил-кофермент А: холестерилацилтрансфераза (АСАТ) и тем самым оказывают гиполипидное и противосклеротическое действие: некоторые соединения формулы I проявляют также гипогликемические свойства. Эти свойства соединений по изобретению делают особенно выгодным их применение в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики гиперлипидемии, атеросклероза и диабета, тем более что эти патологии часто связаны друг с другом. Фармакологические свойства соединений по изобретению были подтверждены при помощи следующих тестов. Тест А: измерение ингибирования аортального АСАТ
in vitro у кроликов: cамцов новозеландских кроликов, весящих между 2,2 и 2,5 кг, подвергнутых в течение 15 дней диете, обогащенной холестерином до 1,25% умерщвляют путем вывиха шейных позвонков; аорту вынимают, препарируют и гомогенизируют с целью получить из нее микросомальную фракцию путем ультрацентрифугирования; эти микросомы инкубируют в присутствии 14С-олеил-кофермента А в соответствии с методикой, описанной в статье P.I. Gillies et coll. Ехр. and Mol. Pathol. 1986, 44, 329 339; экстрагируют липиды из инкубата посредством смеси метанол-хлороформ, а 14C-олеилхолестерин отделяется методом тонкослойной хроматографии (ТСХ): это последнее соединение определяет меру активности АСАТ, а результаты выражаются в виде концентрации 50%-ного ингибирования (Сl50), представляющей собой концентрацию соединения, которая ингибирует активность АСАТ на 50%
Тест В: измерение гипохолестеринового эффекта у грызунов: самцы крыс Wistar весом 200 220 г подвергаются в течение 9 дней диете, обогащенной холестерином до 2,5% в течение двух последних дней они обрабатываются оральным путем испытываемым соединением: за 24 ч и за 4 ч до их умерщвления путем обескровливания; холестеринемия оценивается по отношению к аликвотной доле сыворотки при помощи автоматизированного ферментативного метода. Результаты выражаются в виде 25%-ной эффективной дозы (ДЕ25) в мг на кг веса животного, которая представляет собой количество соединения, которое понижает на 25% холестеринемию. Тест С: измерение ингибирования кишечного поглощения у крыс; самцы крыс Wistar весом 230 250 г, не кормленные в течение 25 ч, одновременно обрабатываются испытываемым соединением, вводимым через рот, и тритоном WR 1339, вводимым внутривенным путем; спустя один час их обрабатывают снова оральным путем 3Н-холестерином; спустя три часа под эфирной анестезией у них отбирают 1 мл крови в ретроглазничной полости (пазухе): радиоактивность крови, оцененная по отношению к 0,1 мл сыворотки, представляет собой меру поглощения введенного 3Н-холестерина. Результаты выражаются в виде 50%-ной эффективной дозы (ДЕ50) в мг на кг веса животного, которая представляет собой количество соединения, которое ингибирует на 50% кишечное поглощение холестерина. Тест Д: измерение гипогликемического эффекта: самцы мышей Swiss весом 26 28 г обрабатываются через рот испытываемым соединением. Спустя один час животные умерщвляются путем обескровливания, и измеряют гликемию по отношению к аликвотной доле плазмы при помощи ферментативного метода, использующего глюкоз-оксидазу. Результаты всех тестов сведены в табл. 1. Например, для соединения 1 по тесту А получили СI50 величиной 46 х 10-9 моль
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074011/183.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074011/183.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074011/183.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074011/183.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074011/183.gif)
Когда соединение по изобретению используется в качестве гиполипидного агента или противосклеротического агента или для лечения диабета, то предпочтительная дозировка и число введений зависят от пола, веса и остроты симптомов пациента, а также от природы и степени рассчитываемого терапевтического эффекта. Обычно оральным путем вводят предпочтительно дозы от 10 до 500 мг в день за один или несколько приемов, что соответствует для взрослого со средним весом 70 кг интервалу доз примерно от 0,15 до 7 мг на кг в день. ПРИМЕР:
Активный компонент, мг: соединение 1 50
Лактоза 69
Двухкальциевый фосфат 69
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза 10
Стеарат магния 2
В описанных ниже примерах все процессы испарения осуществляются, за исключением противоположного указания, в ротационном испарителе при пониженном давлении;
температуры выражаются в градусах Цельсия (oC);
когда указывается температура окружающей среды, то речь идет о температуре, которая может быть заключена между 18 и 25oC;
за исключением противоположного указания, степень протекания реакции контролируется при помощи метода тонкослойной хроматографии (ТСХ);
новые соединения, в случае необходимости, характеризуются своими физическими константами: температурой плавления, обозначаемой Тпл, или температурой кипения, обозначаемой Тк, которая сопровождается, в случае необходимости, указанием давления, выраженного в миллибарах;
спектры ядерного магнитного резонанса, за исключением противоположного указания, являются спектрами протонов и регистрируются при 60 МГц в присутствии тетраметилсилана в качестве внутривенного стандарта, а химические сдвиги указываются в ррm; сигналы описываются следующими сокращениями: c синглет, д дублет, кс квазисинглет, дд двойной дублет, т триплет, к квартет, г гептуплет, м мультиплет;
инфракрасные спектры соединений регистрируются на образцах, диспергированных в бромиде калия, в случае твердых соединений или же в тонком слое в случае жидких соединений. ПРИМЕР 1: N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил] -мочевина (соединение 1, формулы I: R1 1-CН3, R2 R3 R4 R5 H, R6 2,6-диизопропилфенил, Z -(CН2)n-C(R7R8)-(CН2)p в положении 3, n p 0, R7-R8
-(CH2)4-). Стадия I: 1-метилиндолил-3-ацетонитрил (С11Н10N2: ММ 170, 21). К смеси, состоящей из 7,8 г (0,05 моль) индолил-3-ацетонитрила, 14,2 г (0,1 моль) метилиодида и 0,83 г раствора тритона В в метаноле, прибавляют с таким расходом, чтобы температура реакционной смеси не превышала бы 15oC (примерно 1 ч 30 мин), 20 см3 50%-ного водного раствора гидроксида натрия, потом перемешивают реакционную смесь в течение 3 ч при температуре окружающей среды; затем прибавляют к ней 100 см3 воды при охлаждении и экстрагируют диэтиловым эфиром, потом промывают эфирную вытяжку водой до нейтральной реакции, сушат ее на сульфате натрия, далее фильтруют ее, выпаривают эфир и кристаллизуют остаток в достаточном количестве пентана; полученное таким образом твердое вещество отжимается (центрифугируется), потом сушится. Тпл 59 60oC. Выход 4,1 г (48%). ТСХ (SiO2 / гексан-этилацетат: 3-1): Rf 0,43. ИК:
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
Реакцию проводят в атмосфере сухого азота. К суспензии, содержащей в 150 см3 диметилформамида 8 г гидрида натрия с концентрацией 60% в масле (0,2 моль), предварительно промытого в этом масле, прибавляют 23,4 г (0,2 моль) индола, растворенного в 50 см3 диметилформамида; регулируют расход этого прибавления таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала бы 40oC; затем перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды, потом добавляют к ней по капле так, чтобы температура не превышала бы 40oC, 15,1 г (0,2 моль) хлорацетонитрила, растворенного в 40 см3 диметилформамида; затем перемешивают смесь в течение 3 ч при температуре окружающей среды, потом прибавляют к ней 300 см3 воды, экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают эфирную вытяжку водой до нейтральной реакции, сушат ее на сульфате натрия, фильтруют ее и выпаривают фильтрат досуха; выделяют таким образом твердое вещество, которое диспергируют в диизопропиловом эфире, потом отфильтровывают и сушат его. Тпл 75 77oC. Выход 8,1 г (26%). ТСХ (SiO2 / гексан-этилацетат: 2-1): Rf 0,63.
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
ТСХ (SiO2 / гексан-этилацетат: 2-1). ИК:
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
ИК:
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
ИК:
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
ЯМР (СDCl3): 0,8 3 (м, 16Н); 3,6 (с, 3Н); 6,7 (с, 1Н); 6,8 7,6 (м, 4Н). Стадия 4: N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-{3-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентил]-пропил}-мочевина (соединение 3)
Нагревают при температуре 110oC в течение 30 мин раствор, содержащий 5,25 г (0,02 моль + 5%) cоединения со стадии 3 и 6,45 г (0,02 моль) 2,2,2-трихлор-N-(2,6-диизопропилфенил)-ацетамида в 30 см3 N,N-диметилформамида, в присутствии 8,3 г (0,06 моль) карбоната калия. После охлаждения прибавляют к реакционной смеси 200 см3 холодной воды, отжимают образованный осадок, промывают его водой, потом сушат его. Перекристаллизовывают в этаноле. Тпл 194 196oC. Выход 6,89 г (75%). ИК:
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
2-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентил]-этиламин (С16H22N2 ММ 242,36). Получается в результате восстановления алюмогидридом лития соединения со стадии I точно в соответствии со способом по стадии 3 примера 1. Получают жидкое масло. Выход 74%
Стадия 3: N1-(2,6-диизопропил)-N2-{2-[1-(1-метилиндолил-3)- циклопентил] -этил}-мочевина (соединение 4). Получается в результате реакции конденсации 2,6-диизопропилфенилизоцианата с соединением со стадии 2 в условиях примера 1. Тпл 239 241oC (ацетон). Выход 25%
ИК:
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
N1-бензил-N2-(2,6-диизопропилфенил)-N1-[1- (1-метилиндолил-3)-циклопентилметил] -мочевина (соединение 5, формула I: R1 I-CH3, R2 R3 R4 H, R5 C6H5CH2, R6 2,6-диизопропилфенил, Z -(CH2)n C(R7R8) (CH2)p в положении -3, n p 0, R7-R8 -(CН2)4). Стадия I: N-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил]-бензамид (С22Н24N2O: ММ 332,45). Реакцию проводят в атмосфере сухого азота. К раствору, содержащему 16 г (0,07 моль) 1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметиламина и 7,08 г (0,07 моль) триэтиламина в 70 см3 диэтилового эфира, прибавляют по капле таким образом, чтобы поддерживать слабое орошение флегмой эфира, 9,8 г (0,07 моль) бензоилхлорида, растворенного в 70 см3 диэтилового эфира, потом перемешивают смесь в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем отжимают образованный осадок, промывают эфирный раствор водой, сушат его на сульфате натрия, фильтруют его и выпаривают эфир из фильтрата. Кристаллизуют полученный таким образом остаток в результате промывания при помощи холодного диизопропилового эфира. Тпл 109 111oC. Выход 87%
ТСХ (SiO2 / гексан-этилацетат: 2-1): Rf 0,45. ИК:
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
N-бензил-N-[1-(1-метилиндолил-3)-циклопентилметил) -амин (С22Н26N2 ММ 318,46). Реакцию проводят в атмосфере сухого азота. К суспензии, содержащей 4,6 г (0,0607 моль) алюмогидрида лития в 125 см3 диэтилового эфира, прибавляют по капле таким образом, чтобы поддержать слабое орошение флегмой эфира, 20,2 г (0,0607 моль) соединения со стадии 1, растворенного в 250 см3 cмеси диэтиловый эфир-тетрагидрофуран: 1-1. Нагревают до температуры образования флегмы в течение 42 ч. После 8 ч нагревания при орошении флегмой заменяют эфир тетрагидрофураном. По окончании нагревания охлаждают смесь до температуры 20oC и прибавляют к ней разбавленный водный раствор гидроксида натрия в количестве, достаточном для разрушения алюмолитиевого комплекса. Отжимают образованный осадок, промывают его эфиром, который объединяют с фильтратом, и выпаривают полностью растворители из фильтрата. Получают жидкое масло. Выход 75%
ТСХ (SiO2 / гексан-этилацетат: 1-1): Rf 0,40. ЯMP (CDCl3): 1,2 (широкий, 1Н); 1,5 2,2 (м, 8Н); 2,8 (с, 2Н), 3,6 (с, 2Н); 3,65 (с, 3Н); 6,8 7,7 (м, 10Н). Стадия 3:
N1-бензил-N2-(2,6-диизопропилфенил)-N1-[1-(1-метилиндолил-3) -циклопентилметил]-мочевина (соединение 5). Получается, исходя из соединения со стадии 2 и из 2,6-диизопропилфенилизоцианата, точно, в соответствии со способом, описанным на стадии 4 примера 1. Тпл 101 103oC (диизопропиловый эфир). Выход 66%
ТСХ (SiO2 / гексан-этилацетат: 2-1): Rf 0,70. ЯMP (CDCl3): 0,9 1,2 (м, 12Н); 1,5 2,3 (м, 8Н); 2,8 (г, 2Н), 3,7 (с, 3Н); 3,9 (с, 2Н); 3,95 (с, 2Н); 5,4 (широкий, 1Н); 6,8 (с, 1Н); 7 - 7,9 (м, 12Н). Элементный анализ см. табл. Д. ПРИМЕР 6. Используя способы, соответствующие примерам 1 5, получают соединения (см. табл. 2) с общей формулой I, в которой R2 R4 R5 H, Z -(CH2)n C(R7R8) (CH2)p положении -3, n p 0. Значения аббревиатур, используемых в приведенных ниже табл. 2-4, являются следующими: Me CH3-, i-Pr (CН3)2CH- Et CH3CH2-, аллил CН2 CH-CH2-, н-Ви н-C4Н9-, ДМАЭ (CH3)2N-CH2CH2-, 4F-Б3 4F-C6H4-CH2-, пирим пиримидинил, MeО CH3О-, i-Prо (CН3)2CHO-, пир пиридил. ПРИМЕР 7. Используя способы, соответствующие примерам 1 5, получают соединения, указанные в табл. 3, приведенной ниже, с общей формулой I, в которой R1 I-Me, R2 R3 R4 Н, Z -(CH2)n - C(R7R8) (CH2)p- в положении -3, n p 0, R7-R8 -(CH2)4-. ПРИМЕР 8. Используя способы, соответствующие примерам 1 5, получают соединения (см. табл. 4) с формулой I, в которой R1 I-Me, R3 R4 R5 H, R6 2,6-диизопропилфенил, Z -(CH2)n - C(R7R8) (CH2)p-, n p 0. R7-R8 -(CН2)4-. ПРИМЕР 9. (-)-N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3) -гексил]-мочевина (соединение 53, формула I: R1 I-CH3, R2 R3 R4 Н, R6 2,6-диизопропилфенил, R5 H, Z -(CH2)n C(R7R8) (CH2)p в положении 3, n p 0, R7 н-C4H9, R8 H, левовращающий энантиомер). Стадия I. (-)-манделат (-)-2-[1-метилиндолил-3] -гексиламина (C23Н30N2O3 ММ 382,50). В 600 см3 эфира растворяют 24 г (0,104 моль) 2-[1-метилиндолил-3]-гексиламина, полученного в условиях примера 1, и 15,8 г (0,104 моль) (R)-(-)-миндальной кислоты; после перемешивания в течение 3 ч при температуре 20oC отжимают образованное твердое вещество и сушат его (Тпл 92 100oC, количество 23,1 г). Маточные растворы сохраняются для получения соответствующего правовращающего энантиометра, как описывается в примере 10. Полученное выше твердое вещество перекристаллизовывают последовательно 2 раза в достаточном количестве этилацетата, выделяют таким образом твердое вещество белого цвета. Тпл 115 116oC. Выход 15,1%
ИК:
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
(-)-2-[1-метилиндолил-3]-гексиламин (С15H22N2 ММ 230,35)
Подщелачивают 6,7 г (0,0175 моль) соединения со стадии I при помощи 2 н водного раствора гидроксида натрия; экстрагируют смесь эфиром (2 х 25 см3), сушат эфирную вытяжку на сульфате натрия, фильтруют, потом выпаривают растворитель; выделяют таким образом бесцветное жидкое масло. Выход 96,8%
Энантиомерный избыток (э. и. ) определяется при помощи анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) продукта конденсации с (S)-(-)-
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074032/945.gif)
(
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074032/945.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
Стадия 3:
(-)-NI-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1- метилиндолил-3)-гексил]-мочевина (соединение 53). Получают, исходя из соединения со стадии 2, по способу, описанному на стадии 4 примера 1, заменяя гексан на диизопропиловый эфир. Тпл 138 142oC (диизопропиловый эфир этилацетат: 3-1). Выход 86,7%
э.и. 98%
(
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074032/945.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
(+)-манделат (+)-2-(1-метилиндолил-3)-гексиламина (С23H30N2O3 ММ 382,50). Подщелачивают маточные растворы, полученные на стадии I примера 9, в соответствии со способом, описанным на стадии 2 того же самого примера; амин, выделенный в соответствии с этим способом, подвергается затем солеобразованию под действием (S)-(+)-миндальной кислоты в соответствии со способом, описанным на стадии I примера 9; выделяют таким образом твердое вещество, которое перекристаллизовывают последовательно в смеси диизопропиловый эфир-этилацетат: 7 3, а потом 2 раза в этилацетате с добавкой достаточного количества эфира для получения ожидаемого разделения. Выделяют таким образом твердое вещество белого цвета. Тпл 112 114oC. Выход 29,5%
ИК:
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
(+)-2-(1-метилиндолил-3)-гексиламин (С15Н22N2 ММ 230,35). Получается, исходя из соединения со стадии I, в соответствии со способом, описанным на стадии 2 примера 9. Выделяют таким образом бесцветное жидкое масло. Выход 99,3%
Энантиомерный избыток (э.и.) определяется при помощи анализа методом ВЭЖХ продукта конденсации с (S)-(-)-
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074032/945.gif)
(
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074032/945.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
(+)-N1-(2,6-диизопропилфенил)-N2-[2-(1-метилиндолил-3)-гексил] -мочевина (соединение 54). Получается, исходя из соединения со стадии 2, по способу, описанному на стадии 4 примера 1, используя диизопропиловый эфир вместо гексана. Выделяют таким образом твердое вещество белого цвета. Тпл 132 140oC (диизопропиловый эфир этилацетат: 3 1). э.и. 99,6%
(
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074032/945.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
![производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция, патент № 2074179](/images/patents/398/2074163/957.gif)
Класс C07D209/04 индолы; гидрированные индолы
Класс C07C237/52 с ацилированным атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп
производные антраниловой кислоты, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе - патент 2195454 (27.12.2002) |
Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил