1-аклил, 1-алкенил или 1-алкиниларил-2-амино-1,3- пропандиолы или их оптические изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

Формула изобретения

1. 1-Алкил, 1-алкенил или 1-алкениларил-2-амино-1,3-пропандиолы общей формулы I



где R -





R⁵ CH₃(CH₂)_mCC-,

CH₃(CH₂)_mCH CH-, CH₃(CH₂)_mCH₂ CH₂-,







m 3 15;

n 0 12;

R⁵ додецинил;

R¹ водород или



где R⁶ водород, низший алкил, низший алкокси или



R² водород или низший алкил;

R³ водород, низший алкил или



где R⁶ имеет указанные значения;

R⁴ -



где R⁷ водород, низший алкил или CH₂OR⁸, где R⁸ водород или



где R⁶ имеет указанные значения;

R¹ и R⁸, взятые вместе с атомом кислорода, с которым они связаны, образуют группу формулы



где R⁹ и R¹⁰ независимо водород или алкил,

или их оптические изомеры или фармацевтически приемлемые соли.

2. Способ получения 1-алкил-, 1-алкенил- или 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что а) соединение формулы



где R¹¹ -





R¹¹ и R¹² низший алкил, у-галоген,

подвергают взаимодействию с алкином формулы CH₃(CH₂)_mCCH

или



где m и n имеют указанные значения,

в целях получения соединения формулы I, где R имеет указанные значения, R⁵ группа CH₃(CH₂)_mCC или



R¹ и R² водород;

R³ группа COR⁶, где R⁶ низший алкил;

R⁴ группа CO₂R⁷, где R⁷ низший алкил,

с последующим или выделением целевого продукта или b) необязательно его восстановлением боргидритом щелочного металла с целью получения соединения формулы I, где R имеет указанные значения, R⁵ -

-CH₃(CH₂)_mCC-

или



R² водород, R³ группа COR⁶, где R⁶ - низший алкил, R⁴ группа CH₂OH, или с) необязательно гидрогенизацией соединения формулы I, полученного на стадии а) или b) в целях получения соединения формулы I, где R имеет указанные значения, R⁵ CH₃(CH₂)_mCH₂-CH₂ или



R¹ и R² водород, R³ COR⁶, где R⁶ - низший алкил, и R⁴ CO₂R⁷, где R⁷ низший алкил, или R⁴ CH₂OH, или d)необязательно восстановлением соединения формулы I, где R имеет указанные значения, R⁵ - CH₃(CH₂)_mСН₂ СН₂ или



R¹ и R² водород, R³ COR⁶, где R⁶ - низший алкил, и R⁴ CO₂R⁷, где R⁷ низший алкил, с использованием щелочного борогидрида в целях получения соединения формулы I, где R, R⁵, R¹ и R² имеют указанные значения, а R⁴ CH₂OH, или e) необязательно гидрогенизацией соединения формулы I, где R имеет указанные значения, R⁵ -CH₃(CH₂)_mCC

или



R¹ и R² водород, R³ COR⁶, где R⁶ - низший алкил, и R⁴ CH₂OH, в целях получения соединения формулы I, где R, R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные значения и R⁵ CH₃(CH₂) _mCH CH или



или f) необязательно гидролизом соединения формулы I, где R имеет указанные значения, R¹ и R² водород, R³ COR⁶, где R⁶ низший алкил, и R⁴ CH₂OH, в целях получения соединения формулы I, где R, R⁵, R¹, R² и R⁴ имеют указанные значения, R³ водород, или g) необязательно взаимодействием соединения формулы I, где R имеет указанные значения, R¹, R² и R³ водород и R⁴ CH₂OH, с низшим альдегидом в присутствии восстанавливающего агента в целях получения соединения формулы I, где R и R⁵ и R³ имеют указанные значения, R¹ водород, R⁴ CH₂OH и R² и R³ низший алкил, или h) необязательно взаимодействием соединения формулы I, где R имеет указанные значения, R¹, R² и R³ водород и R⁴

-CH₂OH с N-бензилоксикарбонилокси-сукцинимидом формулы



в целях получения соединения формулы I, где R и R⁵ имеют указанные значения, R¹ и R³ бензилоксикарбонил, R² водород и R⁴ CH₂OR⁸, где R⁸ бензилоксикарбонил, или к) необязательно ацилированием соединения формулы I, где R имеют указанные значения, R¹ и R² водород, R³ COR⁶, где R⁶ низший алкил, и R⁴ CH₂OH, в целях получения соединения формулы I, где R, R⁵, R¹, R² и R³ имеют указанные значения, а R⁴ CH₂OCOR⁶, где R⁶ - низший алкил, или l) необязательно взаимодействием соединения формулы I, где R имеет указанные значения, R¹ и R² водород, R³ - COR⁶, где R⁶ низший алкил, и R⁴ CH₂OH, с 2,2-диметокси-пропаном, в целях получения соединения формулы I, где R, R² и R³ имеют указанные значения, R⁴ - CH₂OR⁸ и R¹ и R³, взятые вместе, образуют группу формулы

$

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к 1-алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолам формулы 1:



где R является





R⁵ представляет группу формулы:

CH₃(CH₂)_mCC-, CH₃(CH₂)mCH CH-,

CH₃(CH₂)_mCH₂-CH₂-,

,

m от 3 до 15 и n от 0 до 12.

R¹ является водородом или где R⁶ водород, низший алкил, низший алкокси, или R² является водородом или низшим алкилом, R³ является водородом, низшим алкилом или , где R⁶ определен выше,

R⁴ является , где R⁷ водород, низший алкил, или CH₂OR⁶, где R⁶ водород или , где R⁶ определен выше,

R¹ и R⁸, взятые вместе с атомом кислорода, с которым они связаны, образуют группу формулы:



где R⁹ и R¹⁰ независимо являются водородом или алкилом или их оптически изомеры или фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение относится также к оптическим изомерам указанных соединений или их фармацевтически приемлемым солям, а также использованию этих соединений для лечения воспалительных состояний /поскольку они обладают способностью к ингибированию протеинкиназы C/; для лечения псориаза и других кожных заболеваний; для лечения раковых заболеваний /поскольку указанные соединения обладают способностью к ингибированию роста опухолевых клеток/; для лечения расстройств памяти, например, таких, как болезнь Альцгеймера, а также в качестве противогрибковых и антибактериальных средств, которые могут быть использованы как отдельно, так и в сочетании с адьювантами.

Предпочтительными 2-амино-1,3-пропандиолами настоящего изобретения являются соединения, в которых R является , R¹, R², и R³ являются водородом и R⁵ является CH₃/CH₂/_mCH₂CH₂ или CH₂/CH₂/_nCH₂CH₂. Предпочтительным также являются соединения, где R представляет собой ; R¹ и R² водород; ; и R⁵ CH₃/CH₂/_m .

Соединения настоящего изобретения, в которых отсутствует элемент симметрии, существуют в качестве оптических антиподов и их рацемических форм. Оптические антиподы могут быть получены из соответствующих рацемических форм с помощью стандартной техники оптического разделения, включая, например, разделение диастереометрических солей соединений, которые характеризуются присутствием основной аминогруппы и оптически активной кислоты; или соединений, которые характеризуются присутствием группы карбоновой кислоты и оптически активного основания, или путем синтеза из их оптически активных предшественников.

Настоящее изобретение включает в себя все оптические изомеры, их рацемические формы, и геометрические изомеры, которые будут раскрыты в описании к формуле изобретения. Формулы соединений, представленные в настоящем описании, показывают, что они включают в себя все возможные геометрические и оптические изомеры.

Соединения настоящего изобретения, имеющие смежные хиральные центры, присутствуют в качестве диастереомеров и различаются как эритро- и треоизомеры. Эритро-диастереомерами являются такие соединения, которые могут стать мезоформой, то есть оптически неактивной формой благодаря тому, что они имеют элемент симметрии в одной из возможных конформаций, если один из неодинаковых заместителей замещается один другим. Треодиастереомерами являются такие соединения, которые остаются энантиомером, т.е. оптически активным изомером, благодаря отсутствию элемента симметрии в одном из возможных конформаций, если один из неодинаковых заместителей замещается другим. Например, замещение аминогруппы эритро-2-амино-1,3-пропандиола 9а настоящего изобретения гидроксильной группой образует мезо-1,2,3- пропантриол 9b, имеющий плоскость симметрии, проходящую через углеродный скелет молекулы, как показано ниже:



и замещение аминогруппы трео-2-амино-1,3-пропандиола 9с настоящего изобретения гидроксильной группой образует энантиомер 9d, в котором элемент симметрии во всех конформациях, один из которых представлен формулой 9d.

Новые 1-алкил-, 1-алкенил- или 1-алкинил-арил-2-амино-1,3- пропандиолы общей формулы I могут быть получены реакцией соединения формулы 4а



где R" является



R¹¹ и R¹² низший алкил, Y галоген, с алкином формулы или

CH₃(CH₂)_mCCH

где m и n определены выше, в целях получения соединения формулы I, где R определен выше, где R⁵ группа или

CH₃(CH₂)_mCC

R¹ и R² водород, R³ группа COR⁶, где R⁶ низший алкил, и R⁴ группа CO₂R⁷, где R⁷ низший алкил, с последующим или выделением целевого продукта или b) необязательно его восстановлением боргидридом щелочного металла с целью получения соединения формулы I, где R определены выше и R⁵

или -CH₃(CH₂)_mCC-

R¹ и R² водород, R³ группа COR⁶, где R⁶ низший алкил, и R⁴ является группой CH₂OH или с) необязательно гидрогенизацией соединения формулы I, полученного на стадии а) или b), в целях получения соединения формулы I, где R определен выше, где R⁵ является CH₃(CH)_2m CH₂-CH₂ или , CH₂-CH₂, R¹ и R² являются водородом, R³ является COR⁶, где R⁶ низший алкил и R⁴ является CO₂R⁷, где R⁷ низший алкил, или R⁴ является CH₂OH, или d) необязательно восстановлением соединения формулы I, где R определен выше, где R⁵ является CH₃(CH₂)_m CH₂-CH₂ или



CH-CH₂, R¹ и R² являются водородом, R³ является COR⁶, где R⁶ низший алкил, и R⁴ является CO₂R⁷, где R⁷ низший алкил, с использованием щелочного борогидрида в целях получения соединения формулы I, где R, R⁵, R¹ и R² определены выше, а R⁴ является CH₂OH, или

е) необязательно гидрогенизацией соединения формулы I, в которой R определен выше, где R⁵ является или -CH₃(CH₂)_mCC R¹ и R² являются водородом, R³ является COR⁶, где R⁶ низший алкил, и R⁴ является CH₂OH, в целях получения соединения формулы I, где R, R¹, R², R³ и R⁴ определены выше и R⁵ является CH₃(CH₂)_m CH CH или CH CH, или f) необязательно гидролизом соединения формулы I, где R определен выше, R¹ и R² является водородом, R³является COR⁶, где R⁶ низший алкил и R⁴ является CH₂OH в целях получения соединения формулы I, где R, R⁵, R¹ и R⁴ определены выше, а R³ является водородом, или

g) необязательно взаимодействием соединения формулы I, где R определен выше, R¹, R² и R³ являются водородом, и R⁴является CH₂OH, с низшим альдегидом в присутствии восстанавливающего агента в целях получения соединения, формулы I, где R и R⁵ определены выше, R² является водородом, R⁴ является CH₂OH и R² и R³ являются низшим алкилом, или

h) необязательно взаимодействием соединения формулы I, где R определен выше, R¹, R² и R³ являются водородом и R⁴ является -CH₂OH с N-бензилоксикарбонилокси-сукцинимидом формулы 20:



в целях получения соединения формулы I, где R и R⁵ определены выше, R¹ и R² являются бензилоксикарбонилом, R² - водородом и R⁴ является CH₂OR⁸ и, где R⁸ бензилоксикарбонил, или

k) необязательно ацилированием соединения формулы I, где R определен выше, R¹ и R² являются водородом, R³ является COR⁶, где R⁶ низший алкил, и R⁴ является CH₂OH в целях получения соединения формулы I, где R, R⁵, R¹, R² и R³ определен выше, а R⁴ является CH₂OCOR⁶, где R⁶ низший алкил, или

l) необязательно взаимодействием соединения формулы I, где R определен выше, R¹ и R² являются водородом, R³ является COR⁶, где R⁶ низший алкил, и R⁴ является CH₂OH с 2,2-диметоксипропаном, в целях получения соединения формулы I, где R, R² и R³ определены выше, R⁴CH₂OR⁸ и R¹ и R⁸, взятые вместе, образуют группу формулы:



Общий способ получения новых 1-алкил-, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов настоящего изобретения могут быть получены проиллюстрированными Реакционными схемами А, В и С (фиг.1-3) для ряда пиридинов, имеющих аралкильную боковую цепь. Указанные трансформации могут быть использованы при получении соединений настоящего изобретения, в которых арильной группой, среди прочих, является замещенный и незамещенный фенил, фурил, тиенил, изоксазолил, изотиазолил, и пирролил, тиазолил, и оксазолил, имеющий 1-алкильную, 1-алкенильную или 1-алкинильную боковую цепь.

Для получения 1-алкинилпиридинил-2-амино-1,3-пропандиола 7, где W и Х являются водородом, алкилом, алкокси, галогеном или трифторметилом, пиридинилкарбоксальдегид 2, в котором W и Х определены выше, а Y является галогеном, конденсируют со сложным эфиром амидомалоновой кислоты 3, где R¹¹ и R¹² являются алкилом, в целях получения пиридинилпропионата 4, где R¹¹ и R¹², Х и Y определены выше, который алкинилируют до получения алкинилпиридина 5, где R¹¹, R¹², W и Х определены выше, n 3 15, который в свою очередь восстанавливают до пиридинил-1,3-пропандиола 6, где R¹² и Х определен выше, а затем гидролизуют до соединения 7.

Конденсацию карбоксальдегида 2 и малоната 3 проводят в эфирном растворителе в присутствии третичного амина. Примерами таких растворителей могут быть диэтиловый эфир; 1,2-диметилоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан, и тетрагидрофуран. Примерами третичных аминов могут служить пиридины /пиридин, пиколин, лутидин и коллидин/ и триалкиламины /триметиламин, триэтиламин, трипропиламин/. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран, а предпочтительным третичным амином является триэтиламин. Поскольку температура конденсации не является критической, то эту реакцию предпочтительно осуществлять приблизительно при комнатной температуре /25^oC/, хотя указанная реакция может протекать как при пониженных температурах /около 0 25^oC/, так и при повышенных температурах /от около 25^oC до точки кипения реакционной смеси/.

Реакцию алкинилирования осуществляют путем обработки галогенпиридина 4 алкином 13:



где W и n определены выше, в акцепторе кислоты, например, ди- или триалкиламине, таком, как диэтилаин, дипропиламин, триметиламин, или трипропиламин, и в присутствии дихлорида бис/трифенилфосфин/палладия/иодида меди при температуре около 0 75^oC. Предпочтительным акцептором кислоты является триэтиламин. Предпочтительной температурой алкилирования является температура около 50 60^oC. При этом может быть использован эфирный растворитель. Такими эфирными растворителями являются диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан, и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Реакцию восстановления алкилпиридинилпропионата 5 в пропандиол 6 осуществляют с помощью щелочного борогидрида в эфирном растворителе при температуре восстановления в пределах около 0 50^oC. Такими борогидридами щелочных металлов являются борогидрид кальция, борогидрид лития, борогидрид калия и борогидрид натрия. А примерами эфирных растворителей являются диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, диоксан, и тетрагидрофуран. Предпочтительной является восстановительная система борогидрида лития или борогидрида кальция в тетрагидрофуране при температуре около 0 25^oC.

Гидролиз карбооксамида 6 в аминодиол 7 может быть осуществлен с помощью стандартной гидролизной техники. Например, карбоксамид 6 может быть гидролизирован с помощью гидроокиси щелочного металла, например, гидроокиси лития, натрия или калия, в водном алканоле, таком, как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, при температуре гидролиза около 0 100^oC.

В целях получения 1-алкилпиридинил-2-амино-1,3-пропандиола 9, где W, X и m определены выше, 1-алкинилпиридинил-2-амино-1,3- пропандиол 6, гидрогенизируют с получением 1-алкинилпиридинил-2- амидо-1,3-пропандиола 8, который превращают в 1-алкилпиридинил-2- амино-1,3-пропандиол 9.

Гидрогенизацию осуществляют путем обработки алкина 6 водородом при атмосферном давлении приблизительно до 60 фунт/кв. дюйм /413,6 кПа/, а предпочтительно около 40 фунт/кв. дюйм /275,7 кПа/, в присутствии металлического катализатора, например, платинового, палладиевого, родиевого или рутениевого катализатора без подложки или нанесенного на подложку из угля или карбоната кальция, при этом предпочтительным является палладированный уголь, и в присутствии алканола, например, метанола, этанола, или 1- или 2-пропанола, а предпочтительно этанола, при температуре гидрирования около 25^o 50^oC, а предпочтительно при 25^oC.

Превращение пиридиниламидодиола 8 в пиридиниламидодиол 9, то есть, гидразинолиз 8, проводят с использованием гидразина в свободной или гидратированной форме, в алканоле, например, таком, как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, при температуре от около 25^oC до температуры перегонки реакционной смеси. Предпочтительным растворителем является этанол. Температура гидразинолиза предпочтительно является температурой перегонки реакционной смеси.

Альтернативно, получение систем 1-алкинил- и 1-алкилпиридинил-2-амино-1,3-пропандиола, то есть, систем формул 7 и 9, соответственно, где W, X и n определены выше, может быть достигнуто путем алкинилирования пиридинилкарбоксальдегида 2, где W, X и Y определены выше, в алкинилпиридинилкарбоксальдегид 10, где W, X и m определены выше, с последующей конверсией пиридинилкарбоксальдегида 10 в пиридинилпропионат 5, где R¹¹, R¹², W, X и m определены выше, и гидрогенизацией алкинилпиридина 5, где R¹¹, R¹², W, X и m определены выше, в соединение 11, где R¹¹, R¹², W, X и m определены выше. Реакции алкинилирования, конверсии и гидрогенизации, то есть, трансформацией 2 в 5 и 11 посредством 10, осуществляют способами, в основном, аналогичными соответствующим трансформациям 4 в 5, 2 в 4, и 6 в 8.

Алкил 1-алкиопиридинилпропионат 11, где R¹¹, R¹², W, X и m определены выше, может быть восстановлен до 1-алкил пиридинилпропандиол 8 способом, в основном, аналогичным способу, используемому для восстановления алкилпиридинилпропионата 5 в пропандиол 6.

Получение ряда 1-алкинилпиридинил-2-амино-1,3-пропандиола, то есть, ряда соединений, представленных формулами 5, 6 и 7, может быть также достигнуто путем восстановления алкилпиридинилпропионата 4, где R¹¹, R¹², W, X и Y определены выше, в пиридинилпропандиол 12, и алкинилирования полученного таким образом пиридинилдиола 12 в алкинилпиридиндиол 6. Как было указано выше, амидопропандиол 6 превращают в аминопропандиол 7 путем гидролиза. Аналогично, восстановление 4 в 12 и алкинилирование 12 в 6 осуществляют, в основном таким же способом, как и тот, что был использован для конверсии 5 и 6 и 4 в 5.

Производные алкинилпиридинил-2-амино-1,3-диола 7 получают из амидопропандиола 6 путем ацилирования 6, где R¹², W, X и m определены выше, в амидодиацилоксипропан 15, где R¹², R¹³, R¹⁴, W и m определены выше, с использованием, например, ангидрида алкановой кислоты, такого, как ангидрид уксусной кислоты, в присутствии триэтиламина и 4-диметиламинопиридине и диоксинилирования 6 в амидодиоксан 14, где R¹², R¹⁵, R¹⁶, W, X и m определены выше, с использованием, например, 2,2-диметоксипропана и в присутствии пара-толуолсерной кислоты. В результате гидролиза 15 /см. описание превращения 6 в 7/ получают аминопропандиол 7. Амидодиацилоксипропан 15 подвергают избирательному гидролизу с получением амидодигидроксипропана 20, например, с помощью карбоната щелочного металла, такого, как карбонат лития, натрия или калия, в алканоле, таком, как метанол, этанол или 2-пропанол. Предпочтительной средой для гидролиза является карбонат калия в метаноле. Процесс гидролиза обычно протекает при комнатной температуре. Можно также использовать и повышенные температуры вплоть до температуры перегонки гидролизной смеси.

Ациловые производные амидопропандиола 12, где R¹², X и Y определены выше, получают путем обработки 12 ангидридом алкановой кислоты при тех же условиях, которые описаны для конверсии 6 в 15.

В целях получения 1-алкенил-2-амино-1,3-пропандиола 17, где W, X и m определены выше, 1-алкинил-2-амино-1,3-пропандиол 6, где R¹², W, X и m определены выше, гидрогенизируют до получения 1-алкенил-2-амино-1,3-пропандиола 16, где R¹², W, X и m определены выше, а конфигурация атомов водорода в двойной связи углерод-углерод является цис-конфигурацией, который, в свою очередь, гидролизуют в 17, где W, X и m также определены выше.

Для получения N,0,0-трибензилоксикарбонил-2-амино-1,3- пропана 18, где R¹⁵ является 2-амино-1,3-пропандиол обрабатывают N-бензилоксикарбонилоксисукцинимидом 20:



в присутствии третичного амина, например, триэтиламина в эфирном растворителе, таком, как тетрагидрофуран, приблизительно при комнатной температуре.

Для синтеза 2-амино-1,3-пропандиола 19, 1,3-диацилокси-2- пропаннилацетамид 13 гидролизуют с использованием гидразингидрата в присутствии этанола в соответствии с процедурой, описанной для конверсии 8 в 9.

Как правило, конечные 1-алкиларил-2-амино-1,3-пропандиолы настоящего изобретения получают из 1-алкиниларилкарбоксальдегидов. См. Реакционную схему А для конверсии 10 в 9 пиридинового ряда. В изоксазоловом ряде, конечные 1-алкилизоксазолил-2-амино-1,3-пропандиолы могут быть получены, например, из 5-/1-алкил/-3-изоксазолкарбоксальдегида 21, где R⁵ додецил.

3-изоксазолкарбоксальдегид 21, где R⁵ является додецилом, в свою очередь, синтезируют, например путем конденсации 1-нитротридекена с 0-триметилсилилпропинолом в присутствии фенилизоцианата и триэтиламина, а затем фторида тетрабутиламмония, в результате чего получают изоксазолметанол 22



где R⁵ является додецилом, который может быть окислен до 21 с помощью оксалилхлорида: диметилсульфоксида.

Для получения 2-алкоксикарбониламино-1,3-пропандиола, например, 1-алкинил-2-т-бутилоксикарбониламино-1,3-пропандиол 6, где R¹² представляет собой OC/CH₃/₃, 1-алкинил-2-амино-1,3-пропандиол 7 ацилируют с ди-т-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого, как бикарбонат натрия в галогенуглеводородном растворителе, таком, как хлороформ, при повышенной температуре, около 60^oC.

Для получения 2-диалкиламино-1,3-пропандиола, например, 1-алкенил-2-диметиламино-1,3-пропандиола 23, 1-алкенил-2-амино- 1,3-пропандиол 17 подвергают восстановительному алкилированию с формальдегидом, таким, как формалин, в присутствии восстанавливающего агента, такого, как цианоборогидрид натрия в растворителе, таком, как ацетонитрил, при комнатной температуре.

1-алкенил-2-амино-1,3-пропандиол, например, 1-алкенилпиридинил-2-амино-1,3-пропандиол 17, получают путем реакции восстановления 1-алкинилпиридинил-2-ациламино-1,3- пропандиола 6 посредством 1-алкенил-2-ациламино-1,3-пропандиола 16 /см. Реакционную схему С/. Альтернативно, 1-алкенил-2-амино-1,3-пропандиол, например, 1-алкенилтиенил-2-амино-1,3-пропандиол 27 может быть получен путем конденсации галогентиофенекарбоксиальдегида 25, где Х является бромом, с три-н-бутил-1-алкенилстаннаном 24 в присутствии 2,6-ди-т-бутил-4-метил-фенола и тетракис /трифенилфосфин/ палладия /O/ в ароматическом растворителе, таком, как толуол, при комнатной температуре с получением 1-алкенилтиофенокарбоксальдегида 26 /см. фиг.4/, который, в свою очередь, превращают в 2-амино-1,3-диол 27 и его производные способами, указанными в Реакционных схемах А, В и С.

Целевой три-н-бутил-1-алкенилстаннат 24 получают путем восстановительной конденсации алкина 28 с три-н-бутилоловогидридом в присутствии азобисизобутиронитрила.

1-Алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-3-амино-1,3-пропандиолы настоящего изобретения могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения расстройств памяти, в частности, нарушений, связанных с пониженной холинергической активностью, которая например, имеет место при болезни Альцгеймера. Активность к ослаблению расстройств памяти соединений настоящего изобретения исследовалась с помощью теста на избегание темноты, проводимого на мышах в целях определения восстанавливающего действия рассматриваемых соединений при скополамин-индуцированных расстройств памяти, ассоциированных с пониженными уровнями ацетохолина в головном мозге. В этом тесте были использованы три группы из 15 мышей CFW /самцов/, а именно: контрольная группа "наполнитель/наполнитель", группа "скополамин/наполнитель", и группа "скополамин/лекарственное средство". За 30 минут до обучения, контрольной группе "наполнитель/наполнитель" подкожно вводили обычный солевой раствор, а группам "скополамин/наполнитель" и "скополамин/лекарственное средство" подкожно вводили скополамин /3,0 мг/кг, вводимые в виде гидрогидрид скополамина/. За пять минут до начала обучения, контрольной группе "наполнитель/наполнитель" и группе "скополамин/наполнитель" вводили дистиллированную воду, а группе "скополамин/лекарственное средство" вводили испытуемое соединение в дистиллированной воде.

Устройство для обучения/испытания содержало камеру из плексигласа, приблизительно 48 см длиной, 30 см высотой, которая имеет конусообразную форму, заостренную книзу /шириной от 26 см в верхней части и до 3 см в нижней части/. Внутри эта камера разделена с помощью вертикальной перегородки на два разных отделения, светлое отделение /освещенное зеркальной лампой в 25 Вт, подвешенной на высоте 30 см от пола/ в темное отделение /покрытое/. В нижней части перегородки имеется отверстие шириной 2,5 см и высотой 6 см и дверь-ловушка, которая может опускаться, чтобы помешать животному проходить в соседнее отделение. Приспособление для вызывания шока у мелких животных /Coulbourn Intrument/ было соединено с двумя металлическими пластинками, которые могли двигаться по всей длине устройства, а в темном отделении на расстоянии 7,5 см от вертикальной перегородки и 2 см от пола помещался фотоэлемент. Поведение животных контролировалось с помощью миникомпьютера 11/34 с программно-управляемым процессором для обработки данных /PDP/.

По окончании периода предварительной подготовки животных помещали в светлое отделение непосредственно под фиксированным источником света, причем так, чтобы животные были обращены мордочкой от двери, ведущей в темное отделение. Затем устройство закрывали и систему приводили в действие. Если мыши проходили через перегородку в темное отделение и прерыва луча фотоэлемента в течение 180 с, то дверь опускалась, блокируя выход в светлое отделение, и мыши подвергались воздействию электрического тока интенсивностью 0,4 мА в течение трех секунд. После чего животных тотчас удаляли из темного отделения и помещали в свои клетки. Если животным не удавалось прервать луч фотоэлемента в течение 180 с, то эти животные устранялись из испытаний. Для каждой мыши регистрировалось латентное время в секундах.

Через 24 часа, животных снова испытывали в том же самом устройстве для испытаний, за исключением того, что мышам не вводили инъекции и их не подвергали шоковому воздействию. Для каждой мыши регистрировали скрытое время в секундах за время дневного теста, после чего животных удаляли.

Специалистам хорошо известно, что в одном типе поведения пассивного избегания при испытаниях имеет место высокая степень вариабельности (в зависимости от времени года, условий содержания и ухода). В целях учета указанного фактора, для каждого теста были определены отдельные пренебрегаемые величины (СО), компенсирующие указанную вариабельность. Кроме того, было установлено, что 5 7% мышей в контрольныхгруппах "скополамин/наполнитель" оказались нечувствительными к дозе скополамина 3 мг/кг, sc. Таким образом, СО-величины определяли как второй наиболее высокой скрытый период в контрольной группе для более точного отражения 1/15 ожидаемых контрольных ответов в каждой тестируемой группе. Эксперименты с рядом стандартов, которые повторяли при различных окружающих условиях, позволили разработать следующие критерии: для рассматриваемого теста СО-величины должны быть менее 120 сек, контрольная группа "наполнитель/наполнитель" должна иметь, по крайней мере, 5/15 животных со скрытыми периодами, превышающими СО. Для соединения рассматриваемой активности группа "скополамин/соединение" должна иметь, по меньшей мере, 3/15 со скрытыми периодами, превышающими СО.

Результаты теста на избегание темноты выражали как число животных на группу в которой скополамин-индуцированное расстройство памяти является блокированным, измеренное путем увеличения скрытого периода. Активность к восстановлению расстройств памяти характерных соединений настоящего соединения представлена в таблице 1.

Восстановление скополамин-индуцированного расстройства памяти достигалось при введении 1-алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиола и родственных соединений в организм с указанным расстройством перорально, перентерально или внутривенно в дозе от 0,01 до 100 мг/кг тела в день. Особенно эффективным является количество 25 мг/кг тела в день. Однако, очевидно, что для каждого конкретного случая может быть установлен определенный режим в соответствии с индивидуальными особенностями организма и способа введения указанного соединения. Само собой разумеется, что указанные выше дозы являются иллюстративными, и ни в коем случае не ограничивают объема настоящего изобретения.

1-алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолы настоящего изобретения могут быть также использованы в качестве противовоспалительных средств, благодаря их способностик снижению воспалительных процессов у млекопитающих. Испытания противовоспалительной активности соединений проводились с помощью теста на ТРА-индуцированный отек уха и теста на отек уха, вызванный арахидоновой кислотой см. J. V. Joung и др. Journal Investigitive Dermatology 80, 48 (1983).

В указанном анализе на ТРА-индуцированный отек уха, ТРА (12-о-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат) растворяли в смеси пропиленгликоля и этанола (30:70) и раствор наносили на правое ухо мышей группы, состоящей из 6 мышей (самок) Swiss Webster которые за 1 неделю до их использования были помещены вместе в клетку при стандартных условиях и с пищей и водой по желанию, при этом обработку проводили объемом 20 мк так, чтобы на внутреннюю и внешнюю поверхности уха приходилось в целом 10 мкг ТРА. Испытуемое соединение растворяли в наполнителе и наносили на правое ухо (внутреннюю и внешнюю поверхность) в объеме 20 мкл, так, чтобы на ухо в целом проходилось 10 мкг соединения. Приблизительно через 5 часов животных умертвляли и из каждого уха вынимали вкладыш диам. 4 мм и взвешивали. После чего определяли разницу между весом правого и левого уха для каждого животного. Противовоспалительную активность испытуемого соединения выражали как среднее изменение в процентах веса ушного вкладыша обработанных животных по сравнению со средним изменением веса вкладыша контрольных животных. Результаты определения противовоспалительной активности характерных соединений настоящего изобретения представлены в таблице 2.

В анализе на отек уха, индуцированный арахидоновой кислотой, испытуемое соединение растворяли в смеси пропиленгликоля и этанола (30:70) и наносили на оба уха мышей группы, состоящей из 6 мышей-самок Swiss Webster, которые за 1 неделю до их использования содержались вместе в клетке при стандартных условиях с пищей и водой по желанию, при этом обработку проводили объемом 20 мкл так, чтобы накаждое ухо (внутреннюю и внешнюю поверхность) приходилось в целом 1,0 мг испытуемого соединения. Мышам контрольной группы каждое ухо обрабатывали таким же объемом наполнителя (20 мкл). Через 30 минут на правое ухо каждой группы наносили арахидоновую кислоту в количестве 4 мг/ухо. А на левое ухо каждой мыши каждой группы наносили наполнитель в количестве 20 мкл/ухо. Еще раз через час животных умерщвляли и из каждого уха вынимали вкладыш диаметром 4 мм и взвешивали. И для каждого животного определяли разницу между весами вкладышей правого и левого уха. Противовоспалительную активность определяли как среднее процентное изменение веса ушного вкладыша обработанных животных по отношению к среднему процентному изменению веса ушного вкладыша контрольной группы. Противовоспалительная активность характеристик соединений настоящего изобретения в соответствии с проведенным анализом представлена в таблице 3.

Ослабление воспалительного процесса достигается при введении 1-алкилн, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов наружно, например, путем офтальмического введения в качестве эффективной дозы для наружного применения от 0,001 до 100 мг/кг тела в день. Особенно эффективным количеством является доза около 25 мг/кг веса в день. Однако, очевидно, что для каждого конкретного индивидуума специалистом может быть установлена конкретная схема применения в зависимости от состояния организма и способа введения. Поэтому указанные выше дозы являются иллюстративными и ни в коем случае не ограничивают объема настоящего изобретения.

1-алкил, 1-алкенил, или 1-алкинил-2-аминопропандиолы настоящего изобретения могут быть использованы в качестве ингибиторов роста опухолевых или злокачественных клеток благодаря их способности к снижению пролиферации клеток, как может быть показано с помощью анализа на протеинкиназу С (см. U. Kikkawa и др. Biochemical and Biophysical Research Comminications 135, 636 (1986) и R.M.Bell и др. "Methods in Enxylalagy, Hormone Achon", Part J, R.M. Conn. Ed. Academic Press, Inc. Нью-Йорк, NY 1986, стр. 353).

Экстракт протеинкиназы С получали из головного мозга крыс Wistar (самцов) весом 180 200 г, и очищали по методу U.Kikkawa и др. ibid 636. Очищенный экстракт хранили при -80^oC и его аликвоты использовали в анализе на протеинкиназу С, который проводили в соответствии с модификациейспособа R.M.Bell и др. ibid al 354.

Для осуществления анализа использовали дублированные аликвоты дублированных образцов. В каждом анализе участвуют базальная или неактивированная протеинкиназа С, фосфатидилсерин/диацилглицерин-активированная протеинкиназа С, и тестируемые образцы. В каждую пробирку, содержащую образец неактивированной протеинкиназы, охлажденной льдом, добавляли экстракт протеинкиназы (1 5 мкг белка; 10 мкл), 8 мкл раствор N-2-гидроксиэтилпиперазин-N"-2-этилсульфоновой кислоты (500 мМ), хлорид магния (40 мМ), этилендиаминотетрауксусной кислоты (10 мМ), дитиотреитол (20 мМ, 8 мкл), гистон типа 111 (12 мкг, 8 мкл), и хлорид кальция (11 мМ, 8 мкл). К каждой пробирке с образцом активированной протеинкиназы, охлажденной льдом, добавляли фосфатидилсерин/диацилглицерин (4 мкг, 8 мкл). После чего к пробиркам с образцами, охлажденным льдом, добавляли испытуемое соединение (10^-4 10^-12 М в 4 мкл диметилсульфоксида). После этого объем всех испытуемых пробирок доводили до 72 мкл дистиллированной водой (18 мкл для активированных образцов; 26 мкл для неактивированных образцов без 8 мкл фосфатидилсерин/диацилглицерина). Испытуемые пробирки нагревали до 25^oC и к каждой пробирке добавляли 8 мкл смеси аденозин 5-трифосфата (100 мкМ) и ³²P-аденозинтрифосфата (1-2х10⁵ отсчетов в мин) до получения конечного объема 80 мкл на каждую пробирку. Через 2 минуты реакцию завершали включение фосфора в гистон типа 111 путем нанесения реакционной смеси на фосфоцеллюлозную бумагу. Пятна, нанесенные на бумагу, вырезали и радиоактивность каждого пятна (число отсчетов в минуту) определяли в сцинтилляционном счетчике. Активность к ингибированию протеинкиназы С, т.е. процент ингибирования внедрения ³²фосфора из ³²P-аденозинтрифосфата в гистон типа 111, рассчитывали следующим образом:

Активность к ингибированию протеинкиназы С характерных соединений настоящего изобретения, рассчитанная как концентрация испытуемого соединения, вызывающая 50% -ное ингибирование поглощения фосфора (IC₅₀), представлена в таблице 4.

Ингибирование протеинкиназы достигается при введении организму, требующему такого лечения, 1-алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолов настоящего изобретения или родственных соединений перорально, парентерально, внутривенно или местно в эффективном количестве от 0,001 или 0,01 до 100 мг/кг тела в день. Особенно эффективным количеством является доза 25 мг/кг тела в день. Однако, при этом следует учесть, что для каждого организма может быть установлен конкретный режим приема в зависимости от состояния индивидуума и способа введения лекарственного средства. Поэтому, очевидно, что указанные выше дозы являются иллюстративными, и ни в коем случае не должны ограничивать объема настоящего изобретения.

1-алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолы настоящего изобретения могут быть также использованы в качестве противогрибковых и антибактериальных средств благодаряих способности к ингибированию бактериального и грибкового роста у млекопитающих. Антибактериальная и противогрибковая активность была проиллюстрирована с помощью стандартного анализа на антибактериальную активность (см. D.J.Bibel и др. The Journal of Investigative Dermatology 92, 632 (1989).

Анализ на чувствительность к аэробным бактериям осуществляли с помощью теста использованием разведений в агаре Mueller-Hinton. Чашки инокулировали с использованием многоточечного инокулятора, в который вводили 5 х 10⁴ КОЕ/пятно стационарных, свежеразведенных культур рассматриваемых штаммов. За минимальную ингибиторную концентрацию MIC принимали наинизшую концентрацию, при которой не наблюдается видимого роста через 24 часа при 37^oC.

Анаэробный анализ, то есть анализ на чувствительность к облигатным грамположительным и грамотрицательным анаэробам, проводили с использованием разведений в агаре Wilkins Chalgren. В качестве инокулята использовали ночные культуры соответствующих испытуемых штаммов, разведенные 1:10 в свежей тиогликоллатной среде. После того, как чашки инокулировали в течение 48 часов при 37^oC в анаэростате, определяли MIC антибиотиков.

Антибактериальная активность характерных соединений настоящего изобретения, определенная в вышеуказанном анализе, представлена в таблицах 5 и 6.

Анализ на противогрибковую активность проводили с использованием техники микротитрования (u образный планшетна 96 лунок), при которой испытуемое соединение (10 мг) растворяли в соответствующем растворителе (10 мл дистиллированной воды, или 1 мл орг. растворитель + 9 мл дистил. вода).

Планшет для микротитрования подготавливали следующим образом: каждую лунку наполняли (2 ряда/штамм) 50 мкл неопептон-декстрозного бульона (12-канальная пипетка). Кроме того, 1 ряд/штамм покрывали 50 мкл смеси дрожжей и азотного основания на лунку для дрожжей и плесневых грибов. Затем в каждую лунку первого ряда добавляли 50 мкл раствора соединения, смешивали и разводили еще 50 мкл соответственно в отношении 1:2. После чего все лунки инокулировали с 150 мкл титрованной суспензией организмов дрожжи; 1 х 10³ организм/мл суспензии; дерматомицеты и плесневые грибы; 1,6 х 10⁵ организм/мл суспензии; полный объем составлял 200 мкл на лунку.

Были также использованы контрольные пробы: по росту (инокулирование, без введения лекарственного средства), по растворителю (инокулированные, без введения лекарственного средства, содержащие растворитель вместо лекарственного средства в соответствующих рядах), и негативные контрольные пробы (не инокулированные, без введения лекарственного средства).

Инкубацию проводили в течение 5 дней при 30^oС, после чего осуществляли фотометрическую оценку. Полученные измерения проверяли визуально микроскопически и микроскопически и при необходимости осуществляли надлежащую коррекцию.

Критерии для оценки противогрибковой активности

а. Фотометрические измерения матричный метод

b. Рост, макроскопическая оценка

с. Рост, микроскопическая оценка (инверсионный оптический микроскоп, увел. 64 х).

Противогрибковая активность характерных соединений настоящего изобретения, определенная в результате анализа по методу микротитрования, представлена в таблице 7.

Ингибирование роста бактерий и грибков может быть достигнуто путем введения 1-алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3- пропандиолов или родственных соединений настоящего изобретения в организм, требующий соответствующего лечения, перорально, парентерально, внутривенно или местно например, путем офтальмического введения, в количестве от 0,01 до 100 мг/кг тела в день. Особенно эффективным является доза 25 мг/кг тела в день. Однако, следует отметить, что для каждого отдельного организма может быть установлен конкретный режим применения лекарственного средства в зависимости от состояния организма и способа ведения вышеуказанного соединения. Поэтому, очевидно, что упомянутые дозы являются иллюстративными, и ни в коем случае не ограничивают объем настоящего изобретения.

Соединениями настоящего изобретения являются:

а. Эритро-2-амино-1-(5-децил-2-фурил)-1,3-дигидроксипропан,

b. Эритро-2-амино-1-(5-децил-3-изотиазолил)-1,3- дигидроксипропан,

с. Трео-2-амино-1-[5-децил-3-(2-оксопирролил)]-1,3- дигидроксипропан,

d. Эритро-2-амино-1-[6-децил-2-(4-метилпиридинил)] -1,3- дигидроксипропин,

е. Трео-2-амино-1-[6-децил-2-(4-метоксипиридинил)] -1,3- дигидроксипропан,

f. Эритро-2-амино-1-[6-децил-2-(5-хлоропиридинил)] -1,3- дигидроксипропан,

g. Трес-2-амино-1-[6-децил-2-(4-трифторометилпиридинил)-1,3- дигидроксипропан,

h. Эритро-3-амино-1-[6-(5-фенилметил-2-пиридинил)] -1,3- дигидроксипропан,

i. Эритро-2-амино-1-(2-децил-4-тиазолил)-1,3-гидроксипропан,

j. Эритро-2-амино-1-(2-децил-4-оксазолил)-1,3- дигидроксипропан,

k. Эритро-3-метиламино-1-(5-децил-2-тиэнил)-1,3- дигидроксипропан,

l. Эритро-2-диметиламино41-(3-децил)фенил-1,3- дигидроксипропан,

m. Эритро-2-(1,1-диметилэтокси)карбониламино-1-(2-додецинил- 6-пиридинил)-1,3-дигидроксипропан,

n. Эритро-2-амино-1-(3-(1-деценил)фенил)-1,3- дигидроксипропан,

с. Этил эритро-2-метоксикарбониламино-3-(2-додецил-6- пиридинил)-3-гидроксипропионат,

р. Эритро-2-амино-1-(3-(1-децинил)фенил)-1,3- дигидроксипропан,

q. Эритро-2-амино-1-(3-(1-ундецинил)фенил)-1,3- дигидроксипропан,

r. Эритро-2-амино-1-(4-(1-нонил)-2-тиэнил)-1,3- дигидроксипропан,

s. Эритро-2-амино-1-(4-(1-додецинил)-2-тиенил)-1,3- дигидроксипропан,

t. Эритро-2-амино-1-(4-(1-децил)-2-тиенил)-1,3- дигидроксипропан,

u. Эритро-2-амино-1-(5-нонил-2-тиенил)-1,3-дигидроксипропан,

v. Эритро-2-амино-1-(3-додецил-5-изоксазолил)-1,3- дигидроксипропан,

w. Эритро-2-амино-1-(3-децил-5-изоксазолил)-1,3- дигидроксипропан,

х. Эритро-2-амино-1-(6-(1-додецинил)-2-пиридинил)-1,3- дигидроксипропан,

y. Эритро-2-амино-1-(3-фенил-1-гексинил)фенил)-1,3- дигидроксипропан, и

z. Эритро-2-амино-1-(5-(6-фенилгексил)-2-тиэнил)-1,3- дигидроксипропан.

Эффективные количества настоящего изобретения могут быть введены в организм путем наружного применения в виде стерильных растворов, суспензий, мазей, кремов или суспензий, 1-алкил, 1-алкенил, и 1-алкиниларил-2-амино-1,3-пропандиолы настоящего изобретения, который сами по себе являются эффективными, могут быть введены в виде их фармацевтически приемлемых кислых или основных аддитивных солей в целях большой стабильности, удобства, кристаллизации, повышенной растворимости и т.п.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислыми аддитивными солями соединений настоящего изобретения являются соли минеральных кислот, например, соляная кислота, серная кислота и т.п. соли одноосновных карбоновых кислот, например, уксусной кислоты, пропионовой кислоты и т.п. соли двухосновных карбоновых кислот, например, малеиновой, фумаровой и др. кислот, и соли трехосновных карбоновых кислот, например, карбоксиянтарной кислоты, лимонной кислоты и др. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми основными аддитивными солями соединений настоящего изобретенияявляются соли щелочных металлов, например, натрия или калия; если щелочноземельных металлов, например, кальция или магния; или комплексные соли, такие, как соли аммония или замещенного аммония, например, соли моно-, ди-, или триалкиламмония или соли моно-, ди-, или тригидроксиалкиламмония.

Для местного употребления активные соединения настоящего изобретения могут быть введены в растворы, суспензии, кремы, гели, аэрозоли или мази. Эти препараты могут содержать, по крайней мере, 0,1% активного соединения, однако, количество указанного активного соединения может варьироваться от 0,05 до около 20% масс. Количество активного соединения в указанных композициях должно быть таким, чтобы оно соответствовало желаемой дозе. Предпочтительные препараты для наружного употребления содержат от 0,1 до 10% активного соединения.

Композиции для наружного применения также могут включать следующие компоненты: воду, нелетучие масла, полиэтилен, гликоли, глицерин, нефть, стеариновую кислоту, пчелиный воск, другие синтетические растворители и их смеси; антибактериальные агенты, такие, как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие, как -токоферолацетат; хелатообразующие агенты, такие, как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие, как ацетаты, цитраты или фосфаты; эмульгирующие агенты, такие, как полиоксиэтиленмоноолеат, а также красители и адъютанты, такие, как окись железа (3) или тальк. Препараты для наружного употребления могутбыть содержаться в тюбиках, флаконах или баночках, изготовленных из металла, стекла или пластмассы.

Активные соединения настоящего изобретения могут быть также введены перорально, например, в сочетании с инертным разбавителем или пищевым наполнителем. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального введения, вышеуказанные соединения могут быть использованы в сочетании с инертными наполнителями в виде стандартных лекарственных форм, таких, как таблетки, пастилки, капсулы, эликсиры, суспензии, сиропы, облатки, жевательные резинки и т.п. Эти препараты могут содержать, по меньшей мере, 0,5% активного соединения, однако его количество может варьироваться в зависимости от его конкретного типа в пределах от около 4% до около 75% по массе разовой дозы. Количество соединения настоящего изобретения в таких композициях должно соответствовать желаемой дозе. Предпочтительными композициями и препаратами настоящего изобретения являются такие препараты, в которых одноразовая доза для перорального введения содержит 1,0 300 мг активного соединения.

Таблетки, пилюли, пастилки, капсулы и т.п. могут содержать следующие ингредиенты: связующее, например, микрокристаллическую целлюлозу, трагакант или желатин; инертный наполнитель, такой, как крахмал или лактоза; дизинтегрирующий агент, такой, как альгиновая кислота, примогель, кукурузный крахмал и т.п. замасливатель, такой, как стеарат магния или стероты; вещеаство, способствующее скольжению,такое, как коллоидальный диоксид кремния; и подслащивающее средство, например, сахарозу или сахарин, или ароматизирующее вещество, такое, как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновая отдушка. Если одноразовой лекарственной формой является капсула, то помимо вышеуказанных веществ она может также содержать жидкий носитель, такой, как жирное масло. Другие лекарственные формы могут содержать и другие вещества, предназначенные для модификации внешнего вида лекарственной формы, например, таких, как покрытия. Таблетки или драже могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другим энтеросолюбильным покрытием. Сироп может содержать помимо активных соединений подслащивающее средство, например, сахарозу, а также некоторые консерванты, красители и ароматизирующие вещества. Все вещества, используемые при изготовлении различных композиций, описанных выше, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными.

Для парентерального введения, активные соединения настоящего изобретения могут быть включены в растворы или суспензии. Указанные препараты должны содержать, по меньшей мере, 0,1% активного соединения, однако, его количество может варьироваться в пределах от 0,5 до около 50% масс. Количество активного соединения в таких композициях должно соответствовать необходимой дозе. Предпочтительными композициями и препаратами настоящего изобретения, предназначенными для парентерального введения, являются композиции, одноразовая лекарственная форма которых содержит от 0,5 до 100 мг активного соединения.

Растворы и суспензии для перорального введения могут также содержать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой, как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучее масло, полиэтиленгликоль, глиперин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие, как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие, как аскорбиновая кислота или бисульфат натрия; хелатообразующие агенты, такие, как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие, как ацетаты; цитраты или фосфаты и тонизирующие агенты, такие, как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может быть изготовлен в виде ампул, а также может содержаться в одноразовых шприцах или в сосудах для многократных доз, сделанных из стекла или пластмассы.

Приведенные ниже Примеры иллюстрируют настоящее изобретение, однако, ни в коем случае не ограничивают его сущности и объема.

Пример 1

6-(1-додецинил)-2-пиридинкарбоксальдегид

К раствору 6-бромо-2-пиридинкарбоксальдегида (3,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли последовательно хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,178 г), иодид меди (I) (0,024 г), 1-додецин (3,25 мл), и триэтиламин (2,12 мл). Раствор размешивали в течение ночи при 40^oC. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, опять загружали хлоридом бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,024 г), иодидом меди (I) (0,024 г), и триэтиламином (2,12 мл), а также 1-додецином (3,25 мл), и тетрагидрофураном (5,0 мл), и нагревали при 40^oC в течение 5 часов. Послечего реакционную смесь снова охлаждали и снова загружали, как описано выше, и нагревали при 40^oC в течение 24 часов. Охлажденную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и фильтровали. Фильтрат объединяли с продуктом из аналогичной реакционной партией 1,43 г карбоксальдегида и соответствующим пропорциональными количествами катализатора, 1-додецина и растворителя. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии, используя в качестве элюентов 1,5% смесь этилацетата и гексана, а затем 1% смесь ацетата и гексана. Подходящие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали 2,24 г (29%) продукта в виде маслянистого вещества.

Анализ: C₁₈H₂₅NO;

Вычислено: 79,66% C, 9,28% H, N 5,16%

Найдено: 79,54% C, 9,29% H, N 4,98%

Пример 2

Эритро-N-{ 1-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2- пропанил}ацетамид

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-3- гидроксипропионат (5,71 г) в сухом тетрагидрофуране (75 мл) медленно добавляли 4 2,0 М борогидрида лития и тетрагидрофурана (7,6 мл) при 0^oC в атмосфере азота, и смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали и медленно добавляли смесь метанола и воды (1:1), (50 мл) с последующим добавлением уксуснойкислоты (0,5 мл) до тех пор, пока рН не будет равным 6,5. После чего реакционную смесь концентрировали, а остаток делали азеотропным с помощью метанола (4 х 40 мл). Остаток суспендировали 7,5% раствором бикарбоната натрия (15 мл, рН 8,5), экстрагировали в 3:1 - трихлорметан:изопропанол и концентрировали. Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, алюируя смесью этилацетата и метанола (49:1). Соответствующие фракции собирали и концентрировали в результате чего получали 4,74 г (93%) продукта, т. пл. 85 87^oC.

Анализ для C₂₀H₃₀N₂O₃

Вычислено: C 69,33, H 8,73, N 8.09

Найдено: C 69,44, H 8,84, N 8,07

Пример 3

Эритро-N-{1-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-1,3-диацетилокси-2- пропанил}ацетамид

N-{ 1-[6-(1-Децинил)-2-пиридинил] -1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид (4,35 г), уксусную кислоту (7,45 мл), триэтиламин (16 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,24 г) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выпаривали, а остаток нагревали с метанолом в течение 20 минут, после чего снова выпаривали, и остаток делали азеотропным с помощью толуола. Остаток растворяли в трихлорметане, после чего добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока рН не будет равным 8,5. Смесь экстрагировали трихлорметаном, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток объединяли с остатком(1,0 г) из другой реакции (0,829 г ацетамида) и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1). Соответствующие фракции собирали, концентрировали и получали в результате 1,61 г (25%) продукта.

Анализ для C₂₄H₃₄N₂O₅: (%)

Вычислено: C 66,95, H 7,96, N 6,51

Найдено: С 66,65, Н 8,04, N 6,36

Пример 4

Трео-N-{ 1-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-1,3-диацетилокси-2- пропанил}ацетамид

N-{ 1-[6-(1-Децинил)-2-пиридинил] -1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид (4,35 г), уксусную кислоту (7,45 мл), триэтиламин (16 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,24 г) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выпаривали, а остаток нагревали с метанолом в течение 20 мин, после чего снова выпаривали и делали азеотропным с использованием толуола. Остаток растворяли в трихлорметане, и для доведения рН до 8,5 добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали трихлорметаном, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток объединяли с 10 г остатка из другой реакции (0,929 г ацетамида) и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), в результате чего получали 1,02 г (15,9%) продукта, т.пл. 59 61^oC.

Анализ для C₂₄H₃₄N₂O₅: (%)

Вычислено: C 66,95, H 7,96, N 6,51

Найдено: C 66,21, H 7,83, N 5,92.

Пример 5

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-децинил)-2-пиридинил]-3- гидроксипропионат

Эритро: трео-смесь (2:1) этил 2-ацетамидо-3-(6-бромо-2- пиридинил)-3-гидроксипропионата (10,0 г), 1-децина (5,01 г), бис(трифенилфосфин)палладийхлорида (0,42 г) и иодида меди (0,06 г) в триэтиламине (50 мл) нагревали в течение 2,5 ч при 50 60^oC в атмосфере азота, а затем выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривали, добавляли воду, и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), и соответствующие фракции собирали. Полученные фракции выпаривали. После перекристаллизации из этилацетата получали 7,8 г (66%) продукта, т.пл. 97 99^oC.

Анализ C₂₂H₃₂N₂O₄: (%)

Вычислено: C 68,01, H 8,30, N 7,21

Найдено: C 68,23, H 8,28, N 7,22

Пример 6

Этил трео-2-ацетамидо-3-[6-(1-децинил-2-пиридинил]-3- гидроксипропионат

Смесь этил 2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3- гидроксипропионата (17,3 г, 97% эритро), 1-децина (8,67 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (0,73 г), иодида меди (0,10 г), и триэтиламина (13,2 г) в тетрагидрофуране (90 мл)нагревали в течение ночи при 50 55^oC в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривали, добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из смеси гексана и этилацетата (1:2) получали 14,7 г смеси эритро-трео (19:1) соединений, и из маточного раствора 4,66 г смеси эритро-трео (8:3) соединений. После проведения флеш-хроматографии 2,63 г трео-обогащенного продукта на силикагеле с элюированием смесью гексана и этилацетата (1:1), получали 0,39 г (3,4%) продукта, т.пл. 97 99,5^oC.

Анализ для C₂₂H₃₂N₂O₄: (%)

Вычислено: C 68,01, H 8,30, N 7,21

Найдено: C 67,89, H 8,26, N 7,10

Пример 7

Эритро-N-{ 4-[6-(1-Децинил)-2-пиридинил] -2,2-диметил-1,3- диоксан-5-ил} ацетамид

N-{ 1-[6-(1-Децинил)-2-пиридинил] -1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид (6,1 г смеси эритро: трео (3: 1), п-толуолсульфоновую кислоту (3,7 г), и 2,2-диметоксипропан (43 мл) в дихлорметане (115 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь экстрагировали 0,5 М раствором бикарбоната натрия и водой, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируясмесью гексана и этилацетата (2:1), и получали в результате 2,4 г (35%) продукта в виде масла.

Анализ: C₂₃H₃₄N₂O₃ (%):

Вычислено: C 71,47, H 8,87, N 7,25

Найдено: C 71,14, H 9,12, N 7,13.

Пример 8

Трео-N-{4-[6-(1-Децинил)-2-пиридинил]-2,2-диметил-1,3- диоксан-5-ил}ацетамид

N-{ 1-[6-(1-Децинил)-2-пиридинил] -1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид (6,1 г, смесь эритро-трео 3:1), п-толуолсульфоновую кислоту (3,7 г) и 2,2-диметоксипропан (43 мл) в дихлорметане (115 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре и в атмосфере азота. Затем реакционную смесь промывали 0,5 М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали дважды на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата в градиенте (2: 1 1:1), и получали в результате 0,76 г (11%) продукта в виде маслянистого вещества.

Анализ C₂₃H₃₄N₂O₃

Вычислено: C 71,47, H 8,87, N 7,25

Найдено: C 71,15, H 8,91, N 7,06

Пример 9

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-додецинил)-2-пиридинил]-3- гидроксипропионат

Раствор 6-(1-додецинил)-2-пиридинкарбоксальдегида (5,51 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты(3,78 г), и триэтиламина (2,8 мл) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) размешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота в течение ночи. Затем реакционную смесь выпаривали, а остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексана и этилацетата (1: 1), в результате чего получали 7,46 г (89,6%) продукта (10:1 эритро-трео-смесь). Продукт объединяли с 7,40 г из другой реакционной партии в том же масштабе, и полученный комбинированный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана (2:1), в результате чего получали 9,72 г (57,7%) аналитически чистого продукта, т.пл. 86 87,5^oC.

Анализ для C₂₄H₃₆N₂O₄ (%):

Вычислено: C 69,20, H 8,71, N 6,72

Найдено: C 69,40, H 8,72, N 6,68

Пример 10

Этилэритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-гексинил)-2-пиридинил] -3- гидроксипропионат

Эритро-трео (11:1) смесь этил 2-ацетамидо-3-(6-бромо-2- пиридинил)-3-гидроксипропионата (24,9 г), 1-гексина (7,39 г), триэтиламина (19,0 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (1,05 г) и иодида меди (0,14 г) в безводном тетрагидрофуране (1000 мл) нагревали в течение 6 часов при 55^oC в атмосфере азота. Затем при комнатной температуре добавляли еще 6,2 г 1-гексина, 7,6 г триэтиламина, 0,53 г хлорида бис(трифенилфосфин)палладия, и 0,07 г идоида меди, и полученную реакционную смесь нагревали еще 5,5 часов. После чего смесь выпаривали, добавляли воду и экстрагировалиэтилацетатом. Экстракт хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из смеси гексана и этилацетата (1:1) получали 3,8 г (15%) продукта, т. пл. 87 88^oC.

Анализ для C₁₈H₂₄N₂O₄: (%)

Вычислено: C 65,04, H 7,28, N 8,43

Найдено: C 65,19, H 7,31, N 8,37

Пример 11

Эритро-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-(1-гексинил)-2-пиридинил]- пропанил}ацетамид

К этилэритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-гексинил)-2-пиридинил] -3- гидроксипропионату (16,0 г) в безводном тетрагидрофуране (140 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития: тетрагидрофуран (24 мл) при 0^oC, перемешивая при этом в атмосфере азота. После окончания добавления, смесь оставляли при комнатной температуре и размешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали и медленно добавляли смесь воды и этанола (1:1) с последующим добавлением уксусной кислоты (2,8 мл) в целях доведения рН до 6,8. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и выпаривали. Остаток несколько раз подвергали азеотропии метанолом. Затем к остатку добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до получения рН равным 8,5, и полученную смесь экстрагировали смесью трихлорметана и изопропанола (3:1), и концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии, элюируя 1% метанол-этилацетатом, и получали 13,2 г (94%) эритро-N-{1-[6-(1-гексил)-2-пиридинил]-1,3- дигидрокси-2-пропанил}ацетамида.

Эритро-N-{ 1-[6-(1-гексинил)-2-пиридинил] -1,3-дигидрокси-2- пропанил} ацетамид (10,3 г), уксусный ангидрид (21,8 г), триэтиламин (32,4 г), и 4-диметиламинопиридин (0,44 г) в тетрагидрофуране (150 мл) размешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали, к остатку добавляли метанол, и полученный раствор нагревали в течение 15 минут при 50^oC. Смесь выпаривали. Остаток растворяли в хлороформе, и добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до получения рН 8. После чего смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), и получали в результате 7,3 г 55% продукта, т.пл. 97 99^oC.

Анализ для C₂₀H₂₆N₂O₅ (%):

Вычисляли: C 64,16, H 7,00, N 7,48

Найдено: C 64,17, H 7,00, N 7,44

Пример 12

Эритро-N-{1-[6-(1-Гексинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2- пропанил}ацетамид

Эритро-N-{ 1,3-диацетилокси-1-[6-(1-гексинил)-2-пиридинил] -2- пропанил} ацетамид (6,7 г) и карбонат калия (3,3 г) в метаноле (100 мл) размешивали в течение 40 минут. Осадок собирали, а фильтрат выпаривали. Для доведения рН до 8,5 добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали смесью трихлорметана и 2-пропанола (3:1), осушали безводным сульфатом магния, а фильтрат выпаривали. После перекристаллизации остатка из смеси гексана и этилацетата (1:1) получали 4,6 г (88%) продукта,т.пл. 75 77^oC.

Анализ для C₁₆H₂₂N₂O₅ (%):

Вычислено: C 66,19, H 7,64, N 9,65

Найдено: C 65,99, H 7,55, N 9,65

Пример 13

Этил эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(1-октинил)-2- пиридинил]пропионат

Смесь (эритро: трео (11:1) этил 2-ацетасмидо-3-(6-бромо-2- пиринидил)-3-гидроксипропионата (24,9 г), 1-октина (9,9 г), триэтиламина (19,0 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (1,05 г), и иодида меди (0,14 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) нагревали в течение 6 часов при 55^oC в атмосфере азота. Затем при комнатной температуре добавляли еще 4,1 г 1-октина, 3,8 г триэтиламина, 0,53 г хлорида бис трифенилфофин палладия, и 0,07 г иодида меди, и реакционную смесь нагревали еще 4 часа. После чего смесь выпаривали, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Раствор подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном и этилацетатом (1: 1). Фракции, обогащенные эритро-изомером, выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из смеси изопропанола и воды (1:1), в результате чего получали 3,2 г (12%) продукта, т.пл. 81 83^oC.

Анализ для C₂₀H₂₈N₂O₄

Вычислено: C 66,64, H 7,83, N 7,77

Найдено: C 66,62, H 7,77, N 7,75

Пример 14

Эритро-N-{1,3-Дигидро-1-[6-(1-октинил)-2-пиридинил]-2- пропанил}ацетамид

К этил эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(1-октинил)-2- пиридинил] пропионату (9,02 г) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) добавляли медленно 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (12,5 мл) при 0^oC в атмосфере азота. Смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего охлаждали и медленно добавляли метанол и воду (1:1) с последующим добавлением ледяной уксусной кислоты 1,5 мл в смеси метанола с водой (1:1, 15 мл) до получения рН 6,8. Полученный раствор размешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, а остаток подвергали азеотропии метанолом (4 х 40 мл). Остаток суспендировали 7,5% раствором бикарбоната натрия (25 мл, рН 8,5), насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), экстрагировали смесью трихлорметана и 2-пропанола (3: 1), и концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и 0,5% метанола. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали (3 раза) из этилацетата и получали в результате 1,24 г (15,6%) продукта, т. пл. 81 83^oC.

Анализ C₁₈H₂₆N₂O₃ (%):

Вычислено: C 67,90, H 8,23, N 8,80

Найдено: C 68,03, H 7,97, N 8,70

Пример 15

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-гексадецинил)-2-пиридинил] - 3-гидроксипропионат

Раствор 6-(1-гексадецинил)-2-пиридинкарбоксальдегидас (17,4 г), моноэтилового сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты (10,6 г), и триэтиламина (5,4 мл) в безводном тетрагидрофуране (85 мл) размешивали в течение 3 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата в градиенте (2:1 1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этанола, а затем из 85% этанола, и получали 12,8 г (50,9%) продукта, т.пл. 82,5 84^oC.

Анализ C₂₈H₄₄N₂O₄ (%):

Вычислено: C 71,15, H 9,38, N 5,93

Найдено: C 70,86, N 9,18, N 5,82

Пример 16

Эритро-N-{ 1-[6-(1-додецинил)-2-пиридинил] -1,3-дигидрокси-2- пропанил} ацетамид

К раствору этил эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-додецил)- пиридинил]-3-гидроксипропионата (20,3 г) в безводном тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 2,0 М борогидрида лития/тетрагидрофурана (30 мл) при 0^oC, в атмосфере азота. Реакционную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь охлаждали и медленно добавляли метанол и воду(1:1) с последующим добавлением ледяной уксусной кислоты (3,5 мл) в смеси метанола и воды (1:1, 50 мл) до получения рН 6,5. Раствор размешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем растворители выпаривали, а остаток подвергали азеотропии метанолом (5 х 100 мл). Затем остаток суспендировали 7,5% раствором бикарбоната натрия (65 мл, рН 8,5), экстрагировали в 3:1-смесь хлороформа и 2-пропанола, а затем концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 0,5% метанола и этилацетата. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из смеси гексана и этилацетата (1: 1), получали 15,5 г (85,0%) продукта, т.пл. 86 - 88^oC.

Анализ C₂₂H₃₄N₂O₃ (%):

Вычислено: C 70,55, H 9,15, N 7,48

Найдено: C 70,78, H 9,35, N 7,49

Пример 17

Этил эритро-2-ацетамидо-3-(6-депил-2-пиридинил)-3- гидроксипропионат

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-децинил)-3- гидроксипропионат] (2,7 г) в этаноле (65 мл) восстанавливали с использованием 5% палладированного угля (0,7 г) в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 40 фунт/кв. дюйм (275,76 кПа). Через 2,5 часа, катализатор собирали, фильтрат выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 2,11 г (77,6%) продукт, т.пл. 67 68,5^oC.

Анализ C₂₂H₃₆N₂O₄: (%)

Вычислено: C 67,32, H 9,24, N 7,14

Найдено: C 66,96, H 9,13, N 7,08

Пример 18

Эритро-N-{1-[6-Децил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2- пропанил}ацетамид

Эритро-N-{ 1-[(6-децинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2- пропанил}ацетамид (4,0 г) в этаноле (100 мл) восстанавливали с использованием 5% палладированного угля (0,1 г) в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 40 фунт/кв. дюйм (275,76 кПа). Через 2 часа катализатор собирали, растворитель выпаривали, и остаток перекристаллизировали из этилацетата, в результате чего получали 3,69 г (91%) продукта, т.пл. 94 96^oС.

Анализ C₂₀H₃₄N₂O₃ (%):

Вычислено: C 68,54, H 9,78, N 7,99

Найдено: C 68,36, H 9,72, N 7,94

Пример 19

Трео-2-амино-1-(6-децил-2-пиридинил)-1,3-дигидроксипропан

Трео-N-{ 1-[6-(1-Децил)-2-пиридинил]-1,3-диацетилокси-2- пропанил}ацетамид (1,0 г) в этаноле (55 мл) восстанавливали с использованием 5% палладированного угля (0,06 г) в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 40 фунт/кв. дюйм (275,76 кПа). Через два часа катализатор собирали, а растворитель выпаривали, в результате чего получали 0,95 г (94%) трео-N-[3-(6-децил-2-пиридинил)-1,3-диацетилокси-2-пропанил] ацетамида.

Ацетамид (0,95 г), гидразингидрат (40 мл), и этанол (20 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 25 часов. Реакционную смесь охлаждали добавляли воду (30 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя в градиенте 980:20:2 970:30:2. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, высушивали, фильтровали, и после выпаривания фильтрата получали 0,50 г (72%) продукта, т.пл. 76 78^oC.

Анализ C₁₈H₃₂N₂O₂ (%):

Вычислено: C 70,09, H 10,46, N 9.08

Найдено: C 70,02, H 10,63, N 8,85

Пример 20

Эритро-2-амино-1-(6-децил-2-пиридинил)-1,3-дигидроксипропан.

Эритро-N-[1-(6-децил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокаси-2- пропанил] ацетамид (6,0 г), гидразингидрат (60 мл), и этанол (15 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (75 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток объединяли с 1,44 гиз двух других экспериментов, и объединенный продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью трихлорметана, метанола и 2н гидроокиси аммония в градиенте 950:50:3 900:100:5. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (150 мл), а раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, а фильтрат выпаривали, в результате чего получали 5,60 г (79%) продукта, т.пл. 52 55^oC.

Анализ C₁₈H₃₂N₂O₂ (%):

Вычислено: C 70,09, H 10,46, N 9,08

Найдено: C 69,63, H 10,29, N 8,87

Пример 21

Этил эритро-2-ацетамидо-3-(6-додецил-2-пиридинил)-3- гидроксипропионат

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-додецинил)-2-пиридинил] -3- гидроксипропионат (2,0 г) в этаноле (80 мл), содержащем 5% палладированный уголь (0,06 г) восстанавливали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 40 фунт/кв. дюйм (275,76 кПа). Через два часа катализатор отфильтровывали, фильтрат выпаривали, остаток перекристаллизовывали на этилацетате, и получали 1,42 г (70,3%) продукта, т.пл. 71 73^oC.

Анализ C₂₄H₄₀N₂O₄

Вычислено: C 68,54, H 9,59, N 6,66

Найдено: C 68,74, H 9,46, N 6,69

Пример 22

Эритро-N-[1-(6-додецил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси- 2-пропанил]ацетамид

Эритро-N-{ 1-[6-(1-додецыинил)-2-пиридинил] -1,3-дигидрокси- 2-пропанил} ацетамид (6,05 г) в этаноле (120 мл), содержащем 5% палладированный уголь (0,15 г) восстанавливали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 30 фунт/кв. дюйм (206,82 кПа). Через два часа катализатор отфильтровывали фильтрат выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 5,90 г (96,4%) продукта, т.пл. 99 100,5^oC.

Анализ C₂₂H₃₈N₂O₃ (%):

Вычислено: C 69,80, H 10,12, N 7,40

Найдено: C 69,71, H 10,37, N 7,34

Пример 23

Эритро-2-амино-1-(6-додецил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол.

Эритро-N-[1-(6-додецил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2- пропанил]ацетамид (3,8 г), гидразингидрат (35 мл), и этанол (20 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (50 мл), и полученную смесь экстрагировали хлороформом (3 х 65 мл). Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и 2н гидроокиси аммония (950:50:3). Остаток растворяли в этилацетате, раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия,осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 2,10 г (62%) продукта, т.пл. 61 64^oC.

Анализ C₂₀H₃₆N₂O₂

Вычислено: C 71,38, H 10,78, N 8,32

Найдено: C 71,04, H 10,95, N 8,07

Пример 24

Эритро-N-[1-(6-гексил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2- пропанил]ацетамид

Эритро-N-{1-[6-(1-гексинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2- пропанил}ацетамид (5,80 г) в этаноле (125 мл) гидрогенизировали с использованием 0,15 г 5% палладированного угла в системе Парра при давлении 40 фунт/кв. дюйм 275,76 кПа. Через 2,5 часа катализатор собирали, фильтрат выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 5,2 г (88,6%) продукта, т.пл. 75 76,5^oC.

Анализ C₁₆H₂₆N₂O₃ (%):

Вычислено: C 68,28, H 8,90, N 9,52

Найдено: C 68,18, H 8,78, N 9,50

Пример 25

N, O, O-Трибензилоксикарбонил-эритро-2-амино-1-(6-децил-2- пиридинил)-1,3-пропандиол

Эритро-2-амино-1-(6-децил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол (1,50 г) N-бензилоксикарбонилоксисукцинимид (4,00 г) и триэтиламин (2,23 мл) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) размешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 9 дней. Затем добавляли еще N-бензилоксикарбонилоксисукцинимид (4,00 г) и продолжали перемешивать в течение 3 дней.После чего реакционную смесь выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (9:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 1,87 г (54%) продукта.

Анализ C₄₂H₅₀N₂O₈ (%):

Вычислено: C 70,96, H 7,09, N 3,94

Найдено: C 71,00, H 6,92, N 3,77

Пример 26

Этил эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[3-(1-ундецинил)фенил] пропионат

К раствору 3-бромобензальдегида (30,3 г) и 1-ундецина (29,5 г) в триэтиламине (120 мл) добавляли хлорид бис трифенилфосфин палладия 11 (1,9 г), а затем иодид меди 1 (0,25 г). Смесь размешивали в темном помещении в течение 6 час при 55^oC и в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали, в результате чего получали 45,8 г 3-(1-ундецинил)бензальдегида в виде маслянистого вещества.

Раствор 3-(1-ундецинил)бензальдегида (23,0 г), моноэтилового сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты (15,1 г) и триэтиламина (11,2 мл) в безводном тетрагидрофуране(150 мл) размешивали в течение 48 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляли еще (7,6 г) моноэтилового сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты и (5,6 мл) триэтиламина, и продолжали размешивать в течение 72 часов. Реакционную смесь выпаривали, а остаток очищали на колонках с силикагелем, элюируя смесью гексана и этилацетата (2: 1), в результате чего получали 13,0 г (41%) продукта. Полученный продукт растворяли в теплой смеси воды и этанола 3:2. Осадок собирали. Фильтрат концентрировали, а осадок перекристаллизовывали из циклогексана, в результате чего получали аналитический образец, т.пл. 69 - 71^oC.

Анализ C₂₄H₃₅NO₄ (%):

Вычислено: C 71,79, H 8,79, N 3,49

Найдено: C 71,81, H 8,72, N 3,51

Пример 27

Этил эритро-2-ацетамидо-3-3-(1-додецинил)фенил-3- гидроксипропионат

К раствору 3-бромобензальдегида (26,5 г) и 1-додецина (25,0 г) в триэтиламине (105 мл) добавляли хлорид бис(трифенилфосфин) палладия (II) (1,9 г), а затем иодид меди (I) (1,9 г), а затем иодид меди (I) (1,9 г). Смесь размешивали в темноте при 55^oC и в атмосфере азота в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали, в результате чего получали 37,7 г 3-(1-додецинил)бензальдегид. Фильтрат получали в ввиде маслянистого продукта.

Раствор 3-(1-додецинил)бензальдегида (7,6 г), моноэтилового сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты (5,1 г), и триэтиламина (3,8 мл) в безводном тетрагидрофуране 35 мл размешивали при комнатной температуре и атмосфере азота в течение 48 часов. Затем добавляли еще (2,6 г) моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты, и (1,9 мл) триэтиламина, и смесь размешивали в течение 72 часов. Смесь выпаривали, а остаток очищали на колонках с силикагелем, элюируя смесью гексана и этилацетата (2:1, и получали 4,8 г (43%) продукта. Продукт растворяли в теплой смеси этанола и воды (3:2), а затем охлаждали. Преципитат собирали. Фильтрат концентрировали, а остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана (1:2), в результате чего получали аналитический образец, т.пл. 80 82^oC.

Анализ C₂₅H₃₇NO₄ (%):

Вычислено: C 72,26, H 8,97, N 3,37

Найдено: C 72,34, H 8,74, N 3,38

Пример 28

Цис-эритро-N-{ 1-[6-(1-додецинил)-2-пиридинил] -1,3- дигидрокси-2-пропанил}ацетамид

Эритро-N-{1-[6-(1-додецинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси-2- пропанил}ацетамид (2,05 г) в этаноле (55 мл), 5% палладированного сульфата бария (0,02 г) и 0,04 г хинолина гидрогенизировали при атмосферном давлении до тех пор, пока не поглотится 1 экв. водорода (ок. 123 мл). Катализатор отфильтровывали, фильтрат выпаривали, а остаток (2,1 г) объединяли с остатком (3,5 г) из аналогичных реакций. Объединенныеостатки хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата в градиенте 1:2 1:4, и получали 1,58 г (28%) продукта, т.пл. 96 98^oC.

Анализ C₂₂H₃₆N₂O₃ (%):

Вычислено: C 70,18, H 9,64, N 7,44

Найдено: C 70,17, H 9,67, N 7,43

Пример 29

5-(1-додецинил)-2-тиофенокарбоксальдегид

Раствор 1-додецина (28,7 г), 5-бромо-2- тиофенекарбоксальдегида (300 г) и триэтиламина (47,7 г) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) дегазировали и размешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота. Затем к смеси добавляли хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) 2 М с последующим добавлением иодида меди (I) (1 М). Смесь дегазировали и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и в атмосфере азота. Преципитат собирали и промывали этилацетатом и фильтрат выпаривали. Остаток перегоняли в печи (температура печи 175 С/0,1 мм рт.ст.) и получали 27,1 г (62%) продукта в виде масла. Часть этого продукта очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесь гексана и дихлорометана (7:3) и осушали в течение 3 часов при 50^oC в вакууме, в результате чего получали аналитический образец.

Анализ C₁₇H₂₄OS (%):

Вычислено: C 73,86, H 8,75

Найдено: C 73,86, H 8,72

Пример 30

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[5-(1-додецинил)-2-тиенил]-3- гидроксипропионат

Суспензию 5-додецинил-2-тиофенекарбоксальдегида (31,8 г), моноэтиловый сложный эфир ацетамидомалоновой кислоты (21,7 г), и безводного тетрагидрофурана (150 мл) дегазировали и охлаждали до 0^oC. Затем добавляли триэтиламин (5% избыток), раствор дегазировали, и реакционную смесь размешивали в течение 2 дней при комнатной температуре и в атмосфере азота. Затем добавляли еще (21,7 г) моноэтилового сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты и 5% избытка триэтиламина, и реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 5 дней в атмосфере азота. Смесь выпаривали и остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на кремноземе, элюируя смесью этилацетата и гексана (1: 1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетат-гексана и получали 29,5 г (61%) продукта, т.пл. 81 83^oC>

Анализ C₂₃H₃₅NO₄S

Вычислено: C 65,53, H 8,37, N 3,32

Найдено: C 65,36, H 8,25, N 3,30

Пример 31

Эритро-N-{1-[5-(1-додецинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2- пропанил}ацетамид

Раствор этил эритро-2-ацетамидо-3-[5-1-додецинил)-2-тиенил]- 3-гидроксипропионата (15,0 г) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) размешивали при 0^oC в атмосфере азота, при этом по капле добавляя 2М борогидрид лития в тетрагидрофуране (22,3 мл). Реакционную смесь размешивали в течение 3 дней при комнатной температуре в атмосфере азота. рН смеси доводили до 6 с помощью ледяной уксусной кислоты, после чего смесь выпаривали. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на кремнеземе, элюируя 1 5% метанол-этилацетатом. Остаток перекристаллизовывали из этилацетате-гексана и получали 9,6 г (71%) продукта, т.пл. 83 85^oC.

Анализ C₂₁H₃₃NO₃S:

Вычислено: C 66,45, H 8,76, N 3,69

Найдено: C 66,47, H 8,53, N 3,75

Пример 32

Эритро-2-амино-1-[5-(1-додецинил)-2-тиенил]-1,3-пропандиол

Раствор эритро-N-{1-[5-(1-додецинил)-2-тиенил]-1,3- дигидрокси-2-пропанил} ацетамида (3,00 г), 2н гидроокиси натрия (100 мл) и 95% этанола размешивали в течение ночи при 65^oC. После охлаждения до комнатной температуры, смесь выпаривали, а остаток разбавляли раствором бикарбоната натрия (250 мл). Смесь экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола (3:1), а органические слои объединяли, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат упаривали. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, метанола и гидроокиси аммония (90:9:1). Соответствующие фракции объединяли и упаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата/гексана и получали 1,4 г (53%) продукта, т.пл. 77 78^oC.

Анализ C₁₉H₃₁NO₂S

Вычислено: C 67,61, H 9,26, N 4,15

Найдено: C 67,61, H 8,63, N 4,16

Пример 33

Эритро-N-{1-[5-(1-додецил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2- пропан}ацетамид

Смесь эритро-N-{ 1-[5-(1-додецил)-2-тиенил] -1,3-дигидрокси-2- пропил} ацетамида (8,00 г), 5% палладированного угля (400 мг), и абсолютного этанола (500 мл) энергично размешивали, встряхивая при этом, в гидрогенизаторе Парра в течение 3 часов при давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм (344,7 кПа). Катализатор собирали. К фильтрату добавляли свежий катализатор (400 мг), и смесь снова энергично размешивали, взбалтывая при этом, в течение ночи при давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм (344,7 кПа). После чего смесь фильтровали через слой целита, а осадок на фильтре промывали этанолом. Фильтрат выпаривали, и остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали (7,3 г) 90% продукта, т.пл. 104 106^oC.

Вычислено для C₂₁H₃₇NO₃S: C 65,75, H 9,72, N 3,65

Найдено: C 65,45, H 9,58, N 3,67

Пример 34

Эритро-2-амино-1-[5-(1-додецил)-2-тиенил]-1,3-пропандиол

Раствор эритро-N-[3-[5-(1-додецил)-2-тиенил] -1,3-дигидрокси- 2-пропил] ацетамида (3,00 г), гидразинмоногидрата (35 мл) и абсолютного этанола (25 мл) размешивали при 70^oC и в атмосфере азота в течение 48 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 300 мл разведенного раствора бикарбоната натрия (300 мл), и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои осушали безводным сульфатом натрия, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией на двуокиси кремния (дихлорметан: метанол: гидроокись аммония 90:9:1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата: гексана и получали 1,4 г (52%) продукта, т.пл. 89 90^oC.

Анализ C₁₉H₃₅NO₂S

Вычислено: C 66,81, H 10,33, N 4,10

Найдено: C 66,48, H 10,37, N 4,11

Пример 35

Этил эритро-2-ацетамидо-3-(3-додецил-5-изоксазолил)-3- гидроксипропионат

Смесь 3-додецил-5-изоксазолкарбоксальдегида (5,72 г) и моноэтилового сложного эфира ацетаминомалоновой кислоты (4,06 г) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) охлаждали до 0^oC, перемешивая при этом, и добавляли триэтиламин (2,29 г). Раствор выпаривали, а остаток очищали флеш-хроматографией (силикагель, этилацетат:гексан 2:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана получали 4,65 г 52,6% продукта,т.пл. 87 89^oC.

Анализ C₂₂H₃₈N₂O₅ (%):

Вычислено: C 64,36, H 8,33, N 6,82

Найдено: C 64,55, H 9,08, N 6,76

Пример 36

Эритро-N-[1-[3-(1-додецил)-5-изоксазолил]-1,3-дигидрокси-2- пропил]ацетамид

К раствору свежеприготовленного борогидрида кальция (0,61 г) из гидрида кальция и боран-диметилсульфида в сухом тетрагидрофуране (70 мл) добавляли раствор этилэритро-2-ацетамидо -3-(3-додецил-5-изоксазолил)-3-гидроксипропионата (2,4 г) в безводном тетрагидрофуране 20 мл). Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию гасили добавлением смеси воды, метанола и уксусной кислоты (90:10:5), и экстрагировали хлороформом. Раствор выпаривали и остаток перекристаллизовывали дважды из этилацетата/гексана, в результате чего получали 1,23 г (57,1%) продукта, т.пл. 88 90^oC.

Анализ: C₂₀H₃₆N₂O₄

Вычислено: C 65,19, H 9,85, N 7,60

Найдено: C 65,17, H 9,60, N 7,60

Пример 37

Этил эритро-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3- гидрокасипропионат

Раствор 6-бром-2-пиридинкарбоксальдегида (5,6 г),сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (5,67 г) и триэтиламина (4,2 мл) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) размешивали при комнатной температуре и атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1), в результате чего получали (7,9 г) 80% продукта в виде смеси диастереоизомеров. После перекристаллизации из толуола, а затем из этилацетата получали 2,15 г (21,6%) эритро-продукта, т.пл. 98 100^oC.

Анализ C₁₂H₁₅BrN₂O₄

Вычислено: C 43,52, H 4,57, N 8,46

Найдено: C 43,56, H 4,53, N 8,42

Пример 38

Эритро-N-[1-(6-бромо-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2-пропанил] ацетамид

К эритро: трео-смеси 2:1 этил 2-ацетамидо-3-(6-бромо-2- пиридинил)-3-гидроксипропионата 11,4 г в безводном тетрагидрофуране (60 мл) медленно добавляли при 0^oC и в атмосфере азота 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуна (20,6 мл), и полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение ночи. После чего смесь охлаждали, и медленно добавляли метанол и воду (1:1), (100 мл), (100 мл), а затем для доведения рН до 6,5 добавляли ледяную уксусную кислоту (2 мл). Смесь выпаривали, а остаток подвергали азеотропии метанолом (6 х 50 мл). Остаток суспендировали 7,5% раствором бикарбоната натрия (40 мл), (рН 8,5), экстрагировали трихлорометаном/изопропанолом 3:1, фильтровали, и фильтрат концентрировали. после чего остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (19: 1), в результате чего получали 8,9 г (93,7%) продукта. После перекристаллизации из этанола получали аналитический образец эритро-диастереомера, т.пл. 134,5 136,5^oC.

Анализ C₁₀H₁₃BrN₂O₃

Вычислено: C 41,54, H 4,53, N 9,69

Найдено: C 41,64, H 4,54, N 9,64

Пример 39

6-(1-гексадецинил)-2-пиридинкарбоксальдегид

Раствор 6-бром-2-пиридинкарбоксальдегида (12,3 г), 1-гексадецина (16,1 г), триэтиламина (20,0 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,92 г), и иодида меди (I) (0,13 г) в безводном тетрагидрофуране (55 мл) нагревали в течение 29 часов при 50^oC, в атмосфере азота. После чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Смесь промывали раствором воды и насыщенного хлорида натрия (1:1), осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1% этилацетата и гексана. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 11,5 г (53,5%) продукта, т.пл. 38 - 40^oC.

Анализ C₂₂H₃₃NO (%):

Вычислено: C 80,68. H 10,16, N 4,28

Найдено: C 80,44, H 10,00, N 4,30

Пример 40

3-(1-додецил)-5-изоксазолметанол

К раствору 1-нитротридекана (10,5 г) и О-триметисилилпропинола (5,88 г) в безводном бензоле (100 мл) по капле добавляли раствор свеже дистиллированного фенилизопианата (10,9 г) и триэтиламина (5,56 г) в безводном бензоле (40 мл) при 40^oC, при этом перемешивая механически. Смесь нагревали до 60^oC в течение 3,5 часов, и фильтровали. Фильтрат выпаривали, растворяли в тетрагидрофуране (300 мл), и добавляли 1,0 М фторида тетрабутиламмония (8 мл). Через 30 мин смесь выпаривали, а остаток очищали флеш-хроматографией (силикагель, 2% метанол: дихлорметан). Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 10,5 г (86%) продукта, т.пл. 61 - 63^oC.

Анализ C₁₆H₂₉NO₂

Вычислено: C 71,87, H 10,93, N 5,24

Найдено: C 71,92, H 11,10, N 5,19

Пример 41

3-(1-додецил)-5-изоксазолкарбоксальдегид

Раствор оксалилхлорида (28,8 мл) в безводном дихлорметана (100 мл) охлаждали до -60^oC и добавляли сначала раствор диметилсульфоксида (8,9 мл) в дихлорметане (30 мл), а затем суспензию 3-(1-додецил(-5-изоксазолметанола (14,0 г) в безводном дихлорметане (200 мл). Полученную смесь размешивалипри -60^oC в течение 1 часа, гасили триэтиламином (87 мл), и оставляли нагреваться до комнатной температуры. После чего раствор выливали в воду (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы промывали раствором разбавленной лимонной кислоты, осушали, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток пропускали через узкий слой силикагеля, используя в качестве элюента дихлорметан. Раствор выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из смеси простого эфира и гексана, в результате чего получали 11,5 г (78%) продукта, т.пл. 53 54^oC.

Анализ для C₁₆H₂₇NO₂

Вычислено: C 72,41, H 10,25, N 5,28

Найдено: C 72,22, HU 10,59, N 5,24

Пример 42

Эритро-N-{1-[6-(1-гексадицинил)-2-пиридинил]-1,3-дигидрокси- 2-пропанил} ацетамид

К этил эритро-2-ацетамидо-3-{6-(1-гексадецинил)-2-пиридинил} -3-гидроксипропионату (11,1 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) медленно добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (11,8 мл) при 0^oC и в атмосфере азота. Реакционную смесь размешивали 2,5 ч при комнатной температуре, охлаждали, и медленно добавляли смесь воды и этанола (1:1, 60 мл) и ледяную уксусную кислоту (1,4 мл) до тех пор, пока рН не будет равным 6,5. Затем смесь размешивали 0,5 ч при комнатной температуре и выпаривали. Остаток подвергали азеотропии метанолом (4 х 40 мл), суспендировали 7,5% раствором бикарбоната натрия (25 мл), рН 8,5, и смесь экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (3:1). Смесь концентрировали,а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол 99:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации получали 8,57 г (84,4%) продукта, т.пл. 88 90^oC.

Анализ C₂₆H₄₂N₂O₃

Вычислено: C 72,52, H 9,83, N 6,51

Найдено: C 72,55, H 0,46, N 6,54

Пример 43

Эритро-N-[1,3-диацетилокси-1-(6-гексадецил-2-пиридинил)-2- пропанил]ацетамид

Смесь N-{1-[6-(1-гексадецинил)-2-пиридинил)]-1,3-дигидрокси- 2-пропанил} ацетамида (7,26 г, смесь эритро:трео 5:2), уксусного ангидрида (10,5 г), триэтиламина (15,5 г), и 4-диметиламинопиридина (0,21 г) в тетрагидрофурана (100 мл) размешивали в течение ночи при комнатной температуре. После чего реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол, и нагревали при 50^oC 20 минут, а затем концентрировали. К остатку добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока рН не будет равным 8,5. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (гексан:этилацетат 2:1 1:1). Соответствующие фракции собирали, выпаривали и получали 5,54 г (64%) эритро-N-[1,3-диацетилокси-1-(6-гексадецинил-2-пиридинил)- 2-пропанил]ацетамида.

Смесь эритро-N-[1,3-диацетилокаси-1-(6-гексадецинил-2-пиридинил-2-пропанил] ацетамида (5,4 г) в этаноле (150 мл) и 5% палладированного угля (0,20 г) энергично перемешивали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 35 фунт/кв. дюйм (241,29 кПа), в течение 2,5 час. Катализатор собирали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали и получали 4,1 г (75% в сумме 48% продукта), т.пл. 79 80,5^oC.

Анализ C₃₀H₅₀N₂O₅ (%):

Вычислено: C 69,46, H 9,72, N 5,40

Найдено: C 69,81, H 9,60, N 5,41

Пример 44

Эритро-N-[1-(6-гексадецил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2- пропанил] ацетамид

Смесь эритро-N-{ 1-[6-(1-гексадецинил)-2-пиридинил]-1,3- дигидрокси-2-пропанил} ацетамида (3,9 г), этанола (125 мл) и 5% палладированного угля (0,20 г) взбалтывали в гидрогенизаторе Парра при давлении 35 фунт/кв. дюйм (241,29 кПа) в течение 2 часов. Катализатор собирали, а фильтрат выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали 3,6 г (91%) продукта, т.пл. 98 101^oC.

Анализ C₂₆H₄₆N₂O₃

Вычислено: C 71,85, H 10,67, N 6,44

Найдено: C 71,92, H 10,75, N 6,52

Пример 45

Эритро-2-амино-(6-гексадецил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол

Эритро-N-[1-(6-гексадецил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2- пропанил] ацетамид (3,0 г), гидрат гидразина (35 мл), и этанол (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 28 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (40 мл), и смесь экстрагировали хлороформом. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и 2н гидроокиси аммония (950:50:3). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали азеотропии толуолом и получали 1,37 г (50%) продукта, т.пл. 67 69^oC.

Анализ C₂₄H₄₄N₂O₂ (%):

Вычислено: C 73,42, H 11,30, N 7,13

Найдено: C 73,25, H 11,14, N 7,04

Пример 46

Этил трео-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3- гидроксипропионат

Раствор 6-бром-2-пиридинкарбоксальдегида (30,3 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (34,1 г) и триэтиламина (16,6 г) в безводном тетрагидрофуране (170 мл) размешивали в присутствии азота при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, а остаток подвергали азеотропии три раза этилацетатом, и затем перекристаллизовывали из этилацетата в целях удаления 36,4 г этил эритро-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3-гидроксипропионата. Фильтрат хроматографировали на силикагеле (гексан: этилацетат 3:2 1:1). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетат, и получали 1,0 г (2,0%) продукта, т.пл. 144 146^oC.

Анализ C₁₂H₁₅BrN₂O₄ (%):

Вычислено: C 43,52, H 4,57, N 8,46

Найдено: C 44,02, H 4,52, N 8,39

Пример 47

6-(1-Ундецинил)-пиридин-2-карбоксальдегид

Раствор 6-бромпиридин-2-карбоксальдегида (15,0 г), 1-ундецинас (12,9 г), триэтиламина (24,5 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1,1 г, 2%), и иодида меди (I) (0,15 г, 1%) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) нагревали в присутствии азота в течение 10 часов при 55^oC. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали этилацетатом: а фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0% 2% этилацетат: гексаном. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 17,5 г (84,0%) продукта.

Анализ C₁₇H₂₃NO (%):

Вычислено: C 79,33, H 9,01, N 5,44

Найдено: C 79,03, H 9,36, N 5,14

Пример 48

Этил эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(1-ундецинил)-2- пиридинил]пропионат

Смесь этил эритро-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3- гидроксипропионат (20,8 г), 1-ундецина (11,5 г), триэтиламина (12,7 г), хлорида бис трифенилфосфин палладия (0,88 г) и иодида меди (0,12 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) нагревали при 55^oC в присутствии азота 4 часа. Затем при комнатной температуре добавляли еще 2,9 г 1-ундецина, (3,2 г) триэтиламина (0,44 г) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия и (0,06 г) иодида меди, после чего реакционную смесь нагревали еще 5 часов. Затем смесь выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали полунасыщенным хлоридом натрия, и органическую фазу подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 3:2 1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из этилацетата получали 16,0 г (63,4%) продукта, т. пл. 92 93^oC.

Анализ C₂₃H₃₄N₂O₄ (%):

Вычислено: C 68,63, H 8,51, N 6,96

Найдено: C 68,58, H 8,54, N 6,94

Пример 49

Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(1-ундецинил)-2-пиридинил]-2- пропанил}ацетамид

К этил эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-1-ундецинил-2- пиридинил]пропионату (17,9 г) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран(22 мл) при 0^oC и в присутствии азота. Затем реакционную смесь охлаждали, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли сначала воду с метанолом (1:1) (30 мл), а затем ледяную уксусную кислоту (2,8 мл) в смеси метанола с водой (1:1), (30 мл) до тех пор, пока рН не будет равным 6,4. Полученный раствор размешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем выпаривали и остаток подвергали азеотропии метанолом. После чего остаток суспендировали 7,5% раствором бикарбоната натрия (рН 8,5), экстрагировали хлороформом и 2-пропанолом (3:1), и концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (0,5% 1% метанол:этилацетат). Соответствующие фракции собирали и концентрировали. После перекристаллизации остатка из смеси гексана и этилацетата (1:1) получали 12,1 г (75,4%) продукта, т.пл. 95 96,5^oC.

Анализ C₂₁H₃₂N₂O₃ (%):

Вычислено: C 69,97, H 8,95, N 7,77

Найдено: C 69,84, H 8,87, N 7,71

Пример 50

(Z)-эритро-N-{ 1,3-дигидрокси-1-[6-(1-октенил)-2-пиридинил]- 2-пропанил} ацетамид

Раствор этил эритро-2-ацетамидо-3-[6-(1-октинил)-2- пиридинил]-3-гидроксипропионата (9,9 г) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) и 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуране (12,5 мл) размешивали при 0^oC в присутствии азота. Затем реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течениеночи, охлаждали и добавляли смесь метанола и воды (1:1), (40 мл), а уксусную кислоту добавляли (1,5 мл) до получения рН 6,8. После чего реакционную смесь размешивали 1 час, выпаривали, а остаток подвергали азеотропии метанолом. Затем добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5. Смесь экстрагировали хлороформом: 2-пропанолом (3:1) и концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 1% метанол/этилацетатом, и получали 7,6 г продукта.

Часть полученного продукта (5,0 г) и 8,35 г из другого аналогичного эксперимента, (25,7 г) ангидрида уксусной кислоты, (38,2) триэтиламина и (0,51 г) 4-диметиламинопиридина в тетрагидрофуране (180 мл) размешивали 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол, полученную смесь нагревали при 50^oC 20 минут и выпаривали. Затем добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии гексан:этилацетат 2:1. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали (Z)-эритро-N-{1,3- диацетилокси-1-[6-(1-октенил)-2-пиридинил]-2-пропанил}ацетамид.

Раствор этого соединения (1,1 г), карбоната калия (0,44 г), карбоната калия (0,44 г) в метаноле /18 мл/ размешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, и фильтратконцентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле 0,5% метанол/этилацетат. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали 0,5 г (3,7% всего) продукта.

Анализ C₁₈H₂₈N₂O₃ (%):

Вычислено: C 67,47, H 8,81, N 8,74

Найдено: C 67,60, H 8,96, N 8,72

Пример 51

Эритро-N-[1,3-диацетилокси41-(6-октил-2-пиридинил)-2- пропанил]ацетамид

Раствор эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(1-октинил)-2- пиридинил]-2-пропанил} ацетамид (13,4 г), ангидрида уксусной кислоты (25,7 г), триэтиламина (38,2 г) и 4-диметиламинопиридина (0,51 г) в тетрагидрофуране (180 мл) размешивали при комнатной температуре 3 часа. Затем реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол к остатку, а полученный раствор нагревали при 50^oC 20 минут и выпаривали. После чего добавляют 7,5% раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (гексан: этилацетат 2:1 1:1). Соответствующие фракции собирали, выпаривали и получали 9,17 г эритро-N-1,3-диацетилокси-1-(6-октинил-2-пиридинил)-2-пропанил) ацетамида.

Часть этого соединения (7,5 г) в этаноле (200 мл) и(0,25 г) 5% палладированного угля взбалтывали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 40 фунт/кв. дюйм (275,76 кПа). Через 1,5 часа катализатор собирали, а фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали и получали 6,0 г (78,5% всего 43%) продукта, т.пл. 53 56^oC.

Анализ C₂₂H₃₄N₂O₅

Вычислено: C 65,00, H 8,43, N 6,89

Найдено: C 65,07, H 8,32, N 6,88

Пример 52

Эритро-N-[1,3-дигидрокси-1-(6-октил-2-пиридинил)-2-пропанил] ацетамид

Раствор эритро-N-[1,3-диаетилокси-1-(6-октил-2-пиридинил-2- пропанил] ацетамида (5,2 г) и карбоната калия (0,88 г) в метаноле (75 мл) размешивали в течение 1 ч. Преципитат собирали, а фильтрат выпаривали. Затем добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия и 1н соляную кислоту до получения рН 8,5. После чего смесь экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (3:1). Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. После перекристаллизации остатка из этилацетата получали 3,1 г продукта (75,6%), т.пл. 85 86,5^oC.

Анализ C₁₈H₃₀N₂O₃ (%):

Вычислено: C 67,05, H 9,38, N 8,69

Найдено: C 66,98, H 9,74, N 8,65

Пример 53

Эритро-2-амино-1-(6-октил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол.

Раствор эритро-N-[1,3-дигидрокси-1-(6-октил-2-пиридинил)-2- пропанил] ацетамида(3,8 г), гидразингидрата (35 мл), и этанола (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 26 часов. Затем реакционную смесь охлаждали добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммония 950:50:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали азеотропии толуолом и получали 2,47 г (75%) продукта, т.пл. 38 - 40^oC.

Анализ C₁₆H₂₈N₂O₂ 0,1H₂O (%):

Вычислено: C 68,10, H 10,07, N 9,93

Найдено: C 67,88, H 10,18, N 9,74

Пример 54

Трео-2-амино-1-(6-октил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол

Смесь эритро- и трео-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-(1-октинил)-2- пиридинил]-2-пропанил} ацетамида (13,4 г), ангидрида уксусной кислоты (25,7 г), триэтиламина (38,2 г) и 4-диметиламинопиридина (0,5 г) в тетрагидрофуране (180 мл) размешивали 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривали, а остаток нагревали с метанолом (80 мл) в течение 20 минут, и полученную смесь выпаривали. Затем добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Экстракты осушали, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 2,4 г (14%) трео-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-октинил)-2-пиридинил]-2-пиридинил] - 2-пропанил}ацетамида. (2,4 г) этого соединения в этаноле (75 мл), содержащем 0,12 г 5% палладированного угля, энергично размешивали в гидрогенизаторе Парра при давлении 40 фунт/кв. дюйм (275,76 кПа). Через 3 часа реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали трео-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-октил-2-пиридинил]-2- пропан}ацетамид (2,2 г), (92%).

Раствор трео-N-[1,3-диацетилокси-1-(6-октил)-2-пиридинил)- 2-пропанил] ацетамида (2,17 г) размешивали с карбонатом калия (70 мг) и метанолом (25 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Затем добавляли воду, рН доводили до 8,5 и смесь экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (3:1). Экстракт концентрировали и получали в результате 1,6 г (94%) трео-N-[1,3-диацетилокси41-(6-октил-2- пиридинил)-2-пропанил]ацетамида т.пл. 71,5 74^oC.

Раствор 1,6 г полученного соединения, 15 мл гидразингидрата, и этанола (15 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 23 часов. Реакционнуюсмесь охлаждали, затем добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммония 960:40:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 0,78 г (56,5% всего 7,0%) продукта, т.пл. 74 - 77^oC.

Анализ C₁₆H₂₈N₂O₂ (%):

Вычислено: С 68,53, H 10,06, N 9,99

Найдено: С 68,48, H 10,15, N 9,96

Пример 55

Эритро-2-амино-1-(6-гексил-2-пиридинил)-1,3-пропандиол

Раствор эритро-2-[1-(6-гексил-2-пиридинил)-1,3-дигидрокси-2- пропанил] ацетамида (3,6 г), гидразингидрата (35 мл), и этанола (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 29 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (50 мл), и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммония 950: 50: 3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (80 мл) и раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали, фильтровали, и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 2,02 г 66% продукта.

Анализ: C₁₄H₂₄N₂O₂

Вычислено: C 66,63, H 9,59, N 11,10

Найдено: C 65,91, H 9,42, N 10,82

Пример 56

6-(7-фенил-1-гептинил)пиридин-2-карбокасальдегид

Раствор 6-бромопиридин-2-карбоксальдегида (30,0 г), 7-фенил-1-гептина (26,8 г), триэтиламина (48,9 г), хлорида бис(трифенилфосфин) палладия (II) (2,3 г, 2% ), и иодида меди (0,31 г, 1%) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) нагревали в присутствии азота при 55^oC в течение 70 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Фильтровали и фильтрат промывали этилацетатом. Затем фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом магния, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0,5% 2% этилацетатом:гексаном. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали 29,5 г продукта.

Анализ C₁₉H₁₉NO

Вычислено: C 82,28, H 6,90, N 5,05

Найдено: C 82,00, H 6,94, N 5,02

Пример 57

Этил эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(7-фенил-1-гептинил) 2-пиридинил]пропионат

Раствор 6-(7-фенил-1-гептинил)пиридин-2-карбоксальдегида (26,5 г), сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновойкислоты (19,2 г), триэтиламина (14,6 мл) в безводном тетрагидрофуране (125 мл) размешивали 3 дня при комнатной температуре в присутствии азота. Реакционную смесь выпаривали, остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат 1: 1) и получали 32,9 г (82,0%) смеси эритро- и трео-изомеров. После перекристаллизации смеси из смеси гексана и этилацетата (1:1) получали 4,7 г (11,5%) продукта, т.пл. 79 81^oC.

Анализ C₂₅H₃₀N₂O₄ (%):

Вычислено: C 71,07, H 7,16, N 6,63

Найдено: C 71,27, H 6,89, N 6,63

Пример 58

Эритро-N-{ 1,3-дигидрокси-1-[6-(7-фенил-1-гептинил)-2- пиридинил]-2-пропанил}ацетамид

К раствору этил эритро-2-ацетамидо43-гидрокси-3-]6-(7-фенил- 1-гектинил)-2-пиридинил] пропионата (23,4 г) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (22 мл) при 0^oC в присутствии азота. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали, и добавляли смесь метанола и воды (1:1), (50 мл), а затем ледяную уксусную кислоту (2,5 мл) в метаноле и воде (11:1), (30 мл) для получения рН 6,4. Раствор размешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, выпаривали, а остаток подвергали азеотропии метанолом. Остаток суспендировали бикарбонатом натрия (40 мл)рН 8,5, насыщенным раствором хлорида натрия, и затем смесь экстрагировали хлороформом и 2-пропанолом (3: 1). Экстракты концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле (0,5% 5% метанол:этилацетат). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата (1:1) получали 2,64 г (34%) продукта, 83 - 85^oC.

Анализ C₂₃H₂₈N₂O₃ (%):

Вычислено: C 72,62, H 7,42, N 7,36

Найдено: C 72,75, H 7,66, N 7,31

Пример 59

Этил эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-(5-фенил-1-пентинил) -2-пиридинил]пропионат

Смесь этил эритро-2-ацетамидо-3-(6-бромо-2-пиридинил)-3- гидроксипропионата (23,2 г), 5-фенил-1-пентина (12,1 г), триэтиламина (10,6 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (0,98 г) и иодида меди (0,13 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) нагревали 1,5 часа при 55^oC в присутствии азота. Затем добавляли еще 6,1 г 5-фенил-1-пентина, 7,1 г триэтиламина, (0,49 г) хлорида бис трифенилфосфин палладия, и (0,07 г) иодида меди, и полученную реакционную смесь нагревали в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия и проводили флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (1:1). Соответствующие фракции собирали. Остатокснова хроматографировали, элюируя 1%-метанолом:хлороформом, и получали 14,2 г (51,6%) продукта.

Анализ C₂₃H₂₆N₂O₄ (%):

Вычислено: C 70,03, H 6,64, N 7,10

Найдено: C 69,30, H 6,75, N 6,94

Пример 60

Эритро-N-{ 1,3-дигидрокси-1-[6-(5-фенил-1-пентинил)-2- пиридинил]-2-пропанил}ацетамид

К раствору этил эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[6-5-фенил- 1-пентинил)-2-пиридинил)пропионата 12,3 г в безводном тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (15,5 мл) при 0^oC и в присутствии азота. Реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали и добавляли метанол и воду (1:1), (45 л) и ледяную уксусную кислоту (1,8 мл) для получения рН 6,5. Затем смесь размешивали 80 минут при комнатной температуре. После чего реакционную смесь упаривали, остаток подвергали азеотропии метанолом и суспендировали (7,5%) раствором бикарбоната натрия (25 мл рН 8,5). Смесь экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (3:1), фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле 0,5% 1% метанол:этилацетат. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, получая в результате 6,0 г (54,6%) продукта, т.пл. 91 95^oC.

Анализ C₁₂H₂₄N₃O₃ (%):

Вычислено: C 71,57, H 6,86, N 7,95

Найдено: C 71,48, H 6,75, N 7,92

Пример 61

Эритро-N-{ 1,3-дигидрокси-1-[6-(50фенилпентил)-2-пиридинил]- 2-пропанил} ацетамида гидрат

Эритро-N-{1,3-дигидрокаси-1-[6-(5-фенил-1-пентинил-2- пиридинил]-2-пропанил} ацетамид (5,45 г) в этаноле (150 мл), содержащем 5% палладированный уголь (0,20 г) энергично размешивали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 40 фунт/кв. дюйм (275,76 кПа). Через 1,5 часа катализатор собирали. Фильтрат выпаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (0,5% 1% метанол:этилацетат), получая в результате 2,8 г (50%) продукта.

Анализ C₂₁H₂₈N₂O₃H₂O₃

Вычислено: C 67,36, H 8,07, N 7,48

Найдено: C 67,95, H 8,02, N 7,53

Пример 62

Эритро-2-амино-1-[6-(5-фенилпентил)-2-пиридинил] -1,3- пропандиола полугидрат

Раствор эритро-N-{ 1,3-гидрокси-1-[6-(5-фенилпентил)-2- пиридинил]-2-пропанил}ацетамида (3,5 г), гидразингидрата (32 мл), и этанола (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 26 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду (40 мл), и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Смесь остатка и 0,25 г из аналогичного эксперимента хроматографировали на силикагеле(хлороформ: метанол:2н гидроокись аммония 950:50:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в хлороформе (100 мл), и раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток осушали при 70^oC под высоким вакуумом и получали 2,23 г (64%) продукта.

Анализ C₁₉H₂₈N₂O₂0,5H₂O (%):

Вычислено: C 70,56, H 8,41, N 8,66

Найдено: C 70,77, H 8,23, N 8,62

Пример 63

Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[3-(1-ундецинил)фенил]-2- пропанил}ацетамид

К этил эритро-2-ацетамидо-3-гидрокси-3-[3-1-ундецифенил пропионату] (7,3 г) в сухом тетрагидрофуране (75 мл) добавляли 2,0 М борогидрид лития/тетрагидрофуран (11,4 мл) при 0^oC в присутствии азота. Реакционную смесь охлаждали, размешивали при комнатной температуре в течение ночи, и по капле добавляли смесь ледяной уксусной кислоты (1,3 мл), метанол (25 мл) и воду (25 мл) для получения рН 6. Затем раствор концентрировали, а остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракты осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. После перетирания остатка со смесью простого эфира и гексана (2:3) и перекристаллизации из этилацетата получали 1,9 г (29%) продукта, т.пл. 99 101^oC.

Анализ C₂₂H₃₃NO₃ (%):

Вычислено: C 73,50, H 9,25, N 3,90

Найдено: C 73,56, H 9,05, N 3,93

Пример 64

Эритро-N-{1-[3-(1-додецил)фенил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид

К этил эритро-2-ацетамидо-3-[3-(1-додецинил)фенил]-3- гидроксипропионату (24,0 г) в тетрагидрофуране (220 мл) добавляли 2н. борогидрид лития/тетрагидрофуран (29 мл) при 2^oC, в присутствии азота. Реакционную смесь охлаждали, затем размешивали 2,5 часа при комнатной температуре, и добавляли смесь метанола и воды (1:1), (100 мл) и ледяной уксусной кислоты (3,3 мл) до получения рН 6,5. После чего раствор размешивали при комнатной температуре 0,5 часа, выпаривали, и остаток подвергали азеотропии метанолом. Затем остаток суспендировали 7,5% раствором бикарбоната натрия 50 мл, рН 8,5, и смесь экстрагировали хлороформом и пропанолом (3:1). Экстракт концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из этилацетата получали 9,13 г (42,4%) продукта, т.пл. 93 95^oC.

Анализ C₂₃H₃₅NO₃

Вычислено: C 73,96, H 9,44, N 3,75

Найдено: C 73,66, H 9,14, N 3,69

Пример 65

Эритро-N-[1-(3-додецинфенил)-1,3-дигидрокси-2-пропанил] ацетамид

Эритро-N-[1-(3-додецил)фенил]-1,3-дигидрокси-2-пропанил ацетамид (4,4 г) в этаноле (100 мл), содержащем 5% палладированный уголь (0,02 г) энергично взбалтывали в гидрогенизаторе Парра при давлении 35 фунт/кв. дюйм (241,29 кПа) в течение 2,5 часа. Катализатор собирали, растворитель выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 4,1 г (90,6%) продукта, т.пл. 101 104^oC.

Анализ C₂₃H₃₉NO₃

Вычислено: C 73,17, H 10,41, N 3,71

Найдено: C 72,82, H 10,36, N 3,54

Пример 66

Эритро-2-амино-1-(3-додецилфенил)-1,3-пропандиол

Эритро-N-[1-(3-додецилфенил)-1,3-дигидрокаси-2-пропанил] ацетамид (2,9 г), гидразингидрат (25 мл), и этанол (25 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 22 часов. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ: метанол: 2н гидроокись аммония 950:50:3). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (75 мл), и раствор промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, выпаривали, а остаток подвергали азеотропии толуолом, в результате чего получали 1,35 г (52%) продукта, т.пл. 36 40^oC.

Анализ C₂₁H₃₇NO₂ (%):

Вычислено: C 75,17, H 11,12, N 4,17

Найдено: C 75,14, H 11,18, N 4,12

Пример 67

Эритро-N-[1-[5-(1-додецил)-2-тиенил]-1,3-диацетокаси-2- пропил]ацетамид

Раствор эритро N-[1-[5-(1-додецил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси- 2-пропил] ацетамида (12,0 г), ангидрида уксусной кислоты (19,2 г), триэтиламина (28,4 г), и диметиламинопиридина (0,4 г) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) размешивали при комнатной температуре 3 часа. Реакционную смесь выпаривали, а остаток растворяли в хлороформе. Раствор промывали водой, осушали, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток осушали и получали 13,6 г (93,5%) продукта, т.пл. 105 107^oC.

Анализ C₂₅H₄₁NO₅S:

Вычислено: C 64,21, H 8,84, N 2,99

Найдено: C 64,33, H 8,92, N 3,02

Пример 68

Этил эритро-2-ацетамид-3-[5-(1-нонинил)-2-тиенил]-3- гидроксипропионат

Суспензию 5-нонинил-2-тиофенекарбоксальдегида (40,0 г),сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты (32,3 г) и безводного тетрагидрофурана (150 мл) дегазировали и охлаждали до 0^oC. Затем добавляли триэтиламин (18,2 г), раствор дегазировали, и реакционную смесь размешивали 4 дня при комнатной температуре в присутствии азота. Затем добавляли сложный моноэтиловый эфир ацетамидомалоновой кислоты (32,3 г), и триэтиламин (18,2 г), и реакционную смесь размешивали 4 дня при комнатной температуре в присутствии азота. После чего смесь выпаривали и остаток сушили в вакууме. Остаток подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, этилацетат:гексан 1:1). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из эфира, затем дважды перекристаллизовывали из этилацетата и получали в результате 40,2 г 62% продукта, т.пл. 104 106^oC.

Анализ: C₂₀H₂₉NO₄ (%):

Вычислено: C 63,30, H 7,70, N 3,69

Найдено: C 63,30, H 7,64, N 3,71

Пример 69

Эритро-N-[1-[5-(1-нонинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2- пропил]ацетамид

Раствор этил эритро-2-ацетамидо-3-[5-(1-нонинил)-2-тиенил]- 3-гидроксипропионата (40,0 г), в безводном тетрагидрофуране (150 мл) размешивали в атмосфере азота при 0^oC, по капле добавляя при этом борогидрид лития (2,0 М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь размешивали в течение ночи в атмосфере азота, нагревая до комнатной температуры. Затемдобавляли раствор метанола, воды и уксусной кислоты (50:50:8), (108 мл), охлаждая в ледяной бане. Раствор нейтрализовали ледяной уксусной кислотой и выпаривали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (двуокись кремния, 2 4% метанол:этилацетат). Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали дважды из этилацетата и получали 29,9 г (84%) продукта, т.пл. 81 83^oC.

Анализ C₁₈H₂₇NO₃S

Вычислено: C 64,06, H 8,06, N 4,15

Найдено: C 64,04, H 8,17, N 4,16

Пример 70

Эритро-2-амино-1-[5-(1-нонинил)-2-тиенил]-1,3-пропандиол

Раствор эритро-N-[1-[5-(нонинил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси- 2-пропил]ацетамида (16,4 г), 2н гидроокиси натрия (150 мл), и 95% этанола (75 мл) размешивали в течение ночи при 70^oC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Раствор разбавляли водой (200 мл), подщелачивали раствором бикарбоната натрия и охлаждали. Осадок собирали, и фильтрат экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола (4:1). Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток объединяли с преципитатом и проводили флеш-хроматографию (двуокись кремния,дихлорометан:метанол:гидроокись аммония 90: 9: 1), в результате чего получали 11,8 г (82%) продукта. Часть продукта кристаллизовали из простого эфира и получали аналитический образец, т.пл. 64 67^oC.

Анализ C₁₆H₂₅NO₂S,

Вычислено: C 65,05, H 8,53, N 4,74

Найдено: C 65,22, H 8,56, N 4,76

Пример 71

Эритро-N-{1-[5-(1-нонил)-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2-пропил} ацетамид

Смесь эритро-N-{1-[5-/1-нонинил/-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2- пропил}ацетамида /8,00 г/, 5% палладированного угля /800 г/, и абсолютного этанола 500 мл энергично размешивали в гидрогенизаторе при давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм /344,7 кПа/ в течение ночи. Катализатор фильтровали через прокладку из целита, а фильтрат промывали этанолом. Фильтрат выпаривали, а остаток перекристаллизовывали дважды из этилацетата и получали 7,0 г /86%/ продукта, т. пл. 98 100^oC.

Анализ C₁₈H₃₁NO₃S /%/:

Вычислено: C 63,31, H 9,15, N 4,1

Найдено: C 63,03, H 9,14, N 4,01

Пример 72

5-/6-фенил-1-гексинил/-2-тиофенекарбоксальдегид

Раствор 6-фенил-1-гекина /30,6 г/, 5-бром-2-тиофенекарбоксальдегида /37,0/, и триэтиламина /58,7 г/ в безводном тетрагидрофуране /75 мл/ дегазировали и размешивали прикомнатной температуре в присутствии азота. Затем добавляли 2М хлорида бис/трифенилфосфин/палладин /II/ /2,7 г/, а затем 1 М иодида меди /I/ /0,4 г/. Смесь дегазировали и размешивали при комнатной температуре в присутствии азота в течение ночи. Преципитат фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали, остаток перегоняли и получали 47,0 г /91% / продукта. Часть продукта /2 г/ подвергали флеш-хроматографии /двуокись натрия, толуол:гексан 1:1/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перегоняли при 170^oC/0,07 мм рт.ст. и получали аналитический образец в виде масла.

Анализ: C₁₇H₁₆OS

Вычислено: C 76,08, H 6,01

Найдено: C 75,54, H 6,04

Пример 73

Эритро-N-{ 1-[5-/6-фенил-1-гексинил/-2-тиенил]-1,3-дигидрокси -2-пропил} ацетамид

Раствор этил эритро-2-ацетамидо-3-[5-/6-фенил-1-гексинил/-2- тиенил]-3-гидроксипропионата /41,6 г/ в безводном тетрагидрофуране /150 мл/ размешивали при 0^oC в присутствии азота, при этом по капле добавляя раствор борогидрида лития 2,0 М в тетрагидрофуране, /66 мл/. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и размешивали 4 часа в присутствии азота. Затем при охлаждении в ледяной бане добавляли раствор метанола, воды и уксусной кислоты /50:50:8, 108 мл/. После чего добавляли ледяную уксусную кислоту и раствор выпаривали. К остатку добавляли воду, и раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушалибезводным сульфатом натрия, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии /двуокись кремния, дихлорметан:метанол:2н гидроксид аммония 90:9:1/. Соответствующие фракции охлаждали и выпаривали. После перекристаллизации из этилацетата получали 31,5 /84%/ продукта, т.пл. 131 133^oC.

Анализ C₂₁H₂₅NO>₃S

Вычислено: C 67,90, H 6,78, N 3,77

Найдено: C 67,54, H 6,88, N 3,71

Пример 74

Эритро-2-амино-1-[5-/6-фенил-1-гексинил/-2-тиенил]-1,3- пропандиол

Раствор эритро-N-[1-[5-/6-фенил-1-гексинил/-2-тиенил]-1,3- дигидрокси-2-пропил] ацетамида /10,0 г/, 1н раствора гидроокиси натрия /125 мл/ и 95% этанола /75 мл/ размешивали в течение ночи при 65^oC. Реакционную смесь выпаривали, а остаток нейтрализовали ледяной уксусной кислотой. Раствор разбавляли водой /200 мл/ и экстрагировали хлороформом: 2-пропанолом /4:1/. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии /двуокись кремния, дихлорметан:метанол:2н гидроксид аммония 90:9:1/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 7,8 г /88% / продукта. Часть продукта кристаллизовали из этилацетата и гексана и получали аналитический образец, т.пл. 130 140^oC /разл./.

Анализ C₁₉H₂₃NO₂S

Вычислено: C 69,27, H 7,04, N 4,25

Найдено: C 69,29, H 7,14, N 4,26

Пример 75

4-/1-додецинил/-2-тиофенекарбоксальдегид

Раствор 1-додецина /23,9 г/, 5-бром-2- тиофенекарбоксальдегида /25,0 г/, и триэтиламина /39,7 г/ в безводном тетрагидрофуране /75 мл/ дегазировали и размешивали при комнатной температуре и в присутствии азота. Затем добавляли 2 М хлорида бис/трифенилфосфин/палладия /1,8 г/, а затем 1 М иодида меди /I/ /0,25 г/. Смесь дегазировали и размешивали 3 дня при комнатной температуре и в присутствии азота. Преципитат фильтровали, и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали, а остаток подвергали флеш-хроматографии /двуокись кремния, гексан:дихлорметан 7:3/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток осушали при 50^oC в вакууме в течение 3 часов, и получали 35,5 г /98%/ продукта.

Анализ C₁₇H₂₄OS /%/:

Вычислено: C 73,86, H 8,75

Найдено: C 73,79, H 9,08

Пример 76

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[4-/1-додецинил/-2-тиенил]-3- гидроксипропионат

Суспензию 4-/1-додецинил/-2-тиофенекарбоксальдегида/21,4 г/, сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты /14,6 г/, и безводного тетрагидрофурана /100 мл/ дегазировали и охлаждали до 0^oC. Затем добавляли триэтиламин /8,23 г/, и раствор дегазировали и реакционную смесь размешивали 5 дней при комнатной температуре в присутствии азота. Затем добавляли еще 14,6 г сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты и 8,23 г триэтиламина, и полученную реакционную смесь размешивали 5 дней при комнатной температуре в присутствии азота. После чего смесь выпаривали, остаток осушали в вакууме, и проводили флеш-хроматографию /двуокись кремния, гексан:этилацетат 3:2/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат и гексана и получали 23,3 г /71%/ продукта, т.пл. 79 81^oC.

Анализ C₂₃H₃₅NO₄S /%/:

Вычислено: C 65,53, H 8,37, N 3,32

Найдено: C 65,63, H 7,96, N 3,34

Пример 77

Эритро-2-амино-1-[4-/1-додецил/-2-тиенил]-1,3-пропандиол

Раствор эритро-N-[1-[4-/додецил/-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2- пропил]ацетамида /6,35 г/, 2н гидроокиси натрия /100 мл/ и 95% этанола /50 мл/ размешивали в течение ночи при 65^oC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой. Затем раствор разбавляли водой /200 мл/ и охлаждали. Осадок собирали, а фильтрат экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, и фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток объединяли с преципитатом и подвергали флеш-хроматографии /двуокись кремния, дихлорметан: метанол: 2н гидроксид аммония 90:9:1/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали 4,1 г /73%/ продукта, т.пл. 99 100^oC.

Анализ C₁₉H₃₅NO₂S

Вычислено: C 66,81, H 10,33, N 4,10

Найдено: C 66,70, H 10,40, N 4,11

Пример 78

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[5-/6-фенил-1-гексинил/-2-тиенил] -3-гидрокипропионат

Суспензию 6-фенил-1-гексинил-2-тиофенекарбоксальдегида /45,0 г/, сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты /31,7 г/ и сухого тетрагидрофурана /150 мл/ дегазировали и охлаждали до 0^oC. Затем добавляли 17,9 г триэтиламина, и полученный раствор дегазировали, а реакционную смесь размешивали 2 дня при комнатной температуре в присутствии азота. Затем добавляли еще 31,7 г сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты и 17,9 г триэтиламина, и реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в присутствии азота еще 2 дня. Смесь выпаривали, остаток осушали в вакууме, и проводили флеш-хроматографию /двуокись кремния, этилацетата:гексан 1:1/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексанаи получали 48,1 г /69%/ продукта, т.пл. 90 92^oC.

Анализ C₂₃H₂₇NO₄S:

Вычислено: C 66,80, H 6,58, N 3,39

Найдено: C 66,48, H 6,59, N 3,33

Пример 79

Эритро-2-амино-1-[4-/1-додецинил/-2-тиенил]-1,3-пропандиол ацетат

Раствор эритро-N-[1-[4-/додецинил/-2-тиенил] -1,3-дигидрокси- 2-пропил] ацетамида /4,30 г/, 2н гидроокиси натрия /100 мл/, 95% этанола 50 мл размешивали в течение ночи при 65^oC. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и подкисляли ледяной уксусной кислотой. Раствор разбавляли водой /200 мл/ и охлаждали в рефрижераторе. Осадок собирали, и фильтрат экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток объединяли с преципитатом, полученным ранее, и дважды перекристаллизовали из этилацетата, в результате чего получали 4,0 г /55%/ продукта, т.пл. 120 122^oC.

Анализ C₂₁H₃₅NO₂S

Вычислено: C 63,44, H 8,87, N 3,52

Найдено: C 63,32, H 8,71, N 3,50

Пример 80

Эритро-N-[1-[4-/1-додецил/-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2- пропил]ацетамид

Смесь эритро-N-[1-[4-/1-додецинил] -2-тиенил-1,3-дигидрокси- 2-пропил] ацетамида /8,00 г/, 5% палладированного угля /800 мл/, и абсолютного этанола /500 мл/ взбалтывалипри давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм /344,7 кПа/ в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через прокладку целлита, и осадок на фильтре промывали этанолом. Растворитель выпаривали, а остаток перекристаллизовывали дважды из этилацетата, и получали 7,0 г /87%/ продукта, т.пл. 92 94^oC.

Анализ C₂₁H₃₇NO₃S

Вычислено: C 65,75, H 9,72, N 3,65

Найдено: C 65,72, H 9,82, N 3,63

Пример 81

Эритро-2-амино-1-[3-/1-додецил/-5-изоксазолил]-1,3- пропандиол

Раствор эритро-N-[1-[3-/1-додецил/-5-изоксазолил] -1,3- дигидрокаси-2-пропил]ацетамида /4,0 г/, дегазированного 2н раствора гидроокиси натрия /100 мл/, и 95% этанола /50 мл/ размешивали 3 часа при 60^oC. Реакционную смесь концентрировали, остаток разбавляли раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали хлороформом/2-пропанолом 4:1. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана. Преципитат подвергали флеш-хроматографии /двуокись кремния, дихлорметан:этанол 90:1/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана и получали 2,3 г /65%/ продукта, т.пл. 88 90^oC.

Анализ C₁₈H₃₄N₂O₃ /%/

Вычислено: C 66,22, H 10,50, N 8,58

Найдено: C 65,55, H 10,44, N 8,51

Пример 82

3-/1-додецил/-5-изоксазолметанол

К раствору 1-нитроундекана /38,0 г/ и О-триметилсилилпропинола /24,1 г/ в безводном бензоле /300 мл/ добавляли по капле свежедистиллированный фенилизоцианат /44,9 г/ и триэтиламин /22,4 г/ в безводном бензоле /50 мл/, размешивая при 40^oC. Реакционную смесь нагревали 3 часа при 60^oC, затем охлаждали и фильтровали. К фильтрату добавляли 1,0 М фторид тетрабутиламмония /40 мл/. Через 30 минут раствор выпаривали, а остаток подвергали флеш-хроматографии силикагель, 1% метанол-дихлорметан и получали 15,5 г /34%/ продукта, т.пл. 55 56^oC.

Анализ C₁₄H₂₅NO₂ /%/:

Вычислено: C 70,25, H 10,53, N 5,85

Найдено: C 70,44, H 10,42, N 5,92

Пример 83

3-/1-децил/-5-изоксазолкарбоксальдегид

К раствору оксалилхлорида /31,7 мл/ в безводном дихлорометане /100 мл/, охлажденному до -60^oC, добавляли раствор диметилсульфоксида /9,8 мл/ в дихлорметане /30 мл/, а затем суспензию 3-/1-децил/-5-изоксазолметанолас /13,8 г/ в безводном дихлорметане /100 мл/. Реакционную смесь размешивали при -60^oC в течение 0,5 часа, а затем гасили добавлением триэтиламина /40 мл/, и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Раствор выливали в воду /300 мл/ и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы промывали разбавленнойлимонной кислотой, осушали и выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии /двуокись кремния, дихлорметан:метанол 50:1/. Подходящие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из эфира-гексана и получали 11,2 г /82%/ продукта, 46 48^oC.

Анализ C₁₄H₂₃NO₂ /%/:

Вычислено: C 70,85, H 9,77, N 5,90

Найдено: C 71,16, H 9,93, N 5,94

Пример 84

Этил эритро-2-ацетамидо-3-/3-1/-децил/-5-изоксазолил/-3- гидроксипропионат

К смеси 3-/децил/-5-изоксазолкарбоксальдегида /10 г/, и сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты /7,9 г/ в безводном тетрагидрофуране /100 мл/, охлажденной до 0^oC, добавляли триэтиламина /4,5 г/ в присутствии азота. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивали 16 часов. Раствор выпаривали, а остаток перекристаллизовывали дважды из этилацетата-гексана и получали 10,3 г /64%/ продукта, т. пл. 83 85^oC.

Анализ C₂₀H₃₄N₂O₅ /%/:

Вычислено: C 62,80, H 8,96, N 7,32

Найдено: C 62,87, H 9,30, N 7,32

Пример 85

Эритро-2-амино-1-[3-/1-децил/-5-изоксазолил]-1,3-пропандиол

Раствор эритро-N-[1-[5-/децил/-3-изоксазолил]-1,3-дигидрокси -2-пропил] ацетамида /9,30 г/, дегазированного 2н.раствора гидроокиси натрия /200 мл/, 95% этанола /100 мл/ размешивали 6 часов при 80^oC. Реакционную смесь концентрировали остаток разбавляли раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали смесью хлороформа и 2-пропанола 4:1. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом магния; фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии /двуокись кремния, дихлорометан:метанол 9: 1/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана и получали 6,1 г /75%/ продукта, т.пл. 88 90^oC.

Анализ C₁₆H₃₀N₂O₃

Вычислено: C 64,40, H 10,13, N 9,39

Найдено: C 64,37, H 10,25, N 9,42

Пример 86

5-/1-Ундецинил/-2-тиофенекарбоксальдегид

Раствор 1-ундецина /62,7 г/, 5-бром-2- тиофенекарбоксальдегида /75,0 г/ и триэтиламина /119,2 г/ в безводном тетрагидрофуране /300 мл/ дегазировали и размешивали при 0 5^oC и в атмосфере азота. Затем добавляли 2М хлорида бис/трифенилфосфин/палладия /5,51 г/, а после этого 1 М иодида меди /I/ /0,75 г/ и смесь дегазировали и размешивали в течение при комнатной температуре и в присутствии азота. Преципитат фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали и остаток очищали флеш-хроматографией /двуокись кремния, 5% этилацетат-гексан/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результатечего получали 88; 1 г /85%/ продукта в виде маслянистого вещества. Это вещество осушали при 50^oC в высоком вакууме /прибл. 0,01 мм рт.ст./ в течение 4 часов и получали аналитический образец.

Анализ C₁₆H₂₂OS /%/

Вычислено: C 73,23, H 8,45

Найдено: C 73,15, H 8,50

Пример 87

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[5-/1-ундецинил/-2-тиенил] -3- гидроксипропионат

Суспензию 5-ундецинил-2-тиофенекарбоксальдегида /86,1 г/, сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты /62,0 г/, и безводного тетрагидрофурана /300 мл/ дегазировали и охлаждали до 0^oC. Затем добавляли триэтиламин /34,8 г/, раствор снова дегазировали, и реакционную смесь размешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 дней. После чего добавляли 62,0 г сложного моноэтилового эфира ацетамидоуксусной кислоты и 34,8 г триэтиламина, и реакционную смесь размешивали еще два дня при комнатной температуре и в атмосфере азота. После чего смесь выпаривали, а остаток осушали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией /двуокись кремния; этилацетат: гексан 1:1/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали в результате 86,5 г /65%/ продукта, т.пл. 80 82^oC.

Анализ C₂₂H₃₃NO₄S

Вычислено: C 64,83, H 8,16, N 3,44

Найдено: C 64,65, H 8,07, N 3,45

Пример 88

Эритро-N-[1-[5-/1-Ундецинил/-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2- пропил]ацетамид

Раствор этил эритро-2-ацетамидо-3-5-/1-ундецинил/-2-тиенил- 3-гидроксипропионат /86,2 г/ в безводном тетрагидрофуране /200 мл/ размешивали при 0^oC в присутствии азота. Затем по капле добавляли борогидрид лития /137,5 мл, 2,0 М, в тетрагидрофуране/. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем размешивали 4 часа в присутствии азота. После чего смесь охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли раствор метанола, воды и уксусной кислоты /50 мл: 50 мл: 10 мл/. Раствор нейтрализовали ледяной уксусной кислотой. Смесь выпаривали, а остаток разбавляли водой /400 мл/ и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией /двуокись кремния, 7% метанол:дихлорметан/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перекристаллизации остатка из этилацетата получали 61,2 г /79%/ продукта, т.пл. 88 90^oC.

Анализ: C₂₀H₃₁NO₃S

Вычислено: C 65,72, H 8,55, N 3,83

Найдено: C 66,00, H 8,71, N 3,82

Пример 89

/4-транс/-N-[2,2-диметил-4-[5-/1-ундецинил/-2-тиенил]-1,3- 5-ил]ацетамид

К раствору эритро-N-[1-[5-/1-ундецинил/-2-тиенил] -1,3- дигидрокси-2-пропил/ацетамида/25 г/ в безводном ацетоне /400 мл/ добавляли 2,2-диметоксипропин /45,3 г/ и каталитическое количество пара-толуолсульфоновой кислоты. Раствор размешивали при комнатной температуре 7 часов, а затем выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией /силикагель, хлороформ:эфир 4:1./ Соответствующие фракции собирали и концентрировали. После перекристаллизации из эфира-гексана получали 20,9 г /73,8%/ продукта, т.пл. 88 89^oC.

Анализ C₂₃H₃₅NO₃S

Вычислено: C 68,11, H 8,70, N 3,45

Найдено: C 68,26, H 8,83, N 3,39

Пример 90

Эритро-N-[1-[5-/1-нонинил/-2-тиенил]-1,3-дигидрокси-2- пропил]-1,1-диметилэтилкарбамат

К суспензии эритро-2-амино-1-[5-/1-нонинил/2-тиенил] -1,3- пропандиола /2,8 г/ в насыщенном растворе бикарбоната натрия /50 мл/ добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната /2,24 г/ в хлороформе /50 мл/ в течение 2 минут. Смесь размешивали 45 минут при 60^oC, затем слои отделяли, и органический слой осушали и выпаривали. Остаток очищали путем пропускания его через узкую прокладку силикагеля, а фильтрат выпаривали. Остаток кристаллизовали из эфира-гексана и получали 2,9 г /77,6%/ продукта, т.пл. 73 75^oC.

Анализ C₂₁H₃₃NO₄S /%/:

Вычислено: C 63,77, H 8,41, N 3,54

Найдено: C 63,65, H 8,31, N 3,50

Пример 91

Эритро-2-амино-1-[5-/1-нонил/-2-тиенил]-1,3-пропандиола ацетат

Раствор эритро-N-[1-[5-/1-нонил/-2-тиенил] -1,3-дигидрокси-2- пропил] ацетамида /7,30 г/, 2н раствор гидроокиси натрия /100 мл/ и 95% этанола /75 мл/ размешивали при 65^oC в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали, а водный остаток нейтрализовали ледяной уксусной кислотой. Раствор разбавляли водой /200 мл/ и экстрагировали смесью хлороформа и изопропанола /4: 1/. Объединенные органические экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали флеш-хроматографией /двуокись кремния; дихлорометан:метанол:гидроокись аммония 90:9:1/. Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле, и добавляли избыток ледяной уксусной кислоты. Затем добавляли простой эфир и гексан. После перекристаллизации преципитата из этилацетата получали 4,1 г /53%/ продукта, т.пл. 109 111^oC.

Анализ C₁₈H₃₃NO₄S /%/:

Вычислено: C 60,13, H 9,25, N 3,90

Найдено: C 60,02, H 8,99, N 3,90

Пример 92

Эритро-2-Диметиламино-2-[5-/6-фенил-1-гексинил/-2-тиенил] 1,3-пропандиол

К смеси эритро-2-амино-1-[5-/6-фенил-1-гексинил/-2-тиенил]- 1,3-пропандиола /4,0 г/, 37% водного формальдегида /9,1 мл/, а ацетонитрил /50 мл/ добавляли тремя порциямицианоборогидрид натрия /2,29 г/, размешивая при этом при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут, по капле добавляли ледяную уксусную кислоту /1 мл/ и продолжали перемешивать еще 30 минут. Затем смесь нейтрализовали уксусной кислотой и выпаривали. К остатку добавляли 1н гидроокись натрия /200 мл/, и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракты осушали безводным сульфатом натрия, фильтровали, а фильтрат выпаривали. Остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10% метанолом: дихлорметаном. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, в результате чего получали 1,3 г /30%/ продукта в виде масла.

Пример 93

4-/1-додецинил/-2-тиофенекарбоксальдегид

Раствор 1-додецин /50,0 г/, трибутилолова гидрида /109,4 г/ и азобисизобутиронитрила /100 мл/ размешивали 3 часа при 95^oC. Реакционную смесь охлаждали до 50^oC и выпаривали. Остаток фильтровали на колонке с двуокисью кремния, элюируя гексаном. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток осушали в вакууме и получали 131,7 г /96%/ три-н-бутил-1- додеценилстаннан.

К раствору 4-бром-2-тиофенекарбоксальдегида /35,0/, тетракис/трифенилфосфин/палладия /0/ /4,23 г/, 2,6-ди-т-бутил-4- метилфенола /несколько миллиграмм/ и сухого толуола /150 мл/ по капле добавляли три-н-бутил-1-додеценнилстаннана /92,0 г/ при комнатной температуре и в присутствии азота. Раствор нагревали в сосуде с обратным холодильником 4 часа, при этом перемешивая. После охлаждения до комнатной температуры,раствор фильтровали через прокладку целита, и осадок на фильтре промывали простым эфиром. Фильтрат выпаривали, а остаток очищали флеш-хроматографией /двуокись кремния, 5% этилацетат-гексан/. Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток перегоняли в шаровой печи /170^oC/0,3 мм рт.ст./ и получали 46,7 г /92% / продукта в виде маслянистого вещества /ок. 4:1 транс: цис/.

Анализ C₁₇H₂₆OS /%/:

Вычислено: C 73,33, H 9,41

Найдено: C 73,64, H 9,62

Пример 94

Этил эритро-2-ацетамидо-3-[5-/1-додеценил/-2-тиенил]-3- гидроксипропионат

Суспензию 5-додецинил-2-тиофенекарбоксальдегида /46,0 г, ок. 4:1 транс: цис/, сложного моноэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты /31,3 г/, и безводного тетрагидрофурана /300 мл/ дегазировали и охлаждали до 0^oC. Затем добавляли триэтиламин /17,6 г/, раствор дегазировали, и реакционную смесь размешивали 3 дня при комнатной температуре в присутствии азота. Затем добавляли сложный моноэтиловый эфир ацетамидомалоновой кислоты /46,0 г/ и триэтиламин /17,6 г/ и реакционную смесь размешивали при комнатной температуре и в присутствии азота еще три дня. После чего реакционную смесь концентрировали, а остаток осушали в вакууме. Затем остаток очищали флеш-хроматографией /двуокись кремния этилацетата:гексан 2:3/. Соответствующие фракции собирали и концентрировали.Остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира и получали 36 г /53%/ продукта /ок. 4:1 транс:цис/, т.пл. 66 68^oC.

Анализ C₂₃H₃₇NO₄S /%/:

Вычислено: C 65,21, H 8,80, N 3,31

Найдено: C 65,36, H 8,71, N 3,32

Пример 95

Эритро-N-{1,3-диацетилокси-1-[6-/5-фенил-1-пентил/-2- пиридинил]-2-пропанил}ацетамид

Диастереометрическую смесь N-{ 1,3-дигидрокси-1-[6-/5-фенил- 1-пентинил/-2-пиридинил] -2-пропанил}ацетамида /18,4 г, 6:1 эритро:трео/, ангидрида уксусной кислоты /31,9 г/, триэтиламина /47,5 г/, и 4-диметиламинопиридина /0,64 г/ в тетрагидрофуране /200 мл/ размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, добавляли метанол, а смесь нагревали при 50^oC в течение 20 минут. После чего смесь выпаривали и остаток подвергали азеотропии толуолом. Затем добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5 и смесь экстрагировали в хлороформ. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток объединяли с одним из остатков от аналогичной реакции /8,0 г, 18,8 мМ/ и очищали флеш-хроматографией, элюируя смесь гексана и этилацетата 1:1. Соответствующие фракции собирали и концентрировали, в результате чего получали 5,06 г /16,3%/ продукта, т.пл. 104 106^oC.

Анализ: C₂₅H₂₈N₂O₅ /%/:

Вычислено: C 68,79, H 6,47, N 6,42

Найдено: C 68,69, H 6,47, N 6,36.

Пример 96

Эритро-2-амино-1-[6-/5-фенил-1-пентинил/-2-пиридинил] -1,3- пропандиола полугидрат

Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-/5-фенил-1-пентинил/-2- пиридинил/-2-пропанил}ацетамид /4,4 г/, 2н раствор гидроокиси /100 мл/ и этанол /50 мл/ нагревали при 60^oC в присутствии азота в течение 13 часов. После чего реакционную смесь охлаждали, экстрагировали хлороформом, и экстракт промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат выпаривали. Остаток дважды хроматограсфировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформа, метанола и 2н гидроокиси натрия /950: 50: 3 920:80:5/. Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали насыщенным хлоридом натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали, в результате чего получали 1,13 г /36,5%/ продукта в виде маслянистого вещества /осушенного при 60^oC в вакууме/.

Анализ C₁₂H₂₂N₂O₂0,5H₂O /%/:

Вычислено: C 71,44, H 7,26, N 8,77

Найдено: C 71,87, H 7,11, N 8,67.

Пример 97

Эритро-N-[1,3-дигидрокси-1-/6-ундецил-2-пиридинил/-2- пропанил]ацетамид

Смесь эритро-N-{ 1,3-дигидрокаси-1-[6-/1-ундецинил/-2- пиридинил] -2-пропанил} ацетамида /5,4 г/ в этаноле /125 мл/, и 5% палладированного угля /0,20 г/ гидрогенизировали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 40 фунт/кв. дюйм /275,76 кПа/. Через 2,5 часа катализатор фильтровали, а фильтрат концентрировали. После перекристаллизации из этилацетата получали 4,9 /88,7%/ продукта, т.пл. 97 98,5^oC.

Анализ C₂₁H₃₆N₂O₃ /%/:

Вычислено: C 69,19, H 9,95, N 7,68

Найдено: C 69,19, H 9,91, N 7,64

Пример 98

Эритро-2-амино-1-/6-ундецил-2-пиридинил/-1,3-пропандиол

Эритро-N-[1,3-дигидрокси-1-/6-ундецил-2-пиридинил/-2- пропанил]ацетамид /3,72 г/, гидразингидрат /32 мл/, и этанол /25 мл/ нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле /хлороформ:метанол:2н. гидроокись аммоний 950: 50: 3/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в хлороформе, раствор промывалинасыщенным раствором хлорида натрия, осушили безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали, в результате чего получали 1,45 г /44%/ продукта, т.пл. 56 59^oC /осушенного при 55^oC в вакууме/.

Анализ C₁₉H₃₄N₂O₂ /%/:

Вычислено: C 70,76, H 10,63, N 8,69

Найдено: C 70,20, H 10,71, N 8,48

Пример 99

Эритро-2-амино-1-[6-/1-ундецинил/-2-пиридинил] -1,3- пропандиола полугидрат

Эритро-N-{1,3-дигидрокси-1-[6-/1-ундецинил/-2-пиридинил]-2- пропанил}ацетамид /5,4 г/, 2н гидроокись натрия /53 мл/ и этанол /35 мл/ нагревали 19 часов при 60^oC в присутствии азота. Затем реакционную смесь охлаждали, экстрагировали хлороформом, и экстракт промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток дважды хроматографировали на силикагеле /хлороформ: метанол: 2н. гидроокись аммония 950:50:3 930:70:5/. Соответствующие фракции собирали, концентрировали и получали 3,04 г /63,6% продукта в виде маслянистого вещества /осушенного при 60^oC в вакууме/.

Анализ C₁₉H₃₀N₂O₂5H₂O /%/:

Вычислено: C 69,69, H 9,54, N 8,55

Найдено: C 69,93, H 9,37, N 8,46

Пример 100

Эритро-N-{ 1,3-диацетилокси-1-[6-/1-ундецинил/-2-пиридинил] 2-пропанил} ацетамид

Диастереометрическую смесь N-{1,3-дигидрокси-1-[6-/1- ундецинил/-2-пиридинил] -2-пропанил} ацетамида /12,0 г, эритро трео 4:1/, ангидрида уксусной кислоты /20,4 г/, триэтиламина /30,4 г/ и 4-диметиламинопиридина /0,41 г/ в тетрагидрофуране /125 мл/ размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривали, добавляли метанол, и раствор нагревали 20 минут при 50^oC, а затем выпаривали. После чего добавляли 7,5% раствор бикарбоната натрия до получения рН 8,5, и смесь экстрагировали в хлороформ. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флеш-хроматографией, элюируя смесью гексана и этилацетата /1:1/. Соответствующие фракции объединяли, концентрировали и получали 3,5 г /24%/ продукта, т.пл. 69 71^oC.

Анализ C₂₅H₃₆N₂O₅ /%/:

Вычислено: C 67,54, H 8,16, N 6,30

Найдено: C 67,65, H 8,23, N 6,18

Пример 101

3-/1-Ундецинил/бензальдегид

Смесь 3-бромобензальдегида /51,8 г/ 1-ундецинас /48,6 г/ бис/трифенилфосфин/палладия /II/ хлорида /3,37 г/, иодида меди /457 мг/ и триэтиламина /196 мл/ в безводном тетрагидрофуране /300 мл/ размешивали 4 часа при 55^oC. Затем реакционнуюсмесь фильтровали, фильтрат разбавляли этилацетатом, и раствор промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на 300 г силикагеля /этилацетат: гексан 1:4/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. После перегонки 40 г образца остатка /81,3 г/ получали 9,5 г /13%/ продукта, т.кип. 172 174^oC /при 0,5 мм рт.ст./.

Анализ C₁₈H₂₄O /%/:

Вычислено: C 84,32, H 9,44

Найдено: C 84,76, H 9,57

Пример 102

Эритро-2-амино-1-/3-ундецинилфенил/-1,3-пропандиола ацетат

Раствор эритро-N-{1,3-диацетилокси-1-[3-/ундецинилфенил]-2- пропанил}ацетамида /2,76 г/ и водного 2н раствора гидроокиси натрия /62 мл/ в этаноле /20 мл/ нагревали до 60^oC в течение 16 часов. После чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали хлороформом. Экстракт осушали безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле /хлороформ:метанол:гидроокись аммония 900:100:5/. Остаток снова хроматографировали /хлороформ:метанол 9:1/ и получали 1,35 г /71%/ свободного основания.

К раствору свободного основания /1,05 г/ в дихлорметане /10 мл/ добавляли ледяную уксусную кислоту /2 мл/ а затемгексан /50 мл/. Полученную смесь концентрировали в вакууме, а твердый остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 860 мл /69%/ продукта, т.пл. 110 - 112^oC.

Анализ C₂₂H₃₅NO₄ /%/

Вычислено: C 69,99, H 9,34, N 3,71

Найдено: C 70,36, H 9,32, N 3,69

Пример 103

Эритро-2-амино-1-[3-/1-иодецинил/фенил]-1,3-пропандиола ацетат

Эритро-N-{ 1,3-дигидрокси-1-[3-/1-додецинил/-фенил]-2- пропанил}ацетамид /2,7 г/, 2н раствор гидроокиси натрия /36 мл/ и этанол /20 мл/ нагревали при 60^oC и в присутствии азота в течение 19 часов. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали полунасыщенным раствором хлорида натрия, осушали безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформом, метанола и 2н гидроокись аммония /950:50:3/. Соответствующие фракции собирали и выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и обрабатывали ледяной уксусной кислотой /0,27 мл/. Смесь концентрировали в вакууме и твердый остаток перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 1,72 г /61%/ продукта, т.пл. 104 105,6^oC.

Анализ C₂₃H₃₇NO₄ /%/:

Вычислено: C 70,55, H 9,52, N 3,58

Найдено: C 70,62, H 9,46, N 3,54

Пример 104

Эритро-2-амино-1-[4-(1-додецинил)-2-тиазолил]-1,3- пропандиолгидрохлорид

Раствор эритро-N-{1-[4-(1-додецинил)-2-тиазолил]-1,3- дигидрокси-2-пропанил} ацетамида (5,8 г), 2н. раствор гидроксида натрия (39 мл) и этанол (25 мл) нагревали при 60^oC в среде азота в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат упаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформа, метанола и 2н. раствора гидроксида натрия, взятыми в соотношении 950:50:3. Соответствующие фракции собирали и концентрировали. Часть остатка в количестве 2,4 г (вес всего остатка составлял 4,3 г) растворяли в этилацетате, добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,6 мл), и смесь упаривали. Остаток вновь растворяли и упаривали совместно с этилацетатом, а затем с2-пропаном. Остаток сушили под вакуумом, в результате чего получали 2,4 г (выход 76,0%) продукта; температура плавления составляла 194 197^oC.

Результаты анализа:

рассчитано для C₁₈H₃₀N₂SHCl: C 57,66% H - 6,33% N 7,47%

найдено: C 57,35% H 8,48% N 7,25%

Пример 105

Этилэритро-2-ацетамидо-3-[4-(1-додецинил)-2-тиазолил] -3-гидроксипропионат

Раствор 4-(1-додецинил)-2-тиазолкарбоксальдегида (18,3 г), ионоэтальнольного сложного эфира ацетамидомалоновой кислоты (14,1 г) и триэтиламина (8,3 г) в сухом тетрагидрофуране ( 70 мл) перемешивали в среде азота в течение 4 ч. Осадок собирали, фильтровальную лепешку промывали гептаном и перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 16,0 г (выход 57,0% ) продукта, температура плавления составляла 131-132,5^oC.

Результаты анализа:

рассчитано для C₂₂H₃₄N₂O₄S.C-62,53% H-8,11% N-6,63%

C-62,36% H-8,28% N-6,58%

Пример 106

эритро-N-{ 1-[4-(1-додецинил)-2-тиазолил] -1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид

К раствору этилэритро-2-ацетамидо-3-[4-(1-додецинил)-2-тиазолил] -3-гидроксипропионата (13,8 г) в сухом тетрагидрофуране (275 мл) медленно добавляли 2 М раствор боргидрида лития в тетрагидрофуране (14 мл), при 5^oC в среде азота, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение времени продолжительностью от субботы до понедельника. Реакционную смесь охлаждали, и медленно добавляли смесь метанола с водой, взятыми в соотношении 1: 1, после чего добавляли ледяную уксусную кислоту (1,8 мл), находящуюся в смеси (25 мл) метанола с водой, взятыми в соотношении 1:1. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, упаривали и затем с метанолом превращали в азеотроп. К остатку добавляли этилацетат, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводя величину рН до 8, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали флэш хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом в условиях перехода к смеси этилацетата с метанолом (0,5%). Надлежащие фракции собирали и упаривали. Часть остатка (вес всего остатка составляли 11,1 г) в количестве 8,0 г перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 6,90 г (выход 77,0%) продукта, температура плавления составляла 93-95^oC.

Результаты анализа:

рассчитано для C₂₀H₃₂N₂O₃S: C-63,12% H-8,48% N-7,36%

найдено: C-63,26% H-8,82% N-7,30%

Пример 107

Эритро-2-амино-1-[4-(1-додецинил)-2-тиазолил]-1,3-пропандиол

Эритро-N-{ -[4-1-(1-додецинил)-2-тиазолил] -1,3-дигидрокси-2-пропанил} ацетамид (5,8 г), 39 мл 2 н. раствора гидроксида натрия и этанол нагревали при 60^oC в среде азота в течение 23 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат упаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с элюированием хлороформом. Надлежащие фракции собирали и упаривали. Часть остатка в количестве 1,9 г (из общего количества величиной 4,3 г) перекристаллизовывали из этилацетата, в результате чего получали 1,6 г (выход 71,0%) продукта, температура плавления составляла 110-112^oC.

Результаты анализа:

рассчитано для C₁₈H₃₀N₂O₂S: C-63,87% H-8,93% N-8,28%

найдено: C-64,02% H-8,95% N-8,23%

Пример 108

4-(1-додецинил)-2-тиазолкарбоксальдегид

Раствор 4-бром-2-тиазолкарбоксальдегида (14,8 г), 1-додецина (14,1 г) и триэтиламина (23,5 г) в сухом тетрагидрофуране (85 мл) охлаждали до 5^oC и обезгаживали в среде азота. К смеси добавляли бис(трифенилфосфинэпалладиевый (11) хлорид (0,54 г) и иодид меди (1) (0,07 г), после чего обезгаживали и перемешивали в среде азота при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь грели при 40^oC в течение 7 ч, причем в течение этого времени добавляли дополнительно количества 1-додецина (3,9 г), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,11 г) и иодида меди(N) (0,02 г). Смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок собирали, и фильтровальную лепешку промывали этилацетатом. Фильтрат разбавляли этилацетатом (300 мг). Воду добавляли порциями, и органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя гептаном с переходом к смеси гептана с этилацетатом (1% ). Часть остатка (1,05 г) повторно подвергали хроматографии, элюируя смесью гексана с этидацетатом (с переходом от 0,3%-ного к 1%-ному раствору). Надлежащие фракции собирали и упаривали, в результате чего получали 0,79 г (выход 76,5%) продукта, температура плавления составлял 25,5-26^oC.

Результаты анализа:

рассчитано для C₁₆H₂₃NOS C-69,27% H-8,36% N-5,05%

найдено: C-69,51% H-8,65% N-4,94%