способ получения производных эрголина

Формула изобретения

1. Способ получения производных арголина общей формулы I



где R водород или С₁ C₃-алкил;

R₁ водород, хлор, бром или метил;

R₂ и R₃ водород или вместе образуют химическую связь;

R₄ алкил C₁ C₄;

R₅, R₆, R₈ и R₉ каждый независимо водород или алкил C₁ C₄;

R₇ водород, C₁ C₄-алкил, фенильная группа;

n 1,

отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие эрголина общей формулы II



с альфа-галоидным производным общей формулы III



где n, R, R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₈ и R₉ имеют указанные значения;

R₁₀ и R₁₁ независимо C₁ C₄ -алкоксигруппа или аминогруппа NHR₇, где R₇ имеет указанные значения;

Х галоген;

C₁ C₄-алкил или N-защитная группа,

в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты и, если необходимо, превращают полученное соединение общей формулы IV



где R, R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₈, R₉ и n имеют указанные значения;

N-защитная группа,

в соединение формулы IV, где C₁ C₄-алкил, удалением защитной группы с помощью основания, муравьиной кислоты или цинковой пыли и алкилированием галоидпроизводным R₄-Hal в присутствии акцептора кислоты, и, если необходимо, превращают соединение формулы IV, где R₁₀ и R₁₁ оба алкоксигруппа, в соединение формулы IV, где R₁₀ и R₁₁ оба аминогруппа, с помощью аммонолиза и осуществляют циклизацию указанного соединения формулы IV, где R₁₀ или R₁₁ каждый аминогруппа NHR₇, где R₇ имеет указанные значения, нагреванием в растворителе при 100 200^oC, или, если R₁₀ алкоксигруппа, а R₁₁ аминогруппа NHR₇, где R₇ имеет указанные значения, нагреванием в вакууме при температуре плавления соединения формулы IV, или путем гидролиза карбоксилатной группы COR₁₀ и последующей обработки конденсирующим агентом в растворителе при 50 150^oC.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию соединения II с соединением III проводят в таком органическом растворителе как толуол, ацетонитрил или диметилформамид и акцептором кислоты является неорганический карбонат или триэтиламин.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на стадии циклизации соединения формулы IV, где R₁₀ и R₁₁ оба аминогруппа, в качестве растворителя используют фенол, ксилол или крезол.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего агента на стадии циклизации соединения формулы IV, где R₁₀ алкокси, R₁₁ аминогруппа NHR₇, где R₇ имеет указанное значение, используют уксусный ангидрид, алкилхлоркарбонат или димидазолкарбонил, а растворителем является тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диметилформамид.

Приоритет по признакам:

28.11.90 при N-защитная группа.

25.01.90 все остальные признаки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение охватывает способ получения известных производных эрголина формулы:



в которой R представляет собой атом водорода или группу алкила С₁-C₃;

R₁ представляет собой атом водорода, хлора или брома или группу метилла;

либо R₂ и R₃ представляют собой атомы водорода,

либо R₂ и R₃ образуют вместе друг с другом химическую связь;

R₂ представляет собой углеводородную группу с содержанием 1-4 атома углерода;

R₅, R₆, R₈ и R₉ каждая независимо друг от друга являются атомом водорода или алкилом С₁-C₄;

R₇ представляет собой атом водорода, групп алкила с содержанием 1-4 атома углерода, группу фенила или группу циклоалкила с содержанием от 3 до 7 атомов углерода;

и n равно 0, 1 или 2.

В определении R₄ под углеводородной группой с содержанием от 1 до 4 атомов углерода имеются в виду группы алкила, циклоалкила и ненасыщенные группы (с этиленовыми и ацетиленовыми ненасыщенными связями).

Типичные группы включают метил, этил, и пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, метилциклопропил, аллил и пропаргил.

Настоящее изобретение охватывает способ, включающий (i) реакцию эрголина формулы II с -галогеновыми произ- водными формулы III, в результате чего образуются производные эрголина формулы IV





где n, R, R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₈ и R₉ имеют указанные выше значения, R₁₀ и R₁₁ независимо друг от друга представляют собой С₁-C₄ алкоксигруппу, такую как этоксигруппу или метоксигруппу, или аминогруппу NH-R₇, в которой R₇ имеет указанные выше значения, представляют собой атом галогена, такой как хлор или бром; и R₄" представляет собой углеводородную группу с со- держанием 1-4 атома углерода, или защищающую атом азота группу, такую как ацетил, трет-бутилоксикарбонил или трихлорэтилоксикарбонил;

(ii) если R₄" является защищающей азот группой в образующемся соединении формулы IV, то химическую конверсию этого соединения путем удаления защиты и алкилирования в соответствующее соединение формулы IV, в которой R₄" представляет собой С₁-C₄ углеводородную группу; (iii) если R₁₀ и R₁₁ одновременно представляют собой алкоксигруппы в образующемся соединении формулы VI, то химическую конверсию данного соединения путем его аммонолиза в соответствующее соединение формулы IV, в котором R₁₀ и R₁₁ одновременно являются аминогруппами; и (iv) циклизацию указанного соединения формулы IV, в которой по меньшей мере, одна из групп R₁₀ и R₁₁ представляет собой аминогруппу NHR₇, в которой R₇ имеет указанные выше значения.

Волнистая линия ()

в формулах I, II и IV показывает, что заместитель в 8-положении может быть в -конфигурации, то есть под плоскостью данного кольца, может быть в b-конфигурации, то есть над плоскостью кольца, или и в той и в другой конфигурации, то есть присутствует смесь производных формул I, II или IV, из которых некоторые имеют заместитель в 8-положении в a-конфигурации, а остальные имеют заместитель в 8-положении в b-конфигурации (диастереизомерная смесь).

Процесс конденсации (i) осуществляется в органическом растворителе, таком как толуол, ацетонитрил или диметил- формамид, в присутствии акцептора кислоты, такого как неорганический карбонат или триэтиламин. Когда реакция прекращается, растворитель удаляется, и остаточный продукт очищается путем кристаллизации или хроматографии хорошо известными приемами.

При необходимости соединение формулы IV, в которой R₄" представляет собой защищающую N группу, может быть превращено в другое соединение формулы IV, в которой R₄" представляет собой С₁-C₄ углеводородную группу, путем удаления защиты основанием, муравьиной кислотой или цинковой пылью с последующим алкилированием подходящим галоидным производным (R₄-Гал) в присутствии акцептора кислоты.

Соединения формулы IV, в которой R₄" представляет собой защищающую N группу, являются предпочтительными исходными соединениями, когда n равно 1, и заместитель в положении 8 находится в a конфигурации.

При необходимости соединение формулы IV, в которой R₁₀ и R₁₁ обе представляют собой алкоксигруппы, может быть превращено в другое соединение формулы IV, в которой R₁₀ и R₁₁ обе представляют собой аминогруппы, путем аммонолиза в под- ходящем растворителе, таком как метанол, этанол или диметилформамид.

Cогласно настоящему изобретению, промежуточные производные форму- лы IV затем подвергаются циклизации с образованием производных формулы I. В частности, когда R₁₀ и R₁₁ обе представляют собой аминогруппы, то циклизация, в результате которой получается эрголино- вое производное формулы 1, в которой R₇ представляет собой атом водорода, может осуществляться с нагреванием в подходящих растворите- лях, таких как фенол, ксилол или крезил, в диапазоне температур от 100 до 200^oС.

Когда R₁₀ представляет собой алкоксигруппу и R₁₁ представляет собой аминогруппу NH-R₇, то циклизация, в результате которой образуется производное эргонолина формулы 1, мо- жет осуществляться путем нагревания в вакууме при температуре равной точке плавления соединения формулы IV или путем гидролиза группы СOR₁₀ с последующей обработкой подходящим конденсирующим реагентом, таким как ангидрид уксусной кислоты, алкилхлоркарбонат или димидазолкарбонил, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксолан или диметилформамид, в диапазоне температур от 50 до 150^oС.

Исходные соединения формул II и III, которые используются в способе данного изобретения, являются уже известными соединениями или могут быть получены уже известными способами из уже известных соединений. Так, например, соединения формулы И и их получение описы- вается в нашем патенте ЕР-А-0126968.

Соединения формулы 1 и их фармацевтически пригодные соли находят полезное применение как аксиолитические, антипсихотические средства, как средства от паркинсонизма, как описано в патентах ЕР-А-197 241, США А А 4 847 253 и патент Германии 90/04396.

Производные эрголина формулы 1, полученные согласно способу данного изобретения, могут быть приготовлены в форме фармацевтической композиции. Эта композиция включается также фармацевтически пригодный носитель или разбавитель.

Приготовление соединений общей формулы 1 описывается в указанном выше патенте ЕР-А-0197 241. Хотя описанный в этом патенте способ обеспечивает получение производных эрголина общей формулы 1, способ, описанный в данной патент ной заявке, является более гибким, позволяющим осуществлять синтез большого числа производных формул 1, особенно когда R₂ и R₃ вместе друг с другом образуют химическую связь.

Настоящее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.

Пример 1.

1-Фенил-4-(6-метил-9,10-эрголен-8-b-ил) ме- тилпиперазин-2, 6-дион.

Раствор 5,08 г (0,015 м) сложного этило- вого эфира N-[(6-метил-9,10-эрголен-8-b -ил)метил] глицина и 1,03 г (0,0075 м) карбоната калия и 3,85 г (0,018 м) N-фенилбромацетамида в 200 мл диметилформамида перемешивается при температуре 50^oС в течение 4 часов.

Полученный раствор вливается в солевой раствор, и образующийся осадок экстрагируется этилацетатом. После удаления раст- ворителя и кристаллизации из этанол получается 6,5 г этилового эфира N-фенилкарбамоилметил-N-[(6-метил-9,10 -эрголен-8-b-ил)метил]-глицина, температура плавления 196-196^oС.

Раствор 6,5 г (0,013 м) этого сложного эфира в 50 мл этанола обрабатывается 17,9 мл 1Мол гидрата окиси натрия, и полученный раствор нагревается при 80^oС в течение 30 минут. После подкисления 179-ю мл 1 Мол соляной кислоты полу-ченный раствор вливается в ледяную воду. Осадок отфильтровывается и затем промывается водой, ацетоном и высушивается, и в результате получает 5,1 г N-фенилкарбамоилметил-N-[(6-метил-9,10 -эрголен-8-b-ил)ме- тил]-глицина, с температурой плавления 252-255^oС. В суспензию 5 г (0,011 м) N-фенилкарбамоилметил-N(6-метил-9,10-эрголен-8-b-ил)-метил]-глицина в 50 мл безводного диоксана вводят отдельными порциями 1,96 г (0,121 м) N,N"-димидазолкарбонила. Полученный раствор нагревается с обратным холодильником в течение 3 часов. После удаления растворителя остаточный продукт вливается в хлороформ и экстрагируется 10% раствором гидрата окиси аммония. Органическая фаза промывается солевым раствором, и после сушки выпаривается досуха. После кристаллизации из ацетона получается 4,1 г конечного соединения с температурой плавления 240-245^oС.

Пример 2.

4-(6-метил-9,10-эрголен-8b -ил)метилпиперазин-2,6-дион.

Осуществляя процедуру таким же образом, как описано в Примере 1, но используя бромацетамид вместо N-фенил-бромацетамида, получают этиловый сложный эфир N-карбамоилметил-N-[(6-метил-9,10-эрголен-8b -ил)метил]-глицина с температурой плавления 172-174^oС. Из этого эфира получается N-карбомоилметил-N-[(6-метил-9,10-эрголен-8b -ил)метил]-глицин, с температурой плавления 242-243^oС. Получается конечное соединение с выходом 75% имеющее температуру плавления 224-225^oС.

Пример 3. 4-(1,6-Диметил-9,10-эрголен, 8b-ил)метилпиперазин-2,6-дион

Осуществляя процедуру как описано в примере 2, но используя сложный этиловый эфир N-[(1,6-диметил-9,10-эрголен-8 b-ил)метил]-глицина вместо сложного этилового эфира N-[(6-метил-9,10-эрголен-8 b-ил)метил]глицина, получают сложный этиловый эфир N-карбамолиметил-N- [(1,6-диметил-9,10- эрголен-8b -ил)метил]глицина, с температурой плавления 180-183^oС. Из него получают N-карбамоилметил-N-[1,6-диметил-9,10-эрголен-8b -ил)метил]глицин и конечное желаемое соединение получается с выходом 55% с температурой плавления 216-218^oС.

Пример 4. 4-(2-Бром-6-метил-9,10-эрголен-8b -ил)метилпиперазин-2,6-дион.

Осуществляя процедуру так же, как описано в примере 1, но используя этилбромацетат вместо N-фенилбромацетата, и используя этиловый сложный эфир N-[(2-бром-6-метил-9,10-эрголен-8b-ил)метил] глицина вместо этилового сложного эфира N-[(6-метил-9,10-эрголен-8b-ил)метил] глицина, получают сложный этиловый эфир N-этокси-карбонилметил-N-[(2-бром-6-метил-9,10-эрголен-b-ил)метил] глицина, с температурой плавления 93-96^oС.

Раствор 10 г этого сложного эфира в 100 мл метанола, насыщенного газообразным аммиаком, перемешивается при комнатной температуре в течение 24 часов. В результате концентрирования смеси получается N-карбамоилметил-N-[(2-бром-6-метил-9,10-эрголен-8b-ил)метил] -глицинамид с выходом 85% с температурой плавления 218-221^oС.

Cмесь 5 г N-карбамоилметил-N-[(2-бром-6-метил-9,10-эрголен-8b-ил)метил] глицинамида и 30 г фенола нагревается в атмосфере азота при 160^oС в течение 30 минут. После охлаждения реакционная смесь растворяется в диэтиловом эфире, и образующийся осадок кристаллизуется дважды из ацетона, в результате чего получается 3,9 грамма конечного соединения с температурой плавления 242-245^oС.