кристаллический дигидрат (5r, 6s)-2-карбамоилоксиметил-6- [(1r)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция
Классы МПК: | C07D499/88 соединения с двойной связью между положениями 2 и 3 и атомом углерода с тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положении 2 A61K31/43 соединения,содержащие 4-тио-1-азабицикло[320] гептановые циклические системы, тесоединения, содержащие циклическую систему формулы , например пенициллины, пенемы |
Автор(ы): | Карло Баттистини[IT], Роберто Бьянчини[IT], Стефано Дел Неро[IT], Пьерлуиджи Гриджи[IT], Серджо Виольо[IT] |
Патентообладатель(и): | Фармиталия Карло Эрба С.р.л. (IT) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1989-08-04 публикация патента:
10.03.1997 |
Использование: в качестве антибактериального средства. Сущность изобретения. Продукт: кристаллический дигидрат (5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R-гидрооксиэтил] -2-пенемкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на его основе
Реагент 1: (5R, 6S)-2-карбомоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоксилат натрия. Реагент 2: катионо-обменная смола в Н+ форме или серная или соляная кислота. Условия реакции: в среде ацетона, воды или этанола. 3 с.п. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2
Реагент 1: (5R, 6S)-2-карбомоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карбоксилат натрия. Реагент 2: катионо-обменная смола в Н+ форме или серная или соляная кислота. Условия реакции: в среде ацетона, воды или этанола. 3 с.п. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.
Формула изобретения
1. Кристаллический дигидрат (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-((1R)- гидроксиэтил)-2-пенем-3-карбоновой кислоты, который при измерении с помощью рентгеновского дифрактометра, имеющего медный источник излучения дает порошковую рентгенограмму с пиками при следующих значениях: 5,00o(m), 8,45o (vs); 12,92o (vs), 14,69o (w), 16,04o (m), 17,02o (m), 17,63o (vs), 18,09o (w), 19,62o (vs), 21,36o (vs), 22,47o (vs), 23,36o (s), 24,51o (w), 24,91o (s), 26,02o (s), 26,33o (s), 27,23o (vs), 28,98o (m), 29,60o (s), 29,82o (s), 30,29o (s), 30,82o (m), 31,48o (m), 32,40o (m), 33,42o (m), 34,24o (m), 34,58o (m), 35,69o (w) и 35,96o (w) и имеет точку плавления 83o 85oC и удельное вращение ()2D0 при 148oC (C 0,1; 95% этанол) и 143oС (С 0,1; ацетон). 2. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая активный ингредиент и носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество кристаллического дигидрата по п.1. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что количество активного ингридиента составляет 100 мг 5 г в расчете на дневную дозу. 4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента кристаллический дигидрат по п.1 и слабое основание как разбавитель. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что в качестве слабого основания она содержит L-аргинин. 6. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 7. Способ получения кристаллического дигидрата (5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил)] -2-пенем-3-карбоновой кислоты, который при измерении с помощью рентгеновского дифрактометра с медным источником излучения дает порошковую рентгенограмму с пиками при следующих значениях: 5,00o(m), 8,45 (vs), 12,92o (vs), 14,69o (w), 16,04o (m), 17,02o (m), 17,63o (vs), 18,09o (w), 19,62o (vs), 21,36o (vs), 22,47o (vs), 23,36o (s), 24.51o (w), 24,91o (s), 26,02o (s), 26,33 (s), 27,23o (vs), 28,98o (m), 29,60o (s), 29,92o (s), 30,29o (s), 30,82o (m), 31,48o (m), 32,40o (m), 33,42o (m), 34,24o (m), 34,58o (m), 35,69o (w), 35,96o (w), имеет точку плавления 83o 85oC и удельное вращение ()2D0 при 148oC (C 0,1; 95% этанол) и 143oC (C 0,1 ацетон), отличающийся тем, что осуществляют обработку раствора (5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил)]-2-пенем-3-карбоксилата натрия в ацетоне, воде или этаноле серной кислотой, соляной кислотой или катионообменной смолой в Н+ форме с последующим отделением раствора, разбавлением его водой и необязательным (при необходимости) удалением примесей из раствора и выделением кристаллов целевого продукта.Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к пенемовым кислотам, к получению их и к технологиям приготовления лекарственных средств, содержащих эти кислоты. Изобретение предлагает кристаллическую форму (5R, 6S)-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидрооксиэтил] -2-пенем-3-карбоновой кислоты формулы (1), включающей две молекулы воды на молекулу кислоты.Эта кристаллическая пенемовая кислота обладает весьма желательной физической стабильностью и химической устойчивостью в твердом состоянии и пониженной гигроскопичностью. Эти свойства являются неожидаемыми и превосходными по сравнению с таковыми соответствующему аморфному или высушенному при температуре ниже 0oС (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил] -2-пенем-3 -карбоксилату натрия. Эта пенемовая кислота является полезной ввиду широкого спектра антибактериального действия, как это описано и заявлено в заявке на патент США N 4482565 и заявка на патент США N 4508649. Для фармацевтического использования намного легче приготовить соответствующие лекарственные формы, используя кристаллическое соединение, в противоположность к аморфной или высушенной при температуре ниже 0oС форма этого соединения. Стабильная кристаллическая форма (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил]-2-пенем-3 -карбоновой кислоты (FCE 22101) включает две молекулы воды на молекулу пенемовой кислоты и имеет следующие физико-химические характеристики:
(а) Температура плавления (DSC-дифференциально-сканирующий калориметр): плавление начинается при 83-85oС (разл.) (из смеси воды и ацетона кристаллизуют кислоту)
(б) Удельное вращение: +148o(с 0,1; 95%-ный этанол)
+ 143o (С 0,1; ацетон)
(в) Для 3Н ЯМР-спектра, зарегистрированного при 200 МГц в растворе ДМСО-d6, отнесения основных сигналов являются следующими (табл.1). (г) ИК-спектр, зарегистрированный в пластине КВч, показывает следующие основные полосы поглощения (табл.2). Полоса при 1750 см-1 является весьма характеристической для -лактамного кольца. (д) УФ-спектр, зарегистрированный в 95%-ном этанольном растворе, показывает следующие максимумы
(е) Растворимость: вещество является растворимым в ацетоне и метаноле и в значительной степени малорастворимым в воде и этилацетате. (ж) Стабильность:
Табл. 3 показывает, что кристаллическая пенемовая кислота настоящего изобретения обладает более высокой химической устойчивостью по сравнению с таковой прототипной натриевой соли. Существует более сильное различие между данными для натриевой соли пенемовой кислоты, чем между таковым для пенемовой кислоты с двумя молекулами воды. Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ получения кристаллической (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил]-2-пенем-3 -карбоновой кислоты, включая две молекулы воды на молекулу пенемовой кислоты. Способ получения включает:
(а) обработку кислотой или кислотной смолой раствора, содержащего (5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил] -2-пенем-3 -карбосилата натрия,
(б) удаление примесей или остатков, необязательно присутствующих,
(в) регенерирование получающейся кристаллической формы пенемовой кислоты. Кислотной смолой должна быть катионо-обменная смола в Н+ форме. В частности, получение кристаллической пенемовой кислоты может быть осуществлено по следующим способам:
Способ А. Загрузка натриевой соли пенемовой кислоты суспендируется в полярном неводном растворителе вместе с достаточным количеством сильной катионо-обменной смолы (предпочтительно макросетчатого типа). Во время перемешивания почти нерастворимая натриевая соль пенемовой кислоты обменивает свои ионы натрия на ионы водорода с растворением получающейся свободной кислотной формы пенемовой кислоты в среде. Смола разделяется фильтрацией и может быть регенерирована. Фильтрат разбавляется 1:1 с водой. Обработка с активированным древесным углем обеспечивает очистку от загрязнений - окрашивающих примесей. Удаление полярного неводного растворителя (с помощью выпаривания под вакуумом) из отфильтрованного раствора и охлаждение приводит к кристаллизации конечного продукта с высокой чистотой. Продукт может быть дополнительно очищен путем повторения последовательных процессов кристаллизации. Кристаллический продукт высушивается при комнатной температуре (или ниже) под вакуумом (например при 133-267 Па [1-2 мм рт.ст.) и в присутствии осушителя, такого как пятиокись фосфора. Предпочтительными полярными неводными растворителями являются ацетон, ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран и этанол. Предпочтительными катионо-обменными смолами являются: Дауэкс 50 W, Амберлит 15, Амберлит XN-1010 и Амберлит 200, все в H+ фоpме. Способ Б. Или же натриевая соль пенемовой кислоты пропускается через колонку, заполненную сильной катионо-обменной смолой гелевого типа (подобно Амберлиту IR 120, в H+ форме), элюируя смесью ацетона и воды. Фракции, содержащие целевой продукт, обрабатываются древесным углем, фильтруются, концентрируются и охлаждаются до 0 o 5 o С до тех пор, пока не будет достигнуто полное выпадение в осадок кристаллической пенемовой кислоты. Способ В. Другой способ состоит в растворении натриевой соли пенемовой кислоты в воде и добавлении водного раствора сильной кислоты (подобно серной кислоте). Пенемовая кислота выпадает в осадок в виде порошка. Ее отфильтровывают и высушивают под вакуумом при комнатной температуре до тех пор, пока содержание воды не достигнет 10-12% которое является эквивалентным к двум молекулам воды. Кристаллическая пенемовая кислота является полезной в качестве антибактериального средства. Она обычно вводится парентерально, например внутримышечно, внутривенно, подкожно или внутрибрюшинно. Терапевтически эффективное количество вводится реципиенту, страдающему бактериальной инфекцией. В зависимости от типа инфекции и состояния инфицированного индивида, ежедневные парентеральные дозы примерно от 100 мг до приблизительно 5 г действующего ингредиента используются, чтобы вылечить теплокровных животных, включая людей весом примерно 70 кг. Предпочтительная доза составляет примерно от 500 мг до приблизительно 2 г. Настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, включающую кристаллическую форму (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил] -2-пенем-3 -карбоновой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, включающую кристаллическую форму (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил] -2-пенем-3 -карбоновой кислоты и слабое основание, которое может включать также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Из-за повышенной устойчивости ее, кристаллическая (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил] -2-пенем-3 -карбоновая кислота с двумя молекулами воды особенно с успехом пригодна для использования в качестве фармацевтического средства. Поскольку соединение вводится парентерально, лекарство может поступать в продажу в виде порошка для пересоставления, будучи смешанным со стерилизованной водой до инъекции. Срок годности FCE 22101 кислоты с 2Н2O, из-за ее повышенной устойчивости, является значительно большими, чем таковой натриевой соли пенемовой кислоты, позволяя тем самым более продолжительное хранение до пересоставления, без значительного разложения вещества. Это является осмысленным преимуществом кристаллической FCE 22101-кислоты с 2H2O, когда используется в торговле. Хотя порошок для пересоставления теоретически мог бы содержать только кристаллическую FCE 22101-кислоту с 2H2O, он предпочтительно является сухой смесью соединения со слабым основанием, обычно в молярном соотношении 1:1, так что при пересоставлении получающаяся композиция представляет чистый раствор, имеющий рН в соответствующем пределе примерно от 4,5 до около 8,0. Подходящими слабыми основаниями, которые используются, могут быть органические или неорганические, подобно аминокислотам или карбонатам. Предпочтительным органическим основанием является аргинин, предпочтительным неорганическим основанием является карбонат натрия. В опытах по химической устойчивости, стерилизованная сухая смесь кристаллической FCE 22101-кислоты с 2Н2О и аргинина показывает хорошую химическую устойчивость в твердом состоянии, к тому же при температуре хранения 30 o и 35 o С, как это показано в табл. 4, где приводится процентное количество родственных веществ, измеренных с помощью разработанного метода ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления), после хранения лекарственных форме в течение 3 и 6 месяцев при различных температурах. Во всех случаях фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую FCЕ 22101-кислоту с 2Н2O и аргинин, которая (композиция) может содержать другой фармацевтический приемлемый наполнитель, является значительно более стабильный, чем лиофилизованный пенем-карбоксилат натрия, ранее применяемый в клинической практике (А.М.Ловеринг, Д.А.Льюис, Л.О.Уайт, С.МакМуллин, К.Р. Рут, А. Н. Мак-Гоуэн, Д.С.Ривс "Свойственные человеку фармакокинетики новой FCE 22101", 27-я Международная конференция по Антимикробным средствами химиотерапии, Нью-Йорк, 4-7 октября 1987). В действительности, что касается процентного количества родственных веществ, измеренных методом ЖХВД после хранения при различных температурах, стерилизованная сухая смесь FCE 22101 кислоты с 2Н2О и аргинина показывает общую тенденцию сверх близко связанную с температурой, но придерживаемую к минимуму также после 12 месяцев при 25 o С, о чем свидетельствует следующая табл. 5. В противоположность этому, лиофилизованный пенем-карбоксилат натрия обладает в 2-3 раза более высоким количеством родственных веществ при всех температурах хранения, показывая неудовлетворительным срок годности, по сравнению с продолжительным сроком годности в несколько раз, в большинстве случаев сообщаемых авторитетами здравоохранения. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерилизованной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть составлена в качестве лекарственного средства согласно известной техники, используя соответствующие диспергирующие и смачивающие реагенты и суспендирующие реагенты. Подходящими суспендирующими реагентами являются, например метилцеллюлозы-карбоксилат натрия, метилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантная камедь и аравийская камедь. Подходящими диспергирующими и смачивающими реагентами могут быть встречающиеся в природе фосфатиды, например лицетин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен-стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, получающимися из жирных кислот и гексата, такие как моноолеат, полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с частичным сложными эфирами, получающимися из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат полиоксиэтилен-сорбитана. Стерилизованный инъецируемый препарат может быть также стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Примерами приемлемых связующих и растворителей, которые могут быть применены, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, стерилизованные, нелетучие масла применяются обычно в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть применено любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, считаются полезными при получении инъецируемых составов лекарственных средств. Следующие примеры поясняют настоящее изобретение. Пример 1. Исходя из (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6-[(1R)-гидроксиэтил]-2-пенем-3-карболата натрия, имеющего 86,7% -ную чистоту (определяется с помощью ЖХВД), 5 г этого вещества добавляют к перемешиваемой суспензии 15 г Дауэкса 50 W-Х8 (Н+ форма) В 50 мл ацетона. После завершения растворения натриевой соли пенемовой кислоты, раствор фильтруют и смолу промывают приблизительно с 5 мл ацетона. Фильтрат разбавляют с 50 мл деоинизированной воды. Получающийся раствор обеспечивают путем обработки с 10 г активированного древесного угля при комнатной температуре в течение 1 часа при перемешивании, а затем отфильтровывают через целит. Удаление ацетона при пониженном давлении и охлаждение водного раствора приводит к кристаллизации FCE 22101 свободной кислоты. Кристаллический осадок фильтруют и промывают трижды с 5 мл холодной деионизированной воды. Одинаковую кристаллизацию из ацетона-воды повторяют дважды. В конце концов продукт реакции высушивают под вакуумом (133-267 Па [1-2 мм рт.ст.) при комнатной температуре в течение 48 часов в присутствии пятиокиси фосфора. Способ дает кристаллическую свободную пенемовую кислоту FCE 22101 c чистотой > 99,5% по ЖХВД (при 210 нм) и 60%-ным общим выходом. Пример 2. Получение растворов для внутримышечных и внутривенных инъекций. Образец примерно 1,125 кг стерилизованной кристаллической FCE 22101 кислоты с 2Н2O и примерно 620 г стерилизованного L-Аргинина помещают в механический смеситель, действуя в стерильной комнате. Время обработки оптимизируют, чтобы получить гомогенную смесь. Смесь подразделяют и соответствующее количество распределяют в ампулы и герметизируют для поддержания стерильности. Чтобы приготовить инъецируемый раствор, примерно 880 мг смеси, полученной по этой методике, растворяют в 1,5 мл (внутримышечно) или 10,0 мл (внутривенно) стерилизованной воды для инъекций.
Класс C07D499/88 соединения с двойной связью между положениями 2 и 3 и атомом углерода с тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положении 2
Класс A61K31/43 соединения,содержащие 4-тио-1-азабицикло[320] гептановые циклические системы, тесоединения, содержащие циклическую систему формулы , например пенициллины, пенемы