2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10- гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль

Формула изобретения

1. 2-(4-Этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10 -гексагидроциклоокта(в)пиридин, представленный формулой



или его кислотно-аддитивная соль.

2. Соединение по п.1, обладающее психотропной активностью.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к новым производным 2-(1-пиперазинил)-4-фенилциклоалканпиридина, имеющим психотропную активность.

До настоящего времени были известны некоторые производные 2-(1-пиперазинил)-4-арилпиридина и родственные соединения, которые обладают фармакологической активностью. Например, пат. США N 4469696, первая публикация Японии (Kokai) N 58-963 раскрывает производные 2-(1-пиперазинил)-4-арилпиридина, однако соединения, раскрытые в нем, являются соединениями, имеющими арильную группу или группу 2-фурил в положении 5 пиридинового кольца, структура которого полностью отличается от структуры соединений данного изобретения. Кроме того, фармакологическая активность этих соединений, раскрытая в вышеупомянутой ссылке, заключается в ингибирующем действии по отношению к абсорбции липида, которая также полностью отличается от фармакологической активности соединений данного изобретения. Из экспериментов, проведенных данными авторами, ясно, что 4,5-бис-(4-фторфенил)-6-метил-2-(4-фенил-1- пиперазинил)пиридин, раскрытый в упомянутом выше пат. США, не показывает никакой психотропной активности, т.е. он не оказывает ингибирующего действия на рвоту, вызываемую апоморфином, что может быть показателем для акти-психотического лекарственного препарата, и не проявляет свойств связывания с рецепторами допамина (D₂) и серотонина (S₂).

Кроме того, сообщалось, что производное пиридина, имеющее пиперазинильную группу и фенильную группу соответственно в 2-положении и 4-положении пиридинового кольца 2-[4-(4-метил-бензил)-1-пиперазинил]-4-фенилпиридин обладает слабой активностью в качестве лекарственного препарата против психоза или нейтролептического лекарственного препарата [см. Пат. США N 4831034, первая публикация Японии (Kokai) N 63-48267] Однако структура этого соединения очевидно отличается от структуры соединений данного изобретения в том, что она не образует сконденсированного кольца между 5- и 6-положениями пиридинового кольца.

Настоящие изобретатели провели обширный поиск соединений, имеющих активность в отношении центральной нервной системы, и нашли, что новые производные 2-(1-пиперазинил)-4-фенилциклоалканпиридина формулы (I), раскрытые здесь ниже, имеют превосходную психотропную активность и полезны в качестве лекарственного препарата против психоза или лекарственного препарата, подавляющего страх.

Новые производные 2-(1-пиперазинил)-4-фенилциклоалканпиридина или их кислотно-аддитивные соли данного изобретения имеют следующую формулу (I):



2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроцикло- окта [в] пиридин.

Соль соединения формулы (I) включает соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфонат, фосфат и т.д.) и соли органических кислот (например, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, тартрат, лактат, бензоат, метансульфонат и т.д.). Кроме того, эти соли могут необязательно присутствовать в форме гидрата, и, следовательно, соединения данного изобретения включают также эти гидратные соединения.

Соединения данного изобретения могут быть приготовлены, например, следующим способом.

Соединения формулы (I) получают взаимодействием соединения формулы (II)



где X удаляемые атом или группа,

с N-этилпиперазином.

Удаляемый атом или группа Х в формуле (II) обозначает любой атом или группу, которые могут отщепляться в условиях реакции в форме HX с атомом водорода, связанным с атомом азота в 4-положении 1-замещенных пиперазинов или гомопиперазинов.

Примерами отщепляющегося атома или группы являются атомы галогена, нижние алкилтио группы (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т. д. ), арилсульфонилокси группы (например, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т. д.) и алкилсульфонилокси группы (например, метансульфонилокси и т.д.).

Взаимодействие соединения формулы (II) с N-этилпиперазином проводят в подходящем растворителе или без использования какого-либо растворителя при атмосферном давлении или под давлением выше атмосферного. Подходящими примерами растворителя являются ароматические углеводороды (например, толуол, ксилол и т.д.), кетоны (например, метилэтилкетон и т.д.), эфиры (например, диоксан, диглим и т.д.), спирты (например, этанол, изопропиловый спирт, бутанол и т. д. ), N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основных веществ. Подходящими примерами основного вещества являются карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.), кислые карбонаты щелочных металлов (например, кислый карбонат натрия, кислый карбонат калия и т.д.), третичные амины (например, триэтиламин и т.д. и вместо основного вещества может быть использовано избыточное количество N-этилпиперазина). Когда N-этилпиперазин используется в форме гидрата, может быть использован гидрат. Температура реакции обычно лежит в области от 40 до 200^oC. Исходное соединение (II) может быть получено по методике, описанной в ссылочных примерах с 1 по 4, приведенных здесь ниже, или по аналогичному способу.

Соединения формулы (I), полученные вышеупомянутым способом, могут быть выделены из реакционной смеси и очищены стандартным способом.

Соединения формулы (I) данного изобретения получают в форме свободного основания или соли, или гидрата в зависимости от типа исходного соединения, типов реакции, условий реакции и тому подобное. Когда соединения получают в форме соли, они могут быть превращены в соответствующие свободные основания стандартным способом, например путем их обработки основным веществом, таким как гидроксид щелочного металла. Кроме того, когда соединения получают в форме свободного основания, они могут быть превращены в соответствующую соль стандартным способом, например обработкой их различными кислотами.

Соединения формулы (I) данного изобретения проявляют ингибирующее действие на исследовательскую активность, антагонистическое действие на рвоту, вызываемую апоморфином, способность к связыванию с рецепторами допамина (S₂) и серотонина (D₂), эффект увеличения концентрации моноаминовых метаболитов головного мозга и почти отсутствие токсичности. Таким образом, соединения данного изобретения являются полезными в качестве лекарственного препарата против психоза (нейролептик) или лекарственного препарата против страха (ксиолитик).

Фармакологические активности соединений данного изобретения иллюстрируются следующими экспериментами.

В экспериментах в качестве сравнительных соединений используют три соединения, раскрытые в вышеупомянутом пат. США N 4469696.

Соединение А (раскрытое в примере 4 указанного патента):

4,5-бис-(4-фторфенил)-6-метил-2-(4-фенилпиперазино)пиридин.

Соединение В (раскрытое в примере 1):

4,5-бис-(4-метоксифенил)-6-метил-2-(4-фенилпиперазино)пиридин.

Соединение С (раскрытое в примере 2):

4,5-бис-(-4-гидроксифенил)-6-метил-2-(4-фенилпиперазино)пиридин

и одно соединение (Соединение Д), раскрытое в патенте США N 4831034, а именно 2-[4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил]-4-фенилпиридин.

Эксперимент 1.

Ингибирующее действие на исследовательскую активность.

Используют группу из 5 самцов (Std-ddy штамм, 20 25 г). Через два часа после орального применения испытываемого соединения (10 мг/кг) мышей помещают индивидуально в бокс для испытания (23 х 35 х 30 см) для измерения Animex активности (Farad Co). Немедленно после этого начинают подсчет активности и продолжают в течение трех минут. Средние результаты подсчета группы, обработанной соединением, сравнивают со средними значениями соответствующей контрольной (недозированной) группы, и вычисляют процент ингибирования. Результаты представлены в таблице 1.

Эксперимент 2.

Антагонистическое действие на рвоту, вызванную апоморфином.

Группу из 3 4 собак (Beagle, 8 15 кг) используют для изучения действия испытываемых соединений на рвоту, вызываемую апоморфином, известное испытание для оценки нейролептических лекарственных препаратов.

Каждой собаке вводят подкожно инъекцию гидрохлорида апоморфина (0,3 мг/кг) через два часа после обработки опытными соединениями. Затем в течение одного часа подсчитывают частоту оральной рвоты. Средние значения подсчета группы, обработанной соединением, сравнивают со средним значением соответствующей контрольной (недозированной) группы и подсчитывают процент ингибирования. Результаты представлены в таблице 2.

Эксперимент 3.

Способность к связыванию in vitro с рецепторами допамина (D₂), серотонина (S₁, S₂) и адреналина (₁).

Испытания по связыванию рецепторов допамина (D₂), серотонина (S₁, S₂) и адреналина (₁) проводят согласно методам 1. Creese et al. [Fur. J. Pharmacol. 46, 377 (1977)] S.J. Peroutka et al. [Mol. Pharmacol. 16, 687 (1979)] J.E. Leusen et al. [Mol. Pharmacol. 21, 301 (1982)] и D.C.U" Prichard et al. [Mol. Pharmacol. 13, 454 (1977)] соответственно.

Неочищенные синаптосомные фракции получают из некоторых областей головного мозга крыс в качестве рецепторных источников. Используемыми радиоактивными лигандами являлись /³H/ спиперон (D₂), /³H/ серотонин (S₁), /³H/ кетансерин (S₂) и /³H/ WB 4101 (₁). Испытание по связыванию проводят инкубированием определенных количеств синаптосомной фракции в буферном растворе (конечный объем 1 мл), содержащем /³H/ меченый лиганд и испытываемое соединение. Испытание заканчивают быстрой фильтрацией через стеклянные волоконные фильтры Wnatman GF/B, связанные с ячейкой сборником (Brandel), и подсчитывают радиоактивность на фильтрах с помощью сцинтилляционного счетчика Packard Triscarb. Специфическое связывание рассчитывают как разницу между количествами радиоактивности в присутствии и отсутствии намеченного линагда /спиперон (D₂), серотонин (S₁), метисергид (S₂) и празозин (₁)/. Значение IC₅₀ испытываемых соединений (концентрация, вызывающая 50% ингибирование /³H/ специфического связывания /³H/ лиганда) определяют с помощью пробит анализа. Результаты представлены в таблице 3.

Эксперимент 4.

Эффект увеличения концентрации моноаминовых метаболитов головного мозга.

Группу из 5 самцов (Std-ddy 25 30 г) используют для изучения действия соединений на концентрацию моноаминовых метаболитов головного мозга. Обычно полагают, что увеличение каждого моноамина вызывается, главным образом, благодаря блокаде каждого моноаминового рецептора.

Мышей убивают путем декапитации через 2 часа после обработки испытываемыми соединениями. Головной мозг быстро вынимают, гомогенизируют в 1 н. (норм. ) растворе смеси муравьиная кислота ацетон и центрифугируют в центрифуге с охлаждением. Плавающий сверху слой (супернатант) испаряют продуванием N₂ газа. Затем остаток снова растворяют в 0,01 норм. уксусной кислоте и используют для определения концентрации допаминовых метаболитов, 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты ДОРАС и гомованилиновой кислоты HVA, норэпинефриновых метаболитов, 3-метил-4-гидроксифенилэтилен гликоля (MOPEG), и концентраций серотониновых метаболитов, 5-гидроксииндол-3-уксусной кислоты (5-HIAA) методом ВЭЖХ с электрохимическим определением. Действие испытываемых соединений на концентрацию каждого моноаминового метаболита показано как контроля (уровень недозированных животных 100) в таблице 4.

Эксперимент 5.

Острая токсичность.

Используют группу из 5 самцов мышей (Std-ddy, 25 30 г). Опытное (испытываемое) соединение вводят орально испытываемому животному в форме 0,5% раствора или суспензии трагаканта, и в течение 7 дней после введения опытного соединения наблюдают летальность животных. Результаты приведены в таблице 5.

Соединения данного изобретения могут быть введены либо оральным способом, парентеральным способом или интраректальным способом, но предпочтительно оральным способом. Доза соединений может варьироваться в зависимости от вида соединений, способов введения, тяжести заболевания и возраста пациентов, но обычно находится в пределах от 0,01 до 50 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг/день.

Соединения данного изобретения обычно применяют в форме стандартной фармацевтической рецептуры в смеси со стандартным фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель включает стандартные фармацевтически приемлемые носители или разбавители, которые не должны взаимодействовать с соединениями данного изобретения.

Подходящими примерами носителей или разбавителя являются лактоза, глюкоза, маннит, сорбит, декстрин, циклодекстрин, крахмал, сахароза, алюминат метасиликата магния, синтетический силикат алюминия, кристаллическая целлюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропил-крахмал, кальциевая карбоксиметилцеллюлоза, ионообменная смола, метилцеллюлоза, желатин, аравийская камедь, пуллулан, гидроксипропил-целлюлоза, низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, рыхлый кремневый ангидрид, стеарат магния, тальк, трагакант, бентонит, веегум, карбоксивиниловый полимер, оксид титана, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, глицерин, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, безводный ланолин, глицерожелатин, полисорбат, макрогол, растительное масло, воск, пропиленгликоль, вода и тому подобное.

Фармацевтический препарат включает таблетки, капсулы, гранулы, тонкие гранулы, порошки, сиропы, суспензии, инъекции, суппозитории и тому подобное. Эти препараты могут быть получены стандартным способом. Жидкие препараты могут быть в форме такой, что они растворяются или суспендируются в воде или любой другой стандартной среде при использовании. Таблетки, гранулы и тонкие гранулы могут быть покрыты стандартным покрывающим агентом. Инъекции обычно получают растворением соединения данного изобретения в воде, но иногда в физиологическом растворе соли или растворе глюкозы, который необязательно объединяют с буферным раствором или консервирующим агентом. Фармацевтические препараты могут также содержать другие фармацевтически активные соединения.

Данное изобретение иллюстрируется следующими ссылочными примерами, примерами и препаратами, но не должно пониматься как ограниченное ими. Соединения идентифицируют элементным анализом, масс-спектром, ИК-спектром, УФ-спектром, ЯМР-спектром и т.п.

В ссылочных примерах и примерах иногда используются следующие сокращения:

этанол,

IP: изопропиловый спирт.

Кроме того, растворитель, показанный в скобках, в отношении точки плавления в приведенных ниже примерах означает растворитель для перекристаллизации.

Ссылочный пример 1.

Получение 4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2 (IH)хинолинона.

Смесь бензоилацетонитрила (25 г), циклогексанона (25 г) и 75% полифосфорной кислоты (250 г) перемешивают при 50^oC в течение 30 минут и далее при 110^oC в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду и туда добавляют диэтиловый эфир (300 мл). Смесь перемешивают и высадившиеся кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы перекристаллизуют из смеси N,N-диметилформамид-этанол, получая желаемое соединение (27 г), т.пл. 285 288^oC.

Ссылочный пример 2.

Тем же самым способом, как описано в ссылочном примере 1, за исключением того, что используют соответствующие исходные материалы, получают соединение, показанное в таблице 6.

Ссылочный пример 3.

Получение 2-хлор-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина.

Смесь 4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-2-(2H)-хинолинона (18,7 г) и дихлорида фенилфосфиновой кислоты (29 мл) перемешивают при 170^oC в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь растворяют в хлороформе (200 мл) и смесь по каплям добавляют в ледяную воду при перемешивании на протяжении периода около 30 минут. Смесь подщелачивают путем добавления по каплям концентрированного водного аммиака. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из смеси изопропанол-петролейный эфир, получая желаемый продукт (15,1 г), т. пл. 111 112^oC.

Ссылочный пример 4.

Тем же самым способом, что описан в ссылочном примере 3, за исключением того, что используют соответствующие исходные материалы, получают соединение, представленное в таблице 7.

Пример 1.

Получение 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроцикло- окта /в/ пиридина.

Смесь 2-хлор-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта /в/ пиридина (2,0 г), N-этилпиперазина (2,4 г), иодида калия (1,1 г) перемешивают при 170^oC в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь растворяют в этилацетате и воде. Органический слой промывают водой и экстрагируют 5% соляной кислотой. Экстракт подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

(а) Остаток перекристаллизуют из ацетонитрила, получая желаемый продукт (1,2 г), т.пл. 123 124^oC.

Этот продукт, полученный по вышеупомянутому (а), превращают в следующую его соль обработкой продукта различными кислотами.

(в) Дималеат, т.пл. 165 167^oC (этанол).

(с) Дигидрохлорид. 1/2 гидрат, т.пл. 215 222^oC (ацетон).

(d) Фумарат, т.пл. 228 230^oC (этанол).

(е) Цитрат, т.пл. 184 187^oC (этанол).