фармацевтическая композиция для лечения и контролирования конвульсивных состояний

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения и контролирования конвульсивных состояний в форме водного раствора для инъекций, включающая 3-гидроксиметил-5,5"-дифенилгидантоина динатрийфосфат и добавку, отличающаяся тем, что в качестве добавки она содержит 0,05 0,2 М буфера, создающего рН раствора 8,3 9,4, а количество 3-гидроксиметил-5,5"-дифенилгидантоин динатрийфосфата равно 35 180 мг/мл.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве буфера она содержит трометамин.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что количество 3-гидроксиметил-5,5"-дифенилгидантоина динатрийфосфата равно 75 мг/мл.

4. Композиция по пп.1 3, отличающаяся тем, что рН раствора равно 8,3 - 9,0.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и контроля проявления конвульсивных состояний в форме водного раствора для инъекций.

Известен 5,5-дифенилгидантоин (или фенитоин), обычно применяемый для лечения и регулирования эпилепсии и других типов конвульсивных состояний. Несмотря на то, что фенитоин широко применяется для лечения этих состояний, он отличается крайне низкой растворимостью и, вследствие этого, низкой биологической доступностью. Фенитоин представляет собой высокоплавкое, слабо кислое вещество, плохо растворимое в воде. Эти свойства приводят к неравномерному всасыванию после приема как в виде свободной кислоты, так в виде натриевой соли. (S.A.Varia et al. Journal of Pharmaceutical Science, 73/8/: 1068-1090, August 1984).

Для парентерального применения натриевую соль фенитоина формируют в водно-щелочной среде с рН 12, содержащую 40% пропиленгликоля и 10% этанола. Быстрое внутривенное введение парентерально-дозированных форм может быть болезненным, вследствие, как оказалось, образования в местах внутримышечных инъекций преципитатов свободной кислоты.

В критических ситуациях при использовании парентеральной формы фенитоина, а именно, для контролирования припадков у пациентов с тяжелыми травмами, может потребоваться ввести лекарство внутримышечно. Внутримышечное использование лекарства должно вызывать минимальные повреждения ткани в месте инъекции. Однако сообщалось, что внутримышечные инъекции натрий-фенитоина болезненны, возможно, вследствие преципитации фенитоина. А также они вызывают гемоppагию, гематомы и некроз в месте инъекции у кошек и крыс.

Упоминавшиеся выше работы (S.A.Varia et al. Journal of Pharmaceutical Science) и (патент США N 4 260 7769, опублик. 7.04. 1981) описывают различные лекарственные предшественники фенитоина с более благоприятными физико-химическими характеристиками. В частности, упомянутые публикации раскрывают предшественник фенитоина -3-(гидроксиметил)-5,5-дифенилгидантоина-динатрийфосфат, и указано, что его физико-химические характеристики подходят для парентерального введения в качестве предшественника фенитоина, (S.A.Varia и V. J. Stella, Journal of Pharmaceutical Science, c. 1087 1090) сообщают, что данное соединение не обнаруживает повреждения тканей после подкожного или внутримышечного введения, и, следовательно, должно быть подходящим кандидатом для внутримышечной доставки фенитоина. Однако предшественник фенитоина имеет тенденцию к разложению с последующим осаждением фенитоина. Для замедления образования точки преципитации обычно модифицируют структуру активного соединения или вводят добавки, которые могли бы солюбилизировать большие количества продуктов разложения. К таким добавкам относятся спирт, пропиленгликоль, L-аргинин, дезоксихолат натрия, полисорбат-80, а также различные комбинации перечисленных соединений.

Было обнаружено, что предшественник - 3-(гидроксиметил)-5,5-дифенилгидантоина-динатрийфосфат устойчив в водной среде при поддержании рН среды в определенном интервале при определенной концентрации в композиции предшественника с образованием в качестве продукта разложения дифенилглицинамида с минимальным количеством фенитоина. Все это позволяет свести к минимуму преципитации.

Фаpмацевтическая композиция, по настоящему изобретению, предназначается для лечения и контролирования конвульсивных состояний в форме водного раствора для инъекций и включает 3-(гидроксиметил)-5,5-дифенилгидантоина-динатрийфосфат в количестве 35 180мг/мл и добавку 0,05-0,2 М буфера, поддерживающего рН раствора 8,3-9,4.

Предпочтительное количество 3-(гидроксиметил)-5,5-дифенилгидантоина-динатрийфосфата 75 мг/мл, а рН раствора желательно поддерживать в интервале от 8,3 до 9,0 с использованием в качестве буфера трометамина.

Заявляемая водная композиция является формой с низкой концентрацией дозировки. Это коммерческий продукт, одобренный для продажи в США и в других странах. Она вводится внутривенно в микрограмма /кг/мин.

Предпочтительная фармацевтическая композиция должна содержать:

предшественник лекарства 35-180 мг/мл

спирт USP 0-25%

пропиленгликоль 0-25%

L-аргинин 0-0,2 М

дезоксихолат натрия 0-0,1 М

полисорбат-80 0-1,5%

трометамин 0,05-0,2 М

в воде для инъекций с рН в интервале от 8,3 до 9,4, величина которого регулируется хлористоводородной кислотой или гидроксидом натрия.

Определено, что интервал значений рН, обеспечивающий наибольшую стабильность, это от 8,3 до 9,4. В этом диапазоне выбор буферов ограничен, в том смысле, что буфер должен эффективно поддерживать рН в указанном диапазоне. Кроме трометамина (трис-(гидроксиметил)аминометана) могут быть использованы другие буферы, такие как бицин или N,N-бис(2-гидроксиэитил)-2-аминоэтансульфоновая кислота; трицин или N-[трис(гидроксиметил)-метил]глицин; бикарбонат натрия; глицилинглицин; фосфат натрия; Гепес или N-2-гидроксиэтилпиперазин-N"-2-этансульфоновая кислота; Гепес или (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N"-3-пропансульфоновая кислота); а также Тапс, 3{ [трис(гидроксиметил)метил]-амино} пропансульфановая кислота. Предпочтительно использовать трометамин, бицин или трицин. В качестве смачивающих добавок, кроме полисорбата-80, можно использовать: полиоксамер 188 и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот. Более конкретный пример состава композиции: 75 мг/мл предшественника; 0,1 М трометамина и рН приблизительно 8,3-9,0, рН доводилось до нужных значений с помощью HCl.

Первоначально предполагалось, что разложение предшественника фенитоина протекает просто, в две стадии, с образованием фенитоина. Однако определили, что фенитоин не является единственным продуктов разложения. Установлено, что при разложении предшественника фенитоина образуется формальдегид, 5,5-дифенил-4-имидазолидинон (DIZ), дифенил-глицинамид, бензофенон и фенитоин по приведенной ниже схеме.

Общее направление разложения показано на схеме. Многие его стадии связаны с превращением гидроксильной группы, что должно привести к снижению со временем рН композиции. Это явление наблюдали при изучении стабильности продукта по обычной методике. Чтобы предотвратить значительное падение рН относительно его первоначального значения в течение срока годности композиции необходимо добавлять буфер. При снижении рН происходят незначительные изменения в схеме разложения. Видно, что при снижении рН возрастает скорость образования фенитоина, а скорость образования DIZ уменьшается. Это свидетельствует о том, что предполагаемое раскрытие гидантоинового кольца фосфатом является, по-видимому, лимитирующей стадией основной схемы разложения предшественника фенитоина. Однако, когда рН снижается, количество образующегося фенитоина растет и растворимость его падает, что сильно уменьшает срок годности композиции вследствие насыщения водного раствора и возможной преципитации фенитоина при использовании. Выбранный интервал рН конечного продукта обеспечивает такое направление разложения, что основным продуктом разложения является дифенилглицинамид при минимальных количествах фенитоина, что увеличивает до максимума сpок годности пpедшественника.

Определение состава продуктов разложения.

С целью определения состава продуктов разложения анализировали несколько образцов при комнатной температуре и при 40 ^o С. Анализ эффективности предшественника фенитоина, концентрации формальдегида, 2,2-дифенилглицина, 5,5-дифенилгидантоина, 5,5-дифенил-4-имидазолидинона и бензофенона осуществляли с помощью градиентого метода ЖХФР. Изучение эффективности предшественника фенитоина, концентрации 2,2-дифенилглицина, 2,2-дифенилглицинамида (в виде 2,2-дифенилглицина), 5,5-дифенилглидантоина и 5,5-дифенил-4-имидазолидинона проводили с использованием изократического метода ЖХВР. Вычисляли молярные эквиваленты, определяли и сравнивали результаты содержания продуктов.

Статистический метод и метод сравнения.

Метод I градиентный метод.

Сняли несколько стандартных кривых хроматографии для каждого соединения с целью определения линейности метода. Чтобы получить калибровочные кривые, построили график зависимости площадей пиков и высот от соответствующих концентраций. Как правило, все стандартные кривые имели коэффициент корреляции > 0,99. Показано, что все стандартные площади или высоты пиков находились в пределах 4% от линейной регрессии, что удовлетворяет заданным требованиям соответствия схемы. Снимали хроматографию повторных порций стандартного раствора каждого соединения. Относительные стандартные отклонения не превышали 1,7% при использовании площадей пиков и 2,2% для высот пиков. Полученные результаты подтверждают точность метода.

Такие же разбавления стандартных растворов использовали для определения предела чувствительности и предела количественного определения.

Все стандарты подвергли хроматографию. Площади пиков измерили с помощью системы данных и подтвердили линейность метода. Собрали данные, полученные из стандартных растворов до и после серий инъекций образцов с целью определения соответствия и эффективности системы ЖХВР.

Экспериментально определили пределы количественного определения (табл. А и Б).

Несколько раз сняли кривые комбинированных стандартов, содержащих 2,2-дифенилглицин, 5,5-дифенилгидантоин и 5,5-дифенил-4-имидазолидон, с целью определения степени их соответствия кривым индивидуальных стандартов. Для получения калибровочных кривых построили зависимость площадей и высот пиков от концентрации. Углы наклона и точки пересечения с осью Y сравнивали с индивидуальными стандартами, подтверждая их соответствие. Сняли хроматографию повторных порций комбинированного стандартного раствора. Относительные стандартные отклонения не превышали 1,7% для площадей пиков и 2,0% для высот пиков, за исключением дифенилглицина, для которого (по высотам пиков) относительное стандартное отклонение составило 3,09% Это подтверждает прецизионность метода использования комбинированной стандартной кривой.

Массовый состав.

С целью определения массового состава анализировали несколько образцов, выдерживаемых в течение различных промежутков времени при комнатной температуре и при 40 ^o С. Для определения массового состава использовали значения исходной эффективности и эффективности в данный момент, а также данные по изменяющейся концентрации формальдегида. С использованием Метода 1 хроматографически определили концентрации дифенилглицина, дифенилгидантоина, дифенил-4-иимидазолидинона и бензфенона. Исходя из этих данных, вычисляли массовый состав. Исходные и последующие текущие значения эффективности превращали в исходное и текущее число молей предшественников фенитоина. Концентрации формальдегида, дифенилглицина, дифенилгидантоина, дифенил-4-имидазолидинона и бензфенона пересчитывали в молярные эквиваленты. Используя полученное число молей формальдегида, дифенилглицина, дифенилгидантоина и бензофенона, по уравнению 1 вычисляли число молей неизвестного соединения В (которое позже было идентифицировано как дифенилглицинамид).

Процент регенерации по 212 проанализированным образцам составил от 98,0 до 102,6% что обеспечивает сходимость состава (Таблица 1).

Метод II Изократический метод

Линейность метода

Приготовили и ввели стандарты с целью определения линейности изократического метода. В каждом случае линии линейной регрессии для дифенилглицина, 5,5-дифенил-4-имидазолидинона и фенитоина отличались коэффициентом корреляции выше 0,999. Как продукт разложения определили дифенилглицинамид, ранее называемый "Неизвестное соединение В". Поскольку для дифенилглицинамида не имеется стандарта, для определения концентрации образцов использовали кривую дифенилглицина.

Прецизионность изократического метода реализуется только при анализе нескольких серий разложения предшественника и сравнении полученных результатов с результатами градиентного метода (см. Таблицы II и III). Для всех продуктов разложения результаты показали очень близкое соответствие. Наибольшая разница получена для дифенилглицинамида (ранее называемого Неизвестное В). Поскольку его количество оценивали с использованием в качестве стандарта дифенилглицина, а не по разнице (уравнение I), наблюдалось незначительное увеличение. Полученные результаты показывают, что на количественную оценку по разнице влияет только расхождение анализа на формальдегид.