способ изготовления твердых фармацевтических составов

Формула изобретения

1. Способ изготовления твердых фармацевтических составов, включающих в качестве активных ингредиентов L-3,4-дигидроксифенилаланин и L--гидразино-a-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовую кислоту при их массовом соотношении (3,5 10) 1 соответственно, отличающийся тем, что указанные активные ингредиенты измельчают с лактозой и/или микрокристаллической целлюлозой, взятой в количестве 20 33% от массы состава, затем при необходимости смешивают с красящим агентом, полученную смесь обрабатывают стеарином в количестве 1,5 2% от массы состава, растворенным в алифатическом спирте, содержащем 2 4 атомов углерода, сушат, гранулируют, затем при необходимости сухой гранулят смешивают с целевыми добавками и далее прессуют в таблетки, содержащие 55 70% по массе активных ингредиентов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на поверхность таблетки наносят пленочное покрытие.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается способа изготовления твердых фармацевтических составов. В частности, изобретение относится к способу изготовления таблеток или таблеток с пленочным покрытием с улучшенным высвобождением активных ингредиентов, где вышеуказанные таблетки в качестве активного ингредиента включают в себя смесь L-3,4-дигидрофенилаланина и L-альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпропионовой кислоты в массовом соотношении (3,5 10) 1.

Известно, что L-3,4-дигидрофенилаланин (леводопа) в комбинации с L-альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпропионовой кислотой (карбидопа) применяют при лечении болезни Паркинсона (патент США N 3, 769, 424).

Несмотря на то, что в описании имеется ссылка на изготовление фармацевтических составов, содержащих в качестве активных ингредиентов смесь леводопы и карбидопы в массовом соотношении (0,2 8) 1, ни сам состав, ни способ изготовления вышеуказанных составов не раскрыт.

В соответствии с требованиями, предъявляемыми к таблеткам с улучшенным высвобождением активных ингредиентов (например, леводопы в комбинации с карбидопой -), отраженными в Фармакопее XXII CША (с. 226), вступившей в силу 1 января 1990 г. не менее 80% содержания активных ингредиентов таблетки должно быть высвобождено в 0,1 н растворе хлорводорода в течение 30 мин, при определенных условиях. Состав таблеток соответствует этим требованиям и требованиям к способу, однако вышеуказанной фармакопеей не предусмотрены.

Целью изобретения является разработка способа изготовления таблеток, обеспечивающего улучшенное высвобождение активных ингредиентов, при котором 80% содержания активных ингредиентов в таблетках высвобождается в течение 5

10 мин в 0,1 н. растворе хлорводорода, кроме того, таблетки удовлетворяют обычным требованиям к качеству, а именно не повреждены и имеют удовлетворительный внешний вид, надлежащую твердость и т.п. Поставленная цель достигается данным способом изготовления таблеток или таблеток с пленочным покрытием с улучшенным высвобождением активных ингредиентов, где таблетки включают в себя в качестве активного ингредиента смесь L-3,4-дигидрофенилаланина и L-альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпропионовой кислоты в массовом соотношении (3,5 10) 1 путем измельчения активных ингредиентов с лактозой и/или микрокристаллической целлюлозой, взятой в количестве 20 33% от массы состава, затем при необходимости смешиванием с красящим агентом, обработкой полученной смеси стеарином в количестве 1,5 2% от массы состава, растворенном в алифатическом спирте, содержащем 2 -4 атомов углерода с последующей сушкой, гранулированием и при необходимости смешиванием сухого гранулята с целевыми добавками и прессованием в таблетки, содержащие 55 70% по массе активных ингредиентов и при необходимости нанесением пленочного покрытия на поверхность таким образом полученных таблеток.

Карбидопа используют предпочтительно в форме ее моногидрата. Термин "L-альфа-гидразино-альфа-метил-3,4-дигидрофенилпропионовая кислота" охватывает как безводную карбидопу, так и ее моногидрат.

В способе, соответствующем изобретению, быстрое высвобождение активных ингредиентов обеспечивается благодаря смешиванию одного из активных ингредиентов или их обоих с гидрофильным растворителем, предпочтительно лактозой и/или микрокристаллической целлюлозой посредством измельчения, которое создается путем пропускания смеси через ударную мельницу или зубчатую плоскую дробилку, или путем применения лопастных смесителей в виде высокоскоростных смесительных машин.

Надлежащий внешний вид и механическая стойкость таблеток в соответствии с изобретением обеспечивается посредством выполнения агрегации со стеарином, растворенным в органическом растворителе, при этом в основном применяют стеарин в количестве 1,5 2,5 мас. готовой таблетки. В качестве растворителя применяются предпочтительно этанол или изопропанол. Органический раствор стеарина может также содержать связующее вещество, такое как полимер эфира метилметакриловой кислоты. Этот этап относится к быстрому высвобождению активных элементов.

Стеарин применяют в качестве смазочного вещества в процессе изготовления таблеток (Амер. Фарм. Асс. 45 (1), 51 (1956); 49 (1), 35 (1960)) в количестве около 1 мас. предпочтительно в количестве, не превышающем 1% В соответствии с практическим опытом большое количество стеарина должно привести к слипанию таблеток, вследствие чего представляется необычным, что, благодаря его использованию это явление может быть предотвращено. Кроме того, можно ожидать, что в присутствии стеарина высвобождение активного ингредиента будет затруднено. В соответствии с изобретением стеарин используют в количестве не менее 1,5% относительно массы готовой таблетки.

После обработки гидрофильным растворителем, таким как лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза, в качестве обычных вспомогательных веществ используют последующий растворитель, целлюлозу, дезинтегрирующий агент, предпочтительно карбоксиметилцеллюлоза или низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза; и связующее вещество, предпочтительно полимер эфира метилметакриловой кислоты.

Считается предпочтительным использование низкозамещенной целлюлозы, которая может действовать и как связующее и как дезинтегрирующее вещество.

В случае обработки гидрофильным растворителем (растворителями) обоих активных ингредиентов для изготовления таблеток используются только вышеуказанные вспомогательные вещества. Если же активный ингредиент один, особенно карбидопа, обрабатывается гидрофильным растворителем (растворителями), то другой ингредиент, а в дальнейшем вспомогательные вещества и раствор стеарина, вводятся в полученную таким образом смесь.

После процесса грануляции в процессе изготовления таблеток обычно используют следующие вспомогательные вещества: например, дезинтегранты, предпочтительно карбоксиметилцеллюлоза; антиадгезивные вещества, предпочтительно тальк; вещества, способствующие скольжению, предпочтительно коллоидный диоксид силикона, или смазывающие материалы, предпочтительно стеарат магнезии.

Полученные таким образом таблетки при необходимости могут быть покрыты пленкой известными способами.

При производстве окрашенных таблеток красящий агент предпочтительно вводят с активным ингредиентом (ингредиентами) и с гидрофильным растворителем (растворителями) путем измельчения. Затем также может следовать сначала окрашивание гидрофильного растворителя (растворителей) водным раствором красящего вещества, затем после сушки смешивание полученной таким образом смеси с активным ингредиентом (ингредиентами) путем приложения дробящего усилия. В обоих случаях процедура продолжается путем внесения в смесь вспомогательных веществ и тщательного смешивания их с раствором стеарина.

Окрашивание также проводят с помощью пленочного покрытия.

Способ согласно изобретению предусматривает изготовление таблеток с улучшенным высвобождением активного ингредиента. Надлежащее качество таблеток обеспечивается без использования неоправданно увеличенного количества вспомогательных веществ, поэтому содержание активного ингредиента таблеток согласно изобретению может достигать 70%

Пример 1. Смесь 1720 г лактозы и 1720 г пористой микрокристаллической целлюлозы тщательно увлажняют водным раствором 2 г индигокармина, затем высушивают. Окрашенную таким образом смесь соединяют с 10 кг леводопы и 1080 г карбидопы в форме моногидрата, затем пропускают через плоскую зубчатую пластину дробилки типа Alpin 800 г полимера эфира метилметакриловой кислоты (Eudtagit L100) и 160 г поперечно сшитой карбоксиметилцеллюлозы добавляют в полученный таким образом дробленный продукт и все это смешивают в общую массу в смесительной машине с раствором 280 г стеарина в 2200 г этанола. Затем высушивают и регранулируют 400 г талька, 80 г стеарата магнезии, 20 г коллоидного диоксида силикона (Aerosil, произведено Degussa) и 140 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы смешивают с сухим гранулятом, и смесь прессуют в таблетки 10 мм в диаметре. Таким образом, полученные таблетки весят 0,41005 г и имеют следующий состав,г:

леводопа 0,250

моногидрат карбидопы 0,027

лактоза 0,043

микрокристаллическая целлюлоза 0,043

красящий агент (индигокармин) 0,00005

полимер эфира метилметакриловой кислоты 0,020

поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза 0,0075

стеарин 0,007

тальк 0,010

стеарат магнезии 0,002

коллоидный диоксид силикона 0,0005

Итого 0,41005 г

Высвобождение активного ингредиента полученных таким образом таблеток изучено способом, описанным в XXII Фармакопее США (с. 226). 85 мас. активного ингредиента высвобождалось в течение 5 мин.

Пример 2. Смесь 1204 г. лактозы и 3393,6 г микрокристаллической целлюлозы тщательно увлажняют водным раствором 8,4 г индигокармина и высушивают. Окрашенную таким образом смесь смешивают с 7 кг леводопы и 756 к карбидопы в форме моногидрата, затем пропускают через плоскую зубчатую пластину дробилки типа Alpine. В полученную таким образом дробленную смесь добавляют 560 г полимера метилметакриловой кислоты (Eudragit L100) и 434 г. низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, и весь продукт смешивают в смесительной машине с раствором 224 г стеарина в 2200 г этанола, высушивают и гранулируют. К сухому грануляту добавляют 336 г талька, 70 г стеарата магнезии, 14 г коллоидного диоксида силикона и смесь прессуют в таблетки 8 мм в диаметре. Таким образом, таблетки весят 0,2 г и имеют следующий состав, г:

леводопа 0,1000

моногидрат карбидопы 0,0108

лактоза 0,0172

микрокристаллическая целлюлоза 0,04848

красящий агент (индигокармин) 0,00012

полимер эфира метилметакриловой кислоты 0,0080

низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 0,0002

стеарин 0,0032

тальк 0,0048

стеарат магнезии 0,0010

коллоидный диоксид силикона 0,0002

Итого 0,2000 г

Высвобождение активного ингредиента полученных таким образом таблеток изучено способом, описанным в XXII Фармакопее США (с. 226). 83 мас. активного ингредиента высвобождалось в течение 5 мин.

Пример 3. Таблетки изготавливают способом, описанным в примере 2.

Состав таблеток следующий,г:

леводопа 0,1000

моногидрат карбидопы 0,0270

лактоза 0,0200

микрокристаллическая целлюлоза 0,0520

красящий агент (хинолиновый желтый) 0,008

полимер эфира метилметакриловой кислоты 0,0100

низкозамещенная гидропропропилцеллюлоза 0,0060

стеарин 0,0040

тальк 0,0040

стеарат магнезии 0,0010

коллоидный диоксид силикона 0,0002

Итого 0,2300

Пример 4. Смесь 108 г карбидопы в форме моногидрата и 172 г лактозы пропускают через плоскую зубчатую пластину дробилки типа Alpin, затем смешивают с 1000 г леводопы, 166 г микрокристаллической целлюлозы, 48 г полимера эфира метилметакриловой кислоты (Eudragit L100) и 16 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозой в смесительной машине. Смесь увлажняют раствором 28 г стеарина в 220 г этанола, тщательно смешивают, высушивают и регранулируют. К сухому грануляту добавляют 52 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, 40 г талька, 8 г коллоидного диоксида силикона (Aerosil, произведено Degussa) и 8 г стеарата магнезии, и смесь прессуют в таблетки диаметром 10 мм. Таким образом, полученные таблетки весят 0,410 г и имеют следующий состав,г:

леводопа 0,250

моногидрат карбидопы 0,0270

лактоза 0,043

микрокристаллическая целлюлоза 0,040

полимер эфира метилметакриловой кислоты 0,012

поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза 0,017

стеарин 0,007

тальк 0,010

коллоидный диоксид силикона 0,002

стеарат магнезии 0,002

Итого 0,410 г

Высвобождение активного ингредиента полученных таким образом таблеток изучено способом, описанным в XXII Фармакопее США (с. 226). 80 мас. активного ингредиента высвобождалось в течение 5 мин.

Пример 5. Соотношение соответствует примеру 4, однако используют 24 г полимера метилметакриловой кислоты (Eudragit L100); 28 г стеарина растворяют в 192 г 12,5% раствора полимера метилметакриловой кислоты в изопропаноле (Eudragit L12,5), и увлажнение происходит в полученном таким образом растворе.

Пример 6. Смесь 400 г леводопы, 108 г карбидопы в форме моногидрата и 104 г лактозы смешивают в ударной мельнице. Затем смешивают в смесительной машине с 96 г микрокристаллической целлюлозы, 32 г полимера эфира метилметакриловой кислоты (Eudragit L100) 4 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы и раствором 16 г стеарина в 125 г этанола, высушивают и гранулируют. К сухому грануляту добавляют 48 г поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы, 24 г талька, 4 г коллоидного диоксида силикона и смесь прессуют в таблетки 8 мм в диаметре. Таким образом, полученные таблетки весят 0,21 г и имеют следующий состав,г:

леводопа 0,100

моногидрат карбидопы 0,027

лактоза 0,026

микрокристаллическая целлюлоза 0,024

полимер эфира метилметакриловой кислоты 0,008

поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза 0,013

стеарин 0,004

тальк 0,006

коллоидный диоксид силикона 0,001

стеарат магнезии 0,001

Итого 0,210

Высвобождение активного ингредиента полученных таким образом таблеток изучено способом, описанным в XXII Фармакопее США (с. 226). 80 мас. активного ингредиента высвобождалось в течение 5 мин.

Данные примеров 1 6 сведены в таблицу.