способ получения антрациклинонов

Формула изобретения

1. Способ получения антрациклинонов общей формулы I



где R COOR₁-группа, в которой R₁ водород или линейная алкильная группа, содержащая 1 4 атома углерода, отличающийся тем, что осуществляют карбонилирование 4-деметил-4-сульфонил-7-деокси-13-диоксоланилдауномицинона общей формулы V



где R" алкильная группа, содержащая 1 4 атомов углерода, замещенная тремя атомами галогена, монооксидом углерода при давлении 1 10 атм,

в присутствии нуклеофила R"₁OH, где R"₁ С₁ - С₄ линейная алкильная группа или бензил, замещенный линейной алкоксигруппой, содержащей 1 4 атомов углерода, и в присутствии азотсодержащего основания и катализатора, генерируемого in situ из ацетата палладия и 1,3-дифенилфосфинопропана, при этом катализатор используют в молярном соотношении 1 20 по отношению к исходному продукту общей формулы V с получением соединения общей формулы VII



где R группа COOR"₁, где R"₁ имеет указанное значение,

с последующим введением альфа-гидроксигруппы в положение 7 и снятием 13-диоксоланиловой защитной и карбоксизащитной группы, если она присутствует в соединении формулы VII, кислотным гидролизом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основания используют три(низший)алкиламин.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что альфа-гидроксигруппу вводят в положении 7 соединения формулы VII, снимают защитную диоксоланиловую группу в положении 13 путем кислотного гидролиза при 0^oС трифторуксусной кислотой и полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента систему хлороформ ацетон.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения антрациклинонов общей формулы



где R представляет COOR₁ группу, в которой R₁ является атомом водорода или алкильной группой с прямой цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода.

Способ включает реакцию карбонилирования 4-диметил-4-сульфонил-7-дезокси-13--диоксоланилдауномицинона формулы (V):



где R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 до атомов углерода, замещенную тремя атомами галогена, моноокисью углерода в присутствии нуклеофила означает линейный алкил или бензил, замещенный линейной алкокси группой, содержащей 1-4 атомов углерода, в присутствии азотсодержащего основания и катализатора, генерируемого in situ из ацетата палладия и 1,3-дифенилфосфинопропана, при этом катализатор используется в молярном соотношении 1:20 по отношению к исходному продукту формулы V, чтобы получить соединение формулы (VII):



где R представляет группу ,

где определен выше, с последующим введением -гидроксигруппы в положение 7 и снятием 13-диоксоланиловой защитной и карбоксизащитной группы, если она присутствует в соединении формулы VII, кислотным гидролизом.

Определением алкил, в (I-4C) алкила, например, является метил.

Процесс получения соединений общей формулы (I) иллюстрируется следующей схемой реакции 1. Исходный материал, показанный там, 4-де-метил-7-дезокси-дауносмицинон (II), может быть получен с помощью общего химического синтеза, описанного в публикации США 4046878:





Более удобно (II) может быть получено с помощью С4-ОСН деметилирования, встречающегося в природе дауномицинона (III) с последующим гидрогенолизом 7-гидроксильной группы



Соединение (II) затем защищается по С13 кето группе по реакции с этиленгликолем, давая (IV):



и селективно сульфируется в положении С4-ОН (V):



Сульфирующим агентом является сульфонильное соединение формулы (VI):

R"SO₂X (VI)

где Х может быть атомом галогена, OSOR" группой, имидазолидной, NH(C₆H₅)(R"SO₂) или другой группой, способной взаимодействовать с фенолом, давая сульфонат, и R" представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, галоид или полигалоид-алкильную группу или арильную группу, необязательно замещенную атомом (атомами) галогена, алкильной, алкокси или нитро группами. Предпочтительными группами, которые могут представлять R", являются трифторметил, 4-фторфенил и 4-толил.

Согласно процессу изобретения соединение формулы (V) превращают в соединения формулы (VII):



где R означает группу

с помощью карбонилирования соединения (V) монооксидом углерода при давлении 1-10 атм в присутствии нуклеофила , где означает линейный C₁-C₄ алкил или бензил, замещенный линейной C₁-C₄ алкокси группы, и азотсодержащего основания и катализатора, генерируемого in situ из ацетата палладия и 1,3-дифенилфосфинопропана, где катализатор используется в молярном соотношении 1: 20 по отношению к исходному продукту V. Подходящими основаниями являются триалкиламины. Температура реакции в типичном случае составляет от 0 до 150^oC.

7--гидроксильная группа затем вводится в соединение формулы (VII), а 13-диоксоланиловая и карбоксизащитная группа, если присутствует, удаляется, давая конечные соединения формулы (I). Введение 7-гидроксильной группы может осуществляться по способу, описанному авторами С.М.Wong и др. Can.J. Chem, 51.446 (1973), бромированием соединений (VII) в С7 положении и гидролизом 7-бром и 13-кетальной групп, давая соединения формулы (I).

Типично a-гидрокси группа вводится в 7-положение соединения формулы (VII), 13-диоксоланил-защищающая группа удаляется с помощью кислотного гидролиза при 0^o C трифторуксусной кислотой и полученный неочищенный или сырой продукт очищается с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием системы элюента хлороформ-ацетон. Для R, представляющего COOR₁, системой может быть хлороформ-ацетон (95:5 объем/объем).

Хотя использованием катализа с помощью переходных металлов для карбонилирования арилсульфонатом было известно уже в течение ряда лет, это является новым в химии антрациклинов. Процесс настоящего изобретения, исходящий из обычного сульфоната формулы (V), дает возможность синтезировать несколько цепных промежуточных продуктов общей формулы (I), которые в противном случае доступны только с помощью индивидуального синтеза. Кроме того, когда исходный материал (II) получается из встречающегося в природе дауномицинона (V), настоящее изобретение позволяет синтезировать целевые молекулы общей формулы (I) с высоким выходом и без стадий оптического расщепления или разделения. Соединения (I) являются промежуточными продуктами при получении противоопухолевых антрициклиновых гликозидов.

Настоящее изобретение теперь будет описано более полно с помощью следующих ниже примеров, которые даются лишь с целью иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

Пример 1. 4-Диметил-7-дезокси-13-диоксола нил-дауномицинон (IV).

К суспензии 13 г (35,3 ммоля) 4-диметил-7-дезоксидауномицинона в 400 мл бензола добавлялись 30 мл этиленгликоля и 0,3 г пара-толуол-сульфокислоты. Реакционная смесь нагревалась с обратным холодильником с азеотропным удалением воды в течение приблизительно 6 часов, затем охлаждалась до комнатной температуры. Твердое вещество выделялось с помощью фильтрования и промывалось водой и этанолом, давая после сушки 13,1 г соединения (IV). Данные анализа HPZС показали, что продукт был 98,6% чистоты.

Анализ HPZC (жидкостная хроматография высокого давления или высокой разрешающей способности).

Колонка: МЕРК RP 18 (7 мкм/250х4,2 мм).

Подвижная фаза:

А-0,01 М гептасульфонат натрия (0,02 М фосфорная кислота) 6

Ацетонитрил 4

В-метанол

7

Ацетонитрил 3

Градиент: от 20% В до 70% В за 25 мин.

Скорость потока 1,5 мл/мин.

Детектор: УФ при 254 нм.

¹Н-ЯМР 300 МГц (в CDCl₃) d 1,46 (3Н,с), 1,50-2,20 (3Н, м), 2,71-3,22 (4Н, м), 4,08 (4Н,с), 7,28 (1Н, дд. J 8,2 1,2 Гц), 7,67 (1Н, т, J 8,2 Гц), 7,86 (1Н, дд. J 8,2, 1,2 Гц), 12,31 (1Н, с), 12,84 (1Н, с), 13,67 (1Н, с), М. С. м(J 412)М+, основной пик (пик основания), ()²_D⁰ (с 0,1 в диоксане) -76^o.

УФ в этаноле: 528, 514, 492, 293, 255, 236, 204 нм, l_макс= 255 нм.

И.К. (нуйлон): 3420, 1590, 1518 см^-1.

ТСХ на Кизельгельной пластине Г 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (9/1 по объему) Rf 0,62.

Пример 2. 4-Диметил-4-трифторметансульфо нил-7-дезокси-13-диоксоланил-дауномицинон (V, R" CF₃).

К раствору в пиридине (110 мл) 1,1 г (2,7 ммоля) соединения (IV), 2,3 мл (13,2 ммоля) диизопропилэтиламина и 0,33 г (2,7 ммоля) 4-диметиламинопиридина, охлажденному при 0^oC, добавлялось 1,4 мл (8,3 ммоля) трифторметансульфонилангидрида, и реакционная смесь перемешивалась в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционная смесь затем охлаждалась до 0^o C, и к ней добавлялось 500 мл метиленхлорида и 300 мл 10% соляной кислоты. Органическая фаза промывалась водой, сушилась над сульфатом натрия, и растворитель выпаривался при пониженном давлении, давая твердое вещество, которое нагревалось с обратным холодильником в течение 15 минут в метаноле (35 мл) и фильтровалось и получалось 0,95 г (65% от IV) соединения) Y, R" CF₃). (HPZC:94% условия, как описаны в примере 1),

¹Н-ЯМР 200 МГц (в CDCl₃): 1,46 (3Н, с), 1,50-2,20 (3Н, м), 2,68-3,27 (4Н, м), 4,08 (4Н, с), 7,60 (1Н, д, J 8,1 Гц), 7,88 (1Н, т. J 8 Гц), 8,48 (1Н, дд. J 1,2, 8 Гц), 13,45 (2Н, с), М.С. м(Z 544)М+, основной цинк.

У.Ф. (в EtOH): l 531, 495, 255, 206 нм, l_макс= 255 нм.

И.К. (нуйлон): 3325, 1615, 1585 см^-1.

(с 0,1 в диоксане) -62,5^o.

ТСХ на Кизельгельной пластине Г 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (9/1 по объему):R"f 0,58.

Пример 3. 4-Диметокси-4-метоксикарбо нил-дауномицинон (1, R=COOCH/₃).

К раствору 2 г соединения (V,R" CF₃), (3,6 ммоля) в 50 мл диоксана в атмосфере окиси углерода последовательно добавлялись 1 мл триэтиламина, 3 мл метанола, 74 мг 1,3-дифенилфосфинопропана (0,178 ммоля) и 40 мг ацетата палладия (0,178 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при 60^oC до тех пор, пока не прекращалось поглощение СО, затем охлаждалась до 0^oC, подкислялась 10% соляной кислотой и экстрагировалась метиленхлоридом. Органическая фаза выпаривалась досуха, оставляя 1,44 г (88,1%) сырого 4-диметокси-4-метокси-карбонил-7-дезо кси-13-диоксоланил-дауномицинона (VII, R COOCH₃), (HPZC: 95,1%).

¹Н-ЯМР 300 МГц (в CDCl₃): 1,46 (3Н, с), 1,58-1,90 (2Н, м), 2,00-2,08 (1Н, м), 2,75-3,12 (4Н, м), 4,02 (3Н, с), 4,06 (4Н, с), 7,68 (1Н, дд. J 7,5, 1,3 Гц), 7,82 (1Н, т. J 7,6 Гц), 8,41 (1Н, дд. J 7,8, 1,3 Гц), 13,07 (1Н, с), 13,40 (1Н, с). У.Ф. (в EtOH): l 523, 489, 256, 206 нм, l_макс= 206 нм.

И.К. (нуйлон): 3490, 1725, 1615, 1570 см^-1.

()²_D⁰ (c 0,1 в диоксане) -51^o. М.С. м/Z 454 (М+, основной пик.

ТСХ на Кизельгельной пластине F 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (9:1 по объему): Rf 0,54.

Соединение, описанное выше (VII, R COOCH₃), (1,4 г, 3,08 ммоля), растворялось в 200 мл четыреххлористого углерода, нагревалось при температуре дефлегмации и к раствору добавлялись 2,2"-азо-изобутиронитрил (0,68 г) и 200 мл воды. К реакционной смеси, перемешиваемой энергично, добавлялось по каплям на протяжении 30 минут 5,9 мл 0,6 М раствора брома в четыреххлористом углероде. Спустя 1 час, смесь охлаждалась, и органическая фаза промывалась водой и экстрагировалась 1 норм. гидроокисью натрия. Величина рН водного раствора щелочи доводилась до 8,2 с помощью 2 норм. соляной кислоты, и смесь экстрагировалась метиленхлоридом. Раствор сушился над сульфатом натрия, и растворитель упаривался в вакууме. Остаток растворялся в 37 мл трифторуксусной кислоты и 4 мл воды при 0^oC и перемешивался в течение 1 часа, реакционная смесь затем разбавлялась 60 мл воды и экстрагировалась метиленхлоридом. Органическая фаза промывалась водным бикарбонатом натрия и водой и сушилась над сульфатом натрия. Растворитель удалялся в вакууме, остаток хроматографировался на силикагеле (хлороформ-ацетон 95:5 по объему в качестве элюента) и получалось 0,71 г (54,1% из VII, Р COOCH₃) соединения (I,R COOCH₃), (HPZC:98,7%).

¹Н-ЯМР 300 МГц (в CDCl₃): 2,04 (1Н, дд. J 14,5, 4,7 Гц), 2,32 (1Н, д. J 14,5 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,87 (1Н, д. J 19 Гц), 3,08 (1Н, дд. J 19, 1,8 Гц), 4,02 (3Н, с), 4,21 (1Н, шир.с.), 4,76 (1Н, с), 5,21 (1Н, шир.с.), 7,71 (1Н, дд. J 8 7,7, 1,2 Гц), 7,87 (1H, т. J 7,7 Гц),8,38 (1Н, дд. J 7,7, 1,2 Гц), 12,88 (1Н, с), 12,98 (1Н, с).

У. Ф. (в EtOH): l 522, 489, 461, 285, 253, 206 нм, l_макс= 253 нм. И.к. (нуйлон): 3440, 1735, 1713, 1622, 1576 см^-1. (с 0,1 в диоксане) +145^o.

М.С. м/Z 426 (М+ основной пик).

ТСХ на Кизельгельной пластине F 254 (Мерк) с использованием хлороформ/ацетон (9:1 по объему) Rf 0,40.

Пример 4. 4-Диметоксидауномицинон-4-карбоновая кислота (I, R COOH).

Реакция осуществлялась, как описано в примере 3, за исключением того, что 4-метоксибензиловый спирт (9,8 г, 72 ммоля) использовался вместо метанола. После прекращения поглощения СО реакционная смесь обрабатывалась, как описано в примере 3, давая 1,65 г сырого 4-диметокси-4-(4"-метоксибензил)карбо нил-7-дезокси-13-диоксоланил-дауномицинона (VII, R COOCH₂) С₆H₄(OCH₃), (HPZC:96,3%).

¹Н-ЯМР 300 МГц (в CDCl₃): 1,45 (3Н, с), 1,60-2,10 (3Н, м), 2,75-3,22 (4Н, м), 3,95 (3Н, с), 4,08 (4Н, с), 5,23 (2Н, с), 6,86 (2Н, д. J 8,7 Гц), 7,39 (2Н, д. J 8,7 Гц), 7,69 (1Н, дд. J 7,5 1,8 Гц), 7,81 (1Н, т. J 7,6 Гц), 8,38 (1Н, дд. J 7,8, 1,3 Гц), 13,03 (1Н, с), 13,42 (1Н, с).

У.Ф. (в EtOH) l 522, 488, 257, 206 нм, l_макс= 206 нм.

И.К. (нуйол): 3400, 1730, 1610, 1570 см^-1.

(с 0,1 в диоксане) -58^o. М.С. м/Z 560(М+, основной пик).

ТСХ на Кизельгельной пластине F 254 (Мерк) с использованием смеси хлороформ /ацетон (9:1 по объему):0,55.

Соединение, описанное выше (VII, R COOCH₂)C₆H₄(OCH₃), затем превращалось в 4-диметоксидауномицинон-4-карбоновую кислоту (I, R COOH), как описано в примере 3.

¹Н-ЯМР 3000 МГц (в ДМСО d6): 1,90-2,08, (1Н, м), 2,20-2,28 (1Н, м), 2,38 (3Н, с), 2,96 (1Н, д. J 18,7 Гц), 3,08 (1Н, д. J 18,7 Гц), 6,10 (1Н, шир. с.), 5,38 (1Н, д. J 6,6 Гц), 6,17 (1Н, шир.с.), 7,94 (1Н, д. J 7,3 Гц), 8,07 (1Н, т. J 7,6 Гц), 8,39 (1Н, д. J 7,5 Гц), 13,15 (1Н, с), 13,25 (1Н, с), 13,40 (1Н, шир.с).

У.Ф. (в EtOH): l 486, 287, 251, 205 нм, l_макс= 251 нм.

И.К. (нуйол): 3340, 1695, 1610, 1565 см^-1.

(с 0,1 в диоксане) +146^o.

М.С. м/Z 412 (М+, пик основания).