кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4h-1,2,4-триазоло (4, 3-а)(1,4)-бензодиазепин дигидрат пластинчатой формы

Формула изобретения

1 Кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензодиазепин дигидрат пластинчатой формы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается новой кристаллической формы 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)-бензоазепина (алпразолама). Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этого известного анксиолитика с одновременным антидепрессивным действием.

Для получения безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина известны различные способы, например получение в соответствии с патентом ДД-РS 83 360 и патентом ДД-PS 115674, выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, а также соответственно выложенным заявкам ДН-OS 2203782, 2242938, 2402363 и 3413709. Во всех случаях конечный продукт перекристаллизовывают из органического растворителя (в основном из этилацетата) или смеси растворителей, например ацетон и гексан или из метиленхлорида, этилацетата и эфира. В соответствии с выложенной заявкой на патент Нидерландов 7113800, пример 32 и ДЕ-OS 2402363, пример 1 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин получают в форме бесцветных игл из этилацетата с температурой плавления 228-229^oC.

Но для применения в качестве лекарств длинные игольчатые кристаллы неблагоприятны, так как они спутываются и плохо дозируются. Из патент США 3980789 известна, кроме того, соль 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина с физиологически совместимыми неорганическими и органическими кислотами, пригодная для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, в USP XXI и Clarkes "Выделение и идентификация of Drugs". 2 изд. Лондон, 1986, с. 331 содержится указание на определенные безводные полимерные модификации 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина. Образование гидрата до настоящего времени неизвестно.

Целью изобретения являлось создание для известного анксиолитика 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина новой предпочтительной экономичной и не требующей высоких технических затрат кристаллической формы, при достижении следующего эффекта:

отсутствие технологических и аппаратурных особенностей, без применения токсичных и загрязняющих окружающую среду вспомогательных веществ,

простая регенерация растворителя,

экономичность способа,

предпочтительная при приготовлении лекарства переработка,

высокая чистота конечного продукта.

Поэтому возникла задача создать новую кристаллическую форму 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина и предложить технически реализуемый способ получения ее, который выполняет выше названные требования и одновременно служит очисткой целевого продукта.

Эта задача в соответствии с предложенным изобретением решена таким образом, что безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин подвергают взаимодействию с водой или содержащим воду растворителем, в соответствующем случае при повышенной температуре до получения соответствующего гидрата с пластинчатой структурой кристаллов. В соответствии с предложенным изобретением реакционные условия можно изменять в широких пределах.

Так гидратацию можно осуществить путем простого перемешивания безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина с водой в суспензии. Для ускорения этого процесса можно работать при повышенной температуре, приблизительно при 40-70^oC. Благоприятным является также перемешивание с водосодержащим растворителем. В качестве растворителя лучше всего применять такие, которые смешиваются с водой в любом количественном соотношении, как спирты, ацетон и ацетонитрил. Содержание воды в растворителе можно выбирать в широких пределах, приблизительно от 10 до 50% но предпочтительно от 10 до 20% Можно работать также при повышенной температуре. Для улучшения выхода тогда всегда необходимо в конце процесса перемешивания снова все охладить. Можно применять также растворители, которые ограничено растворяют воду, например эфир. В этих случаях содержание воды составляет самое меньшее 3 об. так как иначе образование гидрата происходит медленно. Отношение твердой части к жидкости можно менять в широких пределах, приблизительнов интервале от 1:5 до 1:100. В любом случае необходимо осуществлять хорошее перемешивание суспензии.

Можно также безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин как при процессе перекристаллизации растворять в подходящем растворителе, содержащем воду, при кипении растворителя. При охлаждении затем тотчас же кристаллизуется гидрат. В качестве органического растворителя пригодны такие, как названы выше, т.е. спирты, ацетон, ацетонитрил, а также эфир, соответственно с определенным содержанием воды. Особой формой осуществления способа является применение азеотропного кипящего растворителя смеси изопропанола с 10 об. воды или ацетонитрила с 18 об. воды. Этот способ перекристаллизации особенно пригоден тогда, когда вводимый безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин находится уже в нечистой форме. С превращением в гидрат таким образом связана одновременно очистка, так что очистка и образование гидрата могут быть достигнуты в одном процессе. В зависимости от свойств сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина может быть выгодным его раствор перевести в соответствующий водосодержащий растворитель обработкой активированным углем. Может быть целесообразным повторить операцию очистки с полученным гидратом, чтобы получить особенно чистый конечный продукт.

Способ в соответствии с изобретением можно применять также с тем, чтобы кристаллический свободный от воды в соответствующем случае уже чистый 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин в соответствующем случае при одновременной очистке перевести в гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, т.е. также тогда, когда нужно очистить имеющийся в виде гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин и снова получить в виде гидрата.

Изобретение является особенно неожиданным потому, что гидрат 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина до настоящего времени еще не был известен, хотя свободные от воды кристаллы этого продукта синтезированы были почти 20 лет назад и препарат многократно исследовали и обрабатывали в качестве ценного лекарственного вещества (алпразолам). Поразительно, что безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин даже в гетерогенной водной фазе (растворимость 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина в воде при комнатной температуре составляет лишь 0,009%) даже в отсутствие растворителя превращается в гидрат. С другой стороны, безводный 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепин не гигроскопичен. Поразительно поэтому, что из содержащего воду растворителя (в случае этилацетата достаточно содержание воды около 3 об.) получается гидрат. Новая гидратная форма 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина отличается от безводного продукта не только по своей кристаллической форме, но также и своим интервалом температуры плавления, которая, начиная приблизительно со 120^oC, более чем на 100^oC лежит ниже температуры плавления безводной кристаллической формы. Возникновение этого гидрата доказано в ИК-спектре наличием широкой ОН-полосы при 3420 см^-1.

Пример 1. 10 г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, белых игольчатых кристаллов, в виде суспензии перемешивают в 100 мл воды 6 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают белый, как и прежде кристаллизат и трижды промывают порциями по 20 мл воды. Высушивают на воздухе при комнатной температуре. Выход пластинчатых кристаллов (ромбы) составляет 10,9 г. Они плавятся приблизительно при 120^oC при частичном плавлении или спекании с последующей рекристаллизации выше 140^oC. Первоначально светлые кристаллы под микроскопом непрозрачные темные, но макроскопически остаются белыми. При температуре около 190-200^oC кристаллы сублимируются из кристаллической массы, появляются капли. Основное количество плавится при 229-232^oC.

C₁₇H₁₃ClN₄ 2H₂O (М.в. 344,80)(см. табл.1):

В ИК-спектре наличие гидрата доказано широкой ОН-полосой при 3420 см^-1.

Пример 2. 5г безводного кристаллического 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (кристаллы в виде иголок) растворяют в 100 мл этилацетата (содержание воды 3,5 об.) при кипении. При перемешивании охлаждают, отсасывают белый кристаллизат после многочасового стояния и промывают растворителем. Получают 4,8 г пластинчатых, в большей части прозрачных ромбов. Поведение при плавлении такое же, как описано выше.

C₁₇H₁₃ClN₄ 2H₂O (М.в. 344,80):

Рассчитано: H₂O 10,4% Найдено: H₂O 9,5%

Пример 3. 10 г безводного 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (в форме белых игл) перемешивают 3 ч при комнатной температуре со 100 мл 90%-ного (об.) изопропанола. Через приблизительно 45 мин можно явно заметить превращение кристаллов, так как содержащие воду кристаллические пластинки значительно быстрее осаждаются на дне сосуда, чем легкие иголки. Через 2 ч превращение проходит полностью, что визуально контролируется микроскопом. Для надежности выдерживают смесь еще 1 ч, затем отсасывают белые кристаллы и промывают растворителем. Выход 8,4 г. Поведение при плавлении такое же, как в примере 1.

C₁₇H₁₃ClN₄ 2H₂O (М.в. 344,80)(см. табл.2):

Пример 4.

10 г безводных 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина в 50 мл 82%-ного (об.) ацетонитрила растворяют при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется содержащий воду кристаллический продукт. Выход 8,4 г.

C₁₇H₁₃ClN₄ 2H₂O (М.в. 344,80)(см. табл.3):

Пример 5. 5 г гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина растворяют в 50 мл 90%-ного (об.) изопропанола при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется снова гидрат. Выход 4,0 г белых, пластинчатых кристаллов.

C₁₇H₁₃ClN₄2H₂O (М.в. 344,80):

Рассчитано: H₂O 10,4% Найдено: H₂O 10,0%

Пример 6. 5 г сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина (Т_пл. 222-230^oC, коричневатые агрегаты кристаллов) с 2 малыми побочными пятнами при тонкослойно хроматографии растворяют в 50 мл 90% -ного (об.) изопропанола при температуре кипения. Кипятят еще дополнительно 10 мин с 0,5 г активированного угля и фильтруют в горячем состоянии. При охлаждении кристаллизуется белый гидрат, который отсасывает и промывают 2 х 5 мл 90%-ным (об.) изопропанола. Выход после 24-часовой сушки на воздухе при 20-25^oC, составляет 4,1 г. Т_пл. 120-132^oC образуются капли, спекаются и рекристаллизуются, при этом пластинчатые кристаллы, рассмотренные под микроскопом, становятся непрозрачными. Т_пл. 227-231^oC.

C₁₇H₁₃ClN₄ 2H₂ (344,80):

Рассчитано: H₂O 10,4% Найдено: H₂ 9,8%

В тонкослойной хроматограмме (элюирующая смесь хлороформ, ацетон, этанол 60: 20: 20) получают лишь 1 пятно, идентичное 8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепина, Rf 0,45.