противоопухолевое средство для местного лечения злокачественных опухолей

Формула изобретения

Противоопухолевое средство для местного лечения злокачественных опухолей, включающий тиофосфамид, отличающийся тем, что оно дополнительно содержит ретинол ацетат, токоферол ацетат, компоненты водно-масляной эмульсии - подсолнечное масло, твин-20 и воду при следующих соотношениях компонентов в разовой дозе:

Тиофосфамид 60 мг

Ретинол ацетат в масле 25000 МЕ в 1 мл

Токоферол ацетат 0,01 1 мл

Подсолнечное масло 1 мл

Твин-20 0,5 мл

Вода для инъекций 7 млн

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, к составам, используемым для повышения эффективности неоадъювантной химиотерапии злокачественных опухолей различных локализаций, а также для паллиативной терапии неоперабельных больных.

Эффективность действия современных противоопухолевых препаратов при большинстве злокачественных опухолей остается все еще недостаточно высокой (Блохин Н. Н. Переводчикова Н.И. 1984). Это в значительной мере обусловлено отсутствием избирательности действия цитостатиков на опухолевые клетки. Кроме того, цитостатики в необходимых больших дозах оказывает токсическое действие на нормальные клетки и ткани, на весь организм в целом. Часть клеток данной опухоли оказываются резистентными при системном применении существующих химиопрепаратов. Лекарственный патоморфоз 3-4 степени повреждения отмечается лишь в 9% всех случаев (Франк Г.А. и др. 1989).

Перспективным направлением исследований по повышению эффективности лекарственной терапии является поиск агентов, способных повысить эффективность применяемых химиопрепаратов. Одним из возможных модуляторов химиотерапии могут быть биоантиокислители (БАО), биологический механизм действия которых сводится к смещению конкурентного свободно-радикального и ферментативного окисления. Обнаружен повышенный уровень антиокислительной активности липидов в ряде экспериментальных опухолей в период максимальной скорости их роста (Журавлев Л.И. 1968).

Введение БАО в виде тонких эмульсий, способствующее более полному их всасыванию, резко повышает их эффективность в эксперименте. Оценка терапевтического действия БАО в эксперименте с использованием коэффициента трансформации дала величину порядка 1,6-1,9 ( Bobmassoco Е. и др. 1976). Установлено, сто при совместном действии БАО и химических канцерогенов увеличивается продолжительность латентного периода и уменьшается процент возникновения опухолей (А.И. Журавлев и др. 1958, 1959). Однако вопрос о возможности использования БАО при лечении злокачественных опухолей остается открытым.

Отмечено повышение лимфатического транспорта противоопухолевых препаратов после внутриопухолевого введения цитостатиков в эмульсионных формах. Увеличение медианы выживаемости в эксперименте при введении эмульсий составило 200% против 146% в случае использования водного раствора цитостатика (T.Kato, 1990, Kami, 1990). Этот состав и был взят за прототип.

Недостатками предложенного состава являются:

нестойкость эмульсии в результате использования кунжутного масла, из-за его высокого удельного веса и вязкости эмульсия нестойкая, с продолжительностью жизни всего 6-8 ч, после чего наступает полное расслоение эмульсии, что делает ее непригодной для введения;

быстрый выход цитостатика из зоны опухоли и возможность появления осложнений (нефроз, кровотечение) при введении эмульсии в опухоль.

Кроме того, отсутствовали разработки эффективных форм эмульсий для химиотерапии (в зависимости от физико-химических свойств отдельных ингредиентов).

Был неизучен вопрос о возможности повышения противоопухолевой эффективности цитостатиков при включении в них эмульсии БАО. Исследования носили лишь экспериментальный характер. Отсутствовали данные по клинической апробации состава.

Ранее оксиданты применяли только раздельно с химиопрепаратом, что существенно снижает эффективность химиотерапии. Важно отметить, что введение антиоксидантов (БАО) пер ос или парэнтерально из-за низкой избирательности не достигает молекул-мишеней (ДНК, РНК, ферментов) в опухолевой клетке.

Цель изобретения повышение эффективности противоопухолевой химиотерапии. Цель достигается путем введения в состав препарата водно-масляной эмульсии иммобилизованного цитостатика и биоокислителей. Выбор тиотэфа в качестве противоопухолевого агента был обусловлено его высокой эффективностью при лечении злокачественных опухолей различной локализации (рак молочной железы, яичников и др.). В качестве масляной фазы использовали подсолнечное масло. БАО (витамин А, витамин Е) добавляли в эмульсии в виде масляных растворов. Эмульсии приготавливали в ультразвуковом дезинтеграторе в трех режимах в течение 60 с в каждом. Для стабильности эмульсии в нее добавляли 0,5 мл поверхностно активного вещества ТВИН-20.

Состав был аппробирован в МНИОИ им. П.А.Герцена в эксперименте на модели карциномы РС-1.

Опыты проведены на крысах-самцах Вистар с исходной массой 200-220 г. Перевивку опухоли осуществляли подкожно в область передней брюшной стенки введением 0,4 мг 25%-ной взвеси опухолевой ткани в 0,9%-ном растворе хлористого натрия. На 14-й день после перевивки опухоли животных разделили на семь групп по 10 крыс в каждой;

1. Ввели паратуморозно эмульсию, содержащую 10 мг тиотэфа и 3 ч. масляной фазы (подсолнечное масло с БАО).

2. Ввели ту же дозу препарата. Эмульсия содержала 7 об. ч. подсолнечного масла с БАО.

3. Ввели аналогичным образом и в той же дозе эмульсию, в которой в качестве масляной фазы использовали кунжутное масло (3 об.ч.).

4. Ввели аналогичным образом и в той же дозе эмульсию, содержащую 7,0 об. ч. кунжутного масла.

5. Ввели папатуморозно в той же дозе водный раствор тиотэфа.

6. Ввели внутривенно раствор, содержащий 10 мг тиотэфа.

7. Контрольная группа (перевивка опухоли).

Данные по динамике опухолей у животных различных групп представлены в таблице.

Можно видеть, что к 28 суткам эксперимента размер опухолей у животных 1 и 2 групп был существенно меньше, чем у животных 4-7 групп. На всех последующих сроках эксперимента размеры опухолей в 1 группе были существенно меньшими, чем во всех остальных. Размеры опухолей в группах животных, получивших эмульсионную форму с БАО, достоверно отличались от групп, где вводили эмульсии без БАО.

В клинических условиях способ осуществляли следующим образом: использовали водно-масляные эмульсии, содержащие тиотэф 60 мг ретинола ацетата в масле 25000 МЕ 1,0 мл токоферола ацетата в масле 0,01-1,0 мл, подсолнечное масло 1,0 мл ТВИН-20 и воду для инъекций 7 мл.

Ингредиенты после смешения обрабатывали в ультразвуковом дезинтеграторе в течение 3 мин. Затем эмульсию помещали в стерильный флакон и вводили однократно паратуморозно.

Пример конкретного выполнения. Больная Нечаева В.Н. 48 лет, и/б БА-284, находилась в отделении общей онкологии НИОИ им П. А.Герцена с 11.02 по 3.03.92 г.

Клинический диагноз: рак правой молочной железы II A стадии, Т2НОМО. Из анамнеза: летом 1989 г. произведена пункция уплотнения в правой молочной железе. Гистологическое заключение киста. 07.91 г. появилось новое уплотнение величиной в "горошину", которое в последующем увеличилось приблизительно в 4 раза. Обратилась в МНИОИ им. П.А.Герцена. При поступлении в верхне-наружном квадранте пальпируется опухоль размером 4 х 4 см, подвижная. Больная обсуждалась на клинической конференции. Учитывая наличие прогностически неблагоприятных факторов быстрый рост опухоли, отягощенная наследственность (мать умерла от рака)4.02.92 г. паратуморозно введено 60 мг тиотэфа в эмульсионной форме по описанной выше методике. Осложнений не наблюдалось. 20.02.92 г. Произведена радикальная операция резекция правой молочной железы. Послеоперационный период протекал без осложнений. Гистология: Е 52328-46, протоковый рак, лекарственный патоморфоз в разных отделах опухоли выражен по-разному, в целом III ст. Весь центр опухоли некротизирован, некротизирован также участок опухоли в зоне ввведения препарата. В л/у метастазов не выявлено. Больная повторно обсуждалась на клинической конференции отделения, ей был проведен курс лучевой терапии. Больная продолжает наблюдаться в поликлинике МНИОИ им. П.А. Герцена.

Таким образом, введение цитостатика тиотэфа в эмульсионной форме биологических антиоксидантов (токоферола и ретинола) существенно повысило эффективность за счет увеличения пролонгации и лимфотропности противоопухолевого препарата.