лекарственное средство в виде мази для лечения и/или профилактики кожных болезней и кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний и способ его получения

Формула изобретения

1. Лекарственное средство в виде мази для лечения и/или профилактики кожных болезней и кожных проявлений, иммунологически опосредованных заболеваний, включающее активное начало, солюбилизирующий и/или промотирующий впитывание агент и мазевую основу, отличающееся тем, что в качестве активного начала оно содержит трициклическое соединение общей формулы



где смежные пары R¹ и R², R³ и R⁴, R⁵ и R⁶ или образуют другую связь между атомами углерода, у которых они указаны, или равны H, а R² может быть низшим алкилом;

R⁷ водород, гидроксигруппа, защищенная гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа или R⁷ вместе с R¹ образуют оксогруппу;

R⁸ водород или гидроксигруппа;

R⁹ низший алкил, алкенил или низший алкил, замещенный оксогруппой;

R¹⁰ R¹⁷ независимо водород или низший алкил;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо R¹⁸а и водород или R¹⁹а и водород, R¹⁸а гидроксигруппа или низшая алкоксигруппа;

R¹⁹а гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа или защищенная гидроксигруппа;

n 1 или 2;

X¹ и X² водород или вместе образуют оксогруппу;

Y¹ водород или гидроксигруппа,

Y² водород, или Y¹ и Y² вместе образуют оксогруппу,

или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, в качестве солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание агента соединение, выбранное из группы, включающей низший алкандиол, низший алкиленкарбонат, сложный эфир алкандикарбоновой кислоты, сложный глицериновый эфир высшей алканкарбоновой кислоты, сложный глицериновый эфир высшей алкенкарбоновой кислоты, алкиловый эфир высшей алканкарбоновой кислоты, высший ненасыщенный спирт и азациклоалкан, при следующем соотношении компонентов, мас.

Трициклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль 0,01 10

Солюбилизирующий и/или промотирующий впитывание агент 1 30

Мазевая основа Остальное до 100%

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в соединении формулы по п. 1 пары R³ и R⁴, R⁵ и R⁶ образуют другую связь между соседними атомами углерода, у которых они указаны, R⁸ и R¹⁷ водород, R⁹-метил, этил, пропил или аллил, X¹ и X² водород или вместе образуют оксогруппу, R¹⁰ R¹⁶-метил, R¹⁸ и R¹⁹ R¹⁸а и водород и R¹⁹а и водород, R¹⁸а и R¹⁹а независимо гидроксигруппа или низшая алкоксигруппа.

3. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что в соединении формулы по п. 1 R⁷ водород, гидроксигруппа или защищенная гидроксигруппа.

4. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что трициклическим соединением является 17-аллил-1,14-дигидрокси-12- [2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)- 1-метилвинил]-23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28- диокса-4-азатрицикло-[22.3. 1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

5. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что трициклическим соединением является 17-этил-1,14-дигидрокси-12[2- (4-гидрокси-3-метоксициклогексил) -1-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса- 4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

6. Лекарственное средство по пп. 1 5, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит одну или несколько целевых добавок.

7. Способ получения лекарственного средства в виде мази для лечения и/или профилактики кожных болезней и кожных проявлений, иммунологически опосредованных заболеваний, включающий совмещение активного начала с солюбилизирующим и/или промотирующим агентом и мазевой основой, отличающийся тем, что в качестве активного начала используют трициклическое соединение формулы по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание агента соединение, выбранное из группы, указанной в п. 1, причем активное начало растворяют в солюбилизирующем и/или промотирующем впитывание агенте, полученный раствор смешивают с мазевой основой при нагревании и смесь охлаждают.

8. Способ получения лекарственного средства по п. 7, отличающийся тем, что на стадиях растворения и/или смешивания дополнительно вводят одну или несколько целевых добавок.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к мази, включающей трициклическое соединение, обладающей стабильностью и проявляющей превосходную впитываемость. Заявленная мазь полезна при лечении и/или профилактике воспалительных и гиперпролиферирующих кожных заболеваний и кожных проявлений иммунологически-провоцируемых болезней, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейные дерматиты, красный плоский лишай, пузырчатка, булезный пемфигоид (напоминающий пузырчатку), булезный эпидермолиз, крапивница, ангиоэдема (гигантская крапивница), васкулиты (воспаление стенок кровеносных сосудов), эритемы, кожная эозонофилия, красная волчанка, гнездная алопеция и т.п. старческая алопеция, мужская характерная алопеция; такие кожные заболевания, как дерматомиозит, лейкодермия обыкновенная, ихтиоз обыкновенны, фотоаллергическая чувствительность, кожная Т клеточная лимфома, угри и т.д.

Трициклическое соединение (I) и фармацевтически приемлемая соль на его основе, описанные в настоящем изобретении, известны, как соединения, обладающие превосходной фармацевтической активностью, а именно как иммуносупрессоры и соединения с антимикробной активностью, благодаря чему они пригодны для лечения и/или профилактики отторжения трансплантированных органов или тканей, при пересадке для подавления реакции хозяина, для лечения различных автоиммунных заболеваний и воспалений (выкладка японской патентной заявки N 61 (1986) 148181, ЕП-А-0323042).

В частности, вещество FK 506, представленное следующей формулой, получено из вида Streptomyces, конкретно, Streptomyces tsukubaensis N 9993 (FERM BP-927). Это вещество типичное соединение, относящееся к трициклическому соединению (I)



Химическое название: 17-алкил-1,14-дигидрокси-12-[2-/4-гидрокси 3-метилциклогексил/-1-метилвинил/] -23-,25-диметокси-13,19,21,27 -тетраметил-11, 28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.O^4,9]октакоз -18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Известно, что вещество FK 506 будучи растворено в этиловом спирте эффективно подавляет воспалительный процесс (ЕП-А-315973). Из вышеупомянутой заявки следует, что вещество FK 506 может быть включено в лосьоны (примочки), гели кремы. Однако в этой заявке отсутствует информация о конкретных препаратах типа лосьона, геля и крема (пасты).

Создатели настоящего изобретения провели исследование препарата для наружного применения, включающего соединение (1) (описанное здесь ниже), содержащего вещество FK 506, и открыли препарат, обладающий превосходной стабильностью и способностью впитываться поверхностью кожи.

В настоящей заявке описана мазь, включающая трициклическое соединение, представленное формулой (I)



в которой смежные пары R¹ и R², R³ и R⁴, R⁵ и R⁶ или образуют другую связь между атомами углерода, у которых они указаны, или равны H,

R² может быть низшим алкилом,

R⁷ водород, гидроксигруппа, защищенная гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа или R⁷ вместе с R¹ образуют оксогруппу,

R⁸ водород или гидроксигруппа,

R⁹ низший алкил, алкенил или низший алкил, замещенный оксогруппой,

R¹⁰ R¹⁷ независимо водород или низший алкил,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо R^18a и водород или R^19a и водород,

R^18a гидроксигруппа или низшая алкоксигруппа,

R^19a гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа, или защищенная гидроксигруппа,

n 1 или 2,

X¹ и X² водород или вместе образуют оксогруппу,

y¹ водород или гидроксигруппа,

y² водород, или y¹ и y² вместе образуют оксогруппу.

или фармацевтически приемлемую соль на основе этого соединения, солюбилизирующее и/или промотирующее впитываемость средства в количестве, по крайней мере, достаточном для растворения трициклического соединения или соли этого соединения, и мазевую основу.

Ниже будут детализированы все определения в формуле (1). Термин "низший", использованный в описании изобретения, если не оговорено ничего другого, означает группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

Предпочтительными примерами "алкильных групп" являются неразветвленные или разветвленные цепочки углеводородных алифатических остатков, например низший алкильный радикал, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, неопентил, гексил и т.п.

Предпочтительные примеры "алкенильных групп" включают разветвленные или неразветвленные цепочки алифатических углеводородных остатков, имеющих одну двойную связь, например низший алкенильный радикал, такой как винил, пропенил, бутенил, метилпропенил, пентенил, гексонил и т.п.

Предпочтительные защитные группы в "защищенной гидроксигруппе" включают: 1-/низший алкилтио/ /низший/ алкил, такой как низший алкилтиометил /например, метилтиометил, этилтиометил, пропилтиометил, изопропилтиометил, бутилтиометил, изобутилтиометил, гексилтиометил и т.п./ более предпочтительны C₁ C₄ алкилтиометильные радикалы, а наиболее предпочтителен метилтиометил; тризамещенная силильная группа, такая как три(низший)алкилсилил, (например, триметилсилил, триэтилсилил, трибутилсилил, трет.-бутилсилил, три-трет.-бутилсилил и т.д.) или низший алкил-диарилсилил, /например, метилдифенилсилил, этилдифенилсилил, пропилдифенилсилил, трет.-бутилдифенилсилил и т.д./, более предпочтительна три(C_1-4)алкилсилильная группа и C_1-4 алкилдифенилсилильная группа, а наиболее предпочтителен трет.-бутилметилсилил и трет. -бутилдифенилсилил; или ацильную группу, такую как алифатическая или ароматическая ацильная группа, производная карбоновой кислоты, сульфокислоты и карбаминовой кислоты, или алифатическую ацильную группу, содержащую в качестве заместителя ароматическую группу.

Примеры алифатических ацильных групп содержат низшую алканоильную группу, возможно имеющую один или более проходящих заместителей, таких как карбокси, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, карбоксиацетил, карбоксипропионил, карбоксибутирил, карбоксигексаноил и т.д. цикло/низший/ алкокси/низший/ алканоил, возможно замещенный одним или более проходящим заместителем, такими как низший алкил, например, циклопропилоксиацетил, циклобутилоксипропионил, циклогептилоксибутирил, ментилоксиацетил, ментилоксибутирил, ментилоксипентаноил, ментилоксигексаноил и т.д. камфорсульфонильную группу или низшую алкилкарбамоильную группу, имеющую один или более заместителей, такой как карбокси- или защищенная карбоксигруппа, например, карбокси/низший/ алкилкарбамоильную группу (например, карбоксиметилкарбамоил, карбоксиэтилкарбамоил, карбоксипропилкарбамоил, карбоксибутилкарбамоил, карбоксипентилкарбамоил, карбоксигексилкарбамоил и т.д.), защищенную карбокси /низший/ алкилкарбамоильную группу, такую как три (низший) алкилалкоксикарбонил /низший/ алкилкарбамоильную группу (например, триметилсилилметоксикарбонилэтилкарбамоил, триметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, триэтилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, третичный бутилдиметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, триметилсилилпропилоксикарбонилбутилкарбамоил и т.д.) и т.п.

Примеры ароматических ацильных групп включают ароильную группу, возможно замещенную одним или более подходящим заместителем, таким как нитро, например, бензоил, толуоил, ксилоил, нафтоил, нитробензоил, динитробензоил, нитронафтоил, и т.д. или аренсульфонильную группу, возможно замещенную подходящими заместителями, такими как галоген, например, бензолсульфонил, толуолсульфонил, ксилолсульфонил, нафталинсульфонил, фторбензолсульфонил, хлоробензолсульфонил, бромбензолсульфонил, йодобензолсульфонил и т.д.

Примеры алифатических ацильных групп, замещенных ароматической группой, включают ар/низший/ алканоил, возможно замещенный одним или более заместителем, таким как низший алкоксил или тригало/низший/ алкил, например, фенилацетил, фенилпропионил, фенилбутирил, 2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетил, 2-этил-трифторметил-2-фенилацетил, 2-трифторметил-2-пропокси-2-фенил-ацетил и т.д.

Среди вышеперечисленных ацильных групп более предпочтительны C_1-4 алканоил, возможно имеющий карбокси группу, цикло (C_5-6) алкокси (C_1-4) алканоил, имеющий два (C_1-4) алкила в циклоалкильной группировке, камфорсульфонильная группа, карбокси (C_1-4) алкилкарбамоильная группа, три (C_1-4) алкилсилил (C_1-4) алкоксикарбонил (C_1-4) алкилкарбамоильная группа, бензоил, возможно имеющий одну или две нитрогруппы, бензолсульфонильная группа, имеющая галоген или фенил (C_1-4) алканоильную группу, имеющую C_1-4 алкоксил и тригалоид (C_1-4) алкил. Среди них наиболее предпочтительны следующие: ацетил, карбоксипропионил, ментилоксиацетил, камфорсульфонил, бензоил, нитробензоил, динитробензоил, йодобензолсульфонил, 2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетил.

Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включают стандартные нетоксичные и фармацевтически приемлемые соли, такие как соли неорганических или органических оснований, в частности, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли или соли магния, соль аммония или соль амина, такого как триэтиламин или N-бензил-N-метиламин.

Вещество FK 506 наиболее предпочтительное соединение из соединений, представляемых формулой (I). Другие предпочтительные соединения перечислены здесь далее.

1,14-дигидрокси-12 [2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,17,21,27-пентаметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.O^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

12-[2-(4-ацетокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил] -17-аллил-1,14-дигидрокси-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-II, 28-диокса-4-азатрицикло[22.3,1.O^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,

17-аллил-1,14-дигидрокси-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-12 - [2-[4-(3,5-динитробензоилокси)-3-метоксициклогексил] -1-метилвинил]-11, 28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1,O^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон,

17-аллил-12-[2-[4-[(-)-2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетокси] 3-метоксициклогексил] -1-метилвинил] -1,14-дигидрокси-23,25-диметокси-13, 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. O^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон, и

17-этил-1,14-дигидрокси-12-[12-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил) -1-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-II, 28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. O^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон/ обозначенное здесь далее под номером FR 900520).

Соединение (1) или его соль содержится в мази в количестве от 0,01 до 10 вес. (вес), предпочтительно от 0,01 до 5% (вес./вес). Согласно настоящему изобретению соединение (1) растворяют в солюбилизирующем и/или промотирующем впитывание средстве.

Солюбилизирующее и/или промотирующее впитывание средство, использованное в настоящем изобретении, это средство, которое способно растворить соединение (1) или его соль в таком количестве, чтобы его концентрация составляла по крайней мере 0,1% (вес./вес.) или более, и, кроме того, промотирующее впитывание соединения (1) или его соли с кожного покрова, когда это соединение (1) или его соль введены в мазь. Другими словами говоря, солюбилизирующее и/или промотирующее впитывание средство способствует солюбилизации и впитыванию соединения (1) или его соли. Солюбилизирующие и/или промотирующие впитывание средства настоящего изобретения включают средство, обладающее способностью солюбилизировать или впитываться. Результатом многочисленных исследований, связанных со средствами, обладающими этими двумя упомянутыми свойствами, в качестве солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание средства ниже перечислены следующие вещества:

низшие алкандиолы (этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль и т.д. );

низшие алкиленкарбонаты (пропиленкарбонат, этиленкарбонат и т.д.); алкандикарбоновые эфиры (диметиладипат, диэтиладипат, диизопропиладипат, диэтилпимелат, диэтилсебацинат, дипропилсебацинат и т.д.);

эфиры высших алканкарбоновых кислот и глицерина (монолаурин, дилаурин, трилаурин и т.д.);

эфиры высших алканкарбоновых кислот и глицерина (моноолеин, диолеин, триолеин и т.д.);

алкиловые эфиры высших алканкарбоновых кислот (изопропилмиристат, этилмиристат и т.д.);

высшие ненасыщенные спирты (гараниол, олеиловый спирт, и др.): азациклоалканы (1-додецилазациклогептан-2-он и т.д.);

предпочтительными среди названных соединений являются низшие алкандиолы, низшие алкилкарбонаты и эфиры алкандикарбоновых кислот.

Более предпочтительными средствами среди них являются пропиленкарбонат, пропиленгликоль и диизопропиладипат.

Солюбилизирующее и/или промотирующее впитывание средство используют в количестве, по крайней мере, достаточном для того, чтобы растворить соединение (1) или его соль, в частности в количестве, составляющем от 1 до 300, более предпочтительно от 2 до 200 частей по массе соединения (1). Верхний предел количества средства ограничивается количеством, при котором не происходит изменения необходимых характеристик мази. Согласно настоящему изобретению, количество солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание средства предпочтительно соответствует минимуму, необходимому для растворения соединения (1) или его соли, или немного больше этого количества, если принимать во внимание впитывающую способность. В частности, пропиленкарбонат или пропиленгликоль предпочтительно используют в количестве, составляющем от 1 до 100, более предпочтительно от 2 до 200 частей по массе соединения (1). Солюбилизирующее и/или промотирующее впитывание средство содержится в мази в количестве от 1 до 30% (вес./вес.), предпочтительно от 1 до 20% (вес./вес.).

Солюбилизирующее и/или промотирующее впитывание средство может быть использовано одно или в комбинации.

Согласно настоящему изобретению раствор, содержащий соединение (1) или его соль (в солюбилизирующем и/или промотирующем впитывание средстве) соединяют с мазевой основой согласно известному методу.

В качестве мазевых основ могут быть использованы масляные и жирные основы, в частности натуральные воски (белый пчелиный воск, очищенный ланолин, безводный ланолин и др.), нефтяной воск (твердые парафины, микрокристаллический воск и т.д.), эфиры глицерина и высших алифатических кислот, предпочтительно эфиры глицерина высшей моноалифатической кислоты (например, моностеарин и др.) или углеводороды (жидкий парафин, белый вазелин, желтый вазелин и т. д.). Предпочтителен вариант в котором используется комбинация этих восков или парафинов.

Мазь согласно заявленному изобретению может содержать в дополнение в мазевой основе другие добавки, используемые в мазях, такие как отдушки, красители, консерванты или промотирующие впитывание средства, такие как высшая алкенкарбоновая кислота (например, олеиновая кислота), или другие лекарственные средства, эффективные в лечении кожных заболеваний.

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения мази, который включает растворение соединения (1) или его соли в солюбилизирующем и/или промотирующем впитывание средстве, соединение полученного раствора с мазевой основой, перемешивание полученного раствора при нагревании и последующее охлаждение конечного раствора с получением мази. В этом процессе одна или более добавок возможно вместе с дополнительным количеством солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание средства, которое может быть использовано для диспергирования соединения (1) или его соли или отличаться от него и может быть, как правило, включена в мазь одновременно с мазевой основой.

Настоящее изобретение включает мазь, которая может содержать соединение (1) или его соль частично в виде кристаллов.

Мазь настоящего изобретения может быть нанесена на пораженную часть кожи один-четыре раза в день.

Мазь может быть также получена и тогда, когда вместо соединения (1) или его соли в настоящем изобретении используются соединения, раскрытые в документации, перечисленной ниже, а именно в ЕП-А-353678, патентной заявке Японии N HEI 2/1990/-74430, PCT/ B90/01262, ЕП-А-413532, PCT/ P91/00314, патентной заявке Великобритании N 9012963,6, N 9014136,7, N 9014681.2, N 9014880.0, N 9014881.8. N 001611 5.9, N 9016693.5, ЕП-А-323865, ЕП-А-349061, ЕП-А-364031, ЕП-А-364032, ЕП-А-378317, ЕП-А-378320, ЕП-А-378321, ЕП-А-388153, ЕП-А-396399, ЕП-А-396400, ЕП-А-399579, ЕП-А-403242, ЕП-А-428635, ЕП-А-356399, ВБ 2225576А, ЕП-А-402931, ЕП-А-427680.

Настоящее изобретение поясняется примерами, представленными ниже.

Пример 1

При 70^oC в пропиленкарбонате (20 г) растворили вещество FK 506. Полученный раствор обозначали, как раствор (1). Смесь белого пчелиного воска (26,8 г), жидкого парафина (57,6 г) и белого петролатума (белого вазелина) (291,6 г) нагрели при 70-75^oC для получения раствора, к которому затем добавили раствор (1). Полученный раствор перемешивали в гомогенизаторе (ТК гомогенизатор, выпускаемый Tokushu Kika Koguo Co. Ltd. Japan) при 70^oC в течение 10 минут с числом оборотов в минуту, равным 7000, после чего продолжали перемешивание, уменьшив число оборотов в минуту до 5000, в течение 30 минут примерно для того, чтобы при комнатной температуре охладить до 50^oC. Затем полученный раствор медленно перемешивали с помощью (лопастной мешалки) для того, чтобы при комнатной температуре охладить до примерно 40^oC, в результате чего получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506.

Пример 2

0,4 г вещества FK 506 растворили в 8 г пропиленкарбоната при нагревании. Нагрели смесь белого пчелиного воска (32 г), жидкого парафина (68 г) и белого вазелина (291,6 г) для приготовления раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как это делалось в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 2% пропиленкарбоната.

Пример 3

При нагревании 4 г вещества FK 506 растворили в 20 г пропиленгликоля, поступая далее согласно методике примера 1 получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506 и 5% пропиленгликоля.

Пример 4

При нагревании растворили 0,4 г вещества FK 506 в 20 г пропиленкарбоната. Нагрели смесь твердого парафина (12 г), жидкого парафина (47,6 г) и белого вазелина (320 г) для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 5% пропиленкарбоната.

Пример 5

При нагревании растворили 0,1 г вещества FK 506 в 20 г диэтилсебацината. Смесь белого пчелиного воска (3,5 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (73,4 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 20% диэтилсебацината.

Пример 6

При нагревании 0,1 г вещества FK 506 растворили в 20 г диизопропиладипата. Смесь микрокристаллического воска (6 г), и белого вазелина (73,9 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 20% диизопропиладипата.

Пример 7

При нагревании 0,10 вещества FK 506 растворили в 10 г монолаурина. Смесь белого пчелиного воска (3,5 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (83,4 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 10% монолаурина.

Пример 8

Мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 10% олеилового спирта получили согласно методике примера 7, отличающейся лишь тем, что вместо монолаурина использовали олеиловый спирт (10 г).

Пример 9

Мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 10% моноолеина, получили согласно методике примера 7, за исключением того, что вместо монолаурина использовали 10 г моноолеина.

Пример 10

Мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 10% азона, получили согласно методике примера 7, за исключением того, что вместо монолаурина использовали 10 г 1-додецилазациклогептан-2-она Азон, выпускаемой Nelson Research and Development).

Эталон для приема 1 (контроль)

0,1% вещества FK 506, 8,6 г белого пчелиного воска, 18,4 жидкого парафина и 72,9 г белого вазелина тщательно перемешивали в течение примерно 30 минут в ступке в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506.

Пример 11

При 70^oC 4 г вещества FK 506 растворили в 20 г пропиленкарбоната. Этот раствор обозначили как раствор (1). Смесь белого пчелиного воска (27,6 г), жидкого парафина (57,6 г) и белого вазелина (290,8 г) нагрели от 70 до 75^oC для получения раствора, к которому добавили раствор (1). Суммарный раствор перемешивали в гомогенизаторе (ТК гомогенизатор, выпускаемый фирмой Tokusha Kiko Koguo) при 70^oC с числом оборотов 7000 в минуту в течение примерно 10 минут, а затем перемешивали в течение примерно 30 минут с числом оборотов 5000 в минуту для охлаждения до 50^oC при комнатной температуре. Далее, медленно перемешивая лопаткой, суммарный раствор охлаждают до 40^oC при комнатной температуре, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506.

Пример 12

Вещество FK (4 г) при нагревании растворили в 20 г пропиленгликоля, затем, следуя методике примера 1, получили мазь, содержащую 1% FK 506 вещества и 5% пропиленгликоля.

Пример 13

0,4 г вещества FK 506 растворили в 8 г пропиленгликоля при нагревании. Смесь белого пчелиного воска (32 г), жидкого парафина (68 г) и белого вазелина (291,6 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 11, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 2% пропиленгликоля.

Пример 14

При 70^oC в 20 г пропиленкарбоната растворили 4 г вещества FK 506. Полученный раствор обозначили как раствор (1). Смесь лаурина (20 г), белого пчелиного воска (26,8 г), жидкого парафина (37,6 г) и белого вазелина (291,6 г) нагрели от 70 до 75^oC для получения раствора, к которому добавили раствор (1). Суммарный раствор перемешивали в гомогенизаторе с числом оборотов 7000 в мин при 70^oC в течение 10 минут, а затем перемешивали еще примерно в течение 30 минут с числом оборотов 5000 в мин для охлаждения до 50^oC при комнатной температуре. Далее, суммарный раствор медленно перемешивали лопаткой для охлаждения примерно до 40^oC при комнатной температуре, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506.

Пример 15

Мазь, содержащую 1% вещества FK 506 и 5% олеилового спирта, получили так же, как в примере 14, за исключением того, что вместо монолаурина использовали 20 г олеилового спирта.

Пример 16

Мазь, содержащую 1% вещества FK 506 и 5% олеиновой кислоты, получили так же, как в примере 14, за исключением того, что вместо монолаурина использовали 20 г олеиновой кислоты.

Пример 17

При нагревании растворили в 40 г пропиленкарбоната 8 г вещества FK 506. Смесь белого пчелиного воска (25,2 г), жидкого парафина (35,2 г) и белого вазелина (291,6 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор вещества FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 2% вещества FK 506.

Пример 18

При нагревании растворили 0,1 г вещества FK 506 в 2 г пропиленгликоля. Смесь изопропилмиристата (10 г), белого пчелиного воска (3,5 г) жидкого парафина (5 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (76,4 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор вещества FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506.

Пример 19

При нагревании в 20 г пропиленкарбоната растворили 0,4 г вещества FK 506. Смесь белого пчелиного воска (28 г), жидкого парафина (60 г) и белого вазелина (291,6 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506.

Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506 и 5% пропиленкарбоната.

Пример 20

При нагревании растворили 1 г вещества FK 506 в 5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (6,7 г), жидкого парафина (5 г), микрокристаллического воска (1 г) и белого вазелина (72,3 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506.

Пример 21

При нагревании 1 г вещества FK 506 растворили в 5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (3,5 г), жидкого парафина (1 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (76,5 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506.

Пример 22

0,3 г вещества FK 506 растворили при нагревании в 5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (3,5), жидкого парафина (1 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (77,2 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,3% вещества FK 506.

Пример 23

0,1 вещества FK 506 растворили при нагревании в пропиленкарбонате (5 г). Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (3,5 г), жидкого парафина (1г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (77,4 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,1% вещества FK 506.

Пример 24

1 г вещества FR 900520 при нагревании растворили в 5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (6,6 г), жидкого парафина (5 г), микрокристаллической воска (1 г) и белого вазелина (77,4 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FR 900520. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FR 900520.

Пример 25

0,3 г вещества FR 900520 растворили при нагревании в 5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (10 г), белого пчелиного воска (3,5 г), жидкого парафина (1 г), твердого парафина (3 г) и белого вазелина (77,2 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FR 900520. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 0,3% FR 900520.

Пример 26

2,5 г вещества FK 506 растворили при нагревании в 12,5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (25 г), жидкого парафина (2,5 г), твердого парафина (11,25 г), очищенного ланолина (5 г) и белого вазелина (191,25 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506.

Пример 27

2,5 г вещества FK 506 растворили в 12,5 г пропиленкарбоната при нагревании. Смесь диизопропиладипата (25 г), жидкого парафина (2,5 г), твердого парафина (5 г), глицеринмоностеарата (2,5 г) и белого вазелина (200 г) нагрели для получения раствора, к которому добавили полученный раствор KF 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506.

Пример 28

При нагревании 2,5 г вещества FK 506 растворили в 12,5 г пропиленкарбоната. Смесь диизопропиладипата (25 г), жидкого парафина (2,5 г), твердого парафина (7,5 г), белого пчелиного воска (1,25 г) и белого вазелина (198,75 г) нагрели для получения раствора к которому добавили полученный раствор FK 506. Суммарный раствор перемешивали также, как в примере 1, в результате получили мазь, содержащую 1% вещества FK 506.

Ниже приводятся фармацевтические испытания и испытания на стабильность мази настоящего изобретения.

Тест 1 (определение впитывания кожей in vivo)

Электрической машинкой обрили брюшинную часть крыс (самцы, крысы линии SD, возраст 7 недель), а затем, за день до проведения испытаний, обработали кремом-депилаторием. В день испытания, крысу фиксировали на фиксирующем станке в дорсальном положении для нанесения образца (мази) в количестве примерно 100 мг на область депилированной кожи площадью примерно 10 см² (4 х 2,5 см) с помощью микрошпателя. Сразу же после нанесения и спустя 8 часов образец мази, остающийся на коже, снимали микрошпателем. Поверхность кожи оттерли четырьмя поглотительными хлопковыми салфетками, увлажненными этанолом. Собранное вещество поместили в центрифужную пробирку, к которой добавили 20 мл раствора (н-гексан)этанол 1/1). Пробирку встряхнули. Экстрагированную супернатантную жидкость поместили в ВЭЖХ и имеющего следующие параметры для определения количества вещества FK 506. Измерение было проведено три раза.

Параметры ВЭЖХ

Колонка: TS К-гель OH-120 25 см х 4,6 mmp

Мобильная фаза: н-гексан/безводный этанол 4/1

Детектор: УФ, 214 нм

Результаты

препараты для тестирования Впитывание кожей (%)

Пример 13 17,3

Пример 2 8,5

Эталон примера 1 0,8

Тест 2 (противовоспалительное испытание)

20л 3% раствора кротиловов масло-диэтиловый эфир нанесли на заднюю стенку обеих ушных раковин мыши для того, чтобы вызвать раздражение (20л диэтилового эфира, нанесенных аналогичным образом вызвали спонтанное набухание). Через 6 часов толщину каждой ушной раковины измерили. Степень набухания определили путем вычитания толщины каждой ушной раковины до раздражения из значения толщины после раздражения. Эта степень набухания и была использована в качестве показателя интенсивности воспалительного отека.

20л тестируемого препарата нанесли на заднюю стенку обеих ушных раковин за три часа до нанесения кротилового масла. Нанесенный препарат оттерли (сняли) 70% раствором этанола непосредственно перед нанесением кротилового масла.

Тестируемые препараты Степень ингибирования (%)

Пример 11 66,8

Пример 12 54,7

1% р-в вещества FК 506 в этаноле (для сравнения) 14,4

Тест 3 (испытание стабильности)

5 г мази, полученной в примере 19, поместили в пробирку со слоем фенола и выдержали при 40^oC в течение предварительно определенного отрезка времени. После этого определили остаточное содержание вещества FK 506.

Остаточное содержание (%)

Через 1 месяц 97,4

Через 2 месяца 96,7

Через 3 месяца 94,0

Тесты по определению раздражимости кожи были проведены на морских свинках с использованием мазей, полученных в примерах 1 и 3. Результаты показали, что мази не вызывают раздражения.

Согласно настоящему изобретению, использование солюбилизирующего и/или промотирующего впитывание средства может обеспечить стабильную мазь, которая отличается превосходной впитываемостью действующего состава. Мазь, созданная в настоящем изобретении, полезна при лечении и профилактике различных кожных заболеваний.