способы получения 2-метил-3-трифторметиланилина, производные трифторметилпиваланилида и способ их получения

Формула изобретения

1. Способ получения 2-метил-3-трифторметиланилина общей формулы I



путем метиллирования трифторметилсодержащего производного бензола и каталитического гидрирования, отличающийся тем, что в качестве трифторметилсодержащего производного бензола используют соединение формулы II



где Z галоид, а продукт метилирования формулы III



где Z имеет вышеуказанное значение, подвергают либо каталитическому гидрированию с последующим кислотным гидролизом соединения формулы IY



либо кислотному гидролизу с последующим каталитическим гидрированием соединения формулы Y



где Z имеет вышеуказанное значение.

2. Способ получения 2-метил-3 трифторметиланина формулы I



путем метилирования трифторметилсодержащего производного бензола, отличающийся тем, что в качестве трифторметилсодержащего производного бензола используют соединение общей формулы YI



а продукт метилирования, содержащий соединение формулы IY



подвергают кислотному гидролизу с последующим выделением целевого продукта, либо, в случае необходимости, после предварительного выделения продукта формулы IY.

3. Способ получения 2-метил-3-трифторметиланилина общей формулы I



из трифторметилсодержащего производного бензола, отличающийся тем, что соединение формулы IY



подвергают гидролизу бромистым водородом.

4. Производные трифторметилпиваланилида общей формулы YII



где Y водород или галоид, являющиеся промежуточными продуктами для получения 2-метил-3-трифторметиланина.

5. Способ получения производных трифторметилпиваланилида общей формулы YII



где Y водород или галоид, отличающийся тем, что соединение формулы YIII



где Y имеет вышеуказанное значение, подвергают метилированию.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу получения промежуточного продукта для получения производных 3-пиридинкарбоновой кислоты, представляющих собой эффективное болеутоляющее средство, в частности к способу получения 2-метил-3-трифторметиланилина.

Известен способ получения 2-метил-3трифторметиланилина, заключающийся в том, что 3-нитробензотрифторид формулы



подвергают метилированию в среде пригодного апротонного растворителя, например диметилсульфоксида, в инертной атмосфере при температуре ниже 30^oC, получаемое при этом соединение формулы



выделяют и подвергают каталитическому восстановлению в среде пригодного растворителя, например спирта, с последующим выделением целевого продукта, являющегося промежуточным продуктом для получения 2-[[2-метил-3(трифторметил)-фенил] амино] -3-пиридикарбоновой кислоты (торговый продукт флуниксин) или ее фармацевтически приемлемых солей, представляющей собой эффективное болеутоляющее средство, в частности пригодящее для парентеральной дачи (заявка EP N 0295674 A1, кл. C 07 C 87/60, 1988).

Согласно данным примера прототипа продукт метилирования получают с выходом 32% а продукт гидрирования с выходом 92% Таким образом, общий выход составляет лишь 29%

Задачей изобретения является предоставление нового способа получения 2-метил-3-трифторметиланилина с повышенным выходом.

Данная задача достигается предлагаемым способом получения 2-метил-3-трифторметиланилина формулы (I)



путем метилирования трифторметилсодержащего производного бензола и восстановления за счет того, что в качестве трифторметилсодержащего производного бензола используют соединение формулы (II)



где Z означает галоид,

а продукт метилирования формулы (III)



где Z имеет вышеуказанное значение,

подвергают либо восстановлению с последующим кислотным гидролизом соединения формулы (IV)



либо кислотному гидролизу с последующим восстановлением соединения формулы (V)



где имеет Z вышеуказанное значение.

Данная задача также достигается предлагаемым способом получения 2-метил-3-трифторметиланилина формулы (I)



путем метилирования трифторметилсодержащего производного бензола за счет того, что в качестве трифторметиласодержащего производного бензола используют соединение формулы (VI)



а продукт метилирования формулы (IV)



подвергают кислотному гидролизу, в случае необходимости после предварительного выделения продукта формулы (IV).

Кроме того, указанная задача достигается еще предлагаемым способом получения 2-метил-3трифторметиланилина формулы (I)



заключающимся в том, что соединение формулы (IV)



подвергают гидролизу бромистым водородом.

Соединения формул (III) и (IV) являются новыми промежуточными продуктами общей формулы (VII)



где Y означает водород или галоид.

Новые промежуточные продукты формулы (VII) охватываются изобретением. Данные соединения получают за счет того, что соединение формулы (VIII)



где Y имеет вышеуказанное значение,

подвергают метилированию.

Метилирование соединений формул (II), (VI) и (VIII) осуществляют известным методом, предпочтительно в присутствии алкилового или ариллитиевого реагента и метилирующим электрофильным агентом.

Восстановление и кислотный гидролиз также осуществляют известными приемами.

Предлагаемые способы получения 2-метил-3-трифторметилоанилина (далее MTA) поясняются схемой, представленной в конце описания.

Термин "алкиллитий" означает реагенты лития с 1 10 атомами углерода в алкильной части, такие, как, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил и т. п. предпочтительно бутиллитий, как, например, н-бутил, трет. бутил или втор. бутил.

Термин "ариллитий" обозначает реагенты лития, содержащие бензольное кольцо, например фенил.

Термин "галоид" обозначает хлор, бром, йод или фтор.

Термин "метилирующий электрофильный агент" обозначает реагенты формулы CH₃-X, где X означает любую пригодную удаляемую анионную группу, такую, как, например CH₃OSO₃-, CH₃SO₃-, CCl₃SO₃-, CF₃SO₃-, CH₃-фенил- SO₃-, фенил-SO₃-, I^-, Br^-, Cl^- и тому подобные группы.

Термин "галоид" обозначает любой остаток Z (Y) на бензольном кольце, предотвращающий метилирование данного участка на кольце, но который может быть заменен водородом в условиях восстановления. Таким галоидом являются хлор, бром, йод и фтор.

В способах А, Б, В и Г соединения формулы (III)/(VII) можно получать путем метилирования соединения формулы (II)/(VIII) алкил- или ариллитием в присутствии метилирующего электрофильного агента в среде растворителя в условиях, эффективных для получения пиваланилида формулы (III)/(VII). Алкил- или ариллитий можно применять в количествах от избытка до 4 моль на 1 моль соединения формулы (II)/(VIII), предпочтительно примерно 2 3 моль, особо предпочтительно примерно 2,1 2,2 моль. Метилирующий электрофильный агент можно применять в количествах от избытка примерно до эквимолярных количеств на моль соединения формулы (II)/(VIII), предпочтительно примерно от 2 до эквимолярных количеств, особо предпочтительно примерно от 1,0 до 1,1 моль. Реакцию можно проводить при температуре примерно от -25 до 0^oC, особо предпочтительно примерно от -25 до -15^oC.

В способе А соединение формулы (IV), 2-метил-3-трифторметилпиваланилид можно получать путем каталитического гидрирования или восстановления солью муравьиной кислоты в присутствии катализатора пиваланилида формулы (III)/(VII), где Z (Y) означает галоид. В случае каталитического гидрирования замена галоида водородом может осуществляться в присутствии катализатора, такого, как, например, палладий на активном угле в среде спирта с 1 8 атомами углерода, такого, как, например, метанол. Гидрирование предпочтительно осуществляют при температуре примерно 35^oC и давлении выше атмосферного, предпочтительно примерно 3,5 кг/см². Акцептор как, например, ацетат натрия, используют для связывания протонной кислоты замененного галоида, например, HBr, HCl, HF или HI. Акцептор можно применять в количествах от избытка примерно до эквимолярного количества, в пересчете на моль галоида, предпочтительно примерно 1, 2 моль. Как уже указывалось выше, соединения формулы (IV) можно также получать путем восстановления пиваланилида формулы (III)/(VII) солью муравьиной кислоты в среде спиртного растворителя. В качестве пригодных солей можно применять аммониевую, натриевую или триэтиламмониевую соль муравьиной кислоты. 2-метил-3-трифторметиланилин (MTA) можно получать путем гидролиза соединения формулы (IV) пригодной кислотой в условиях, обеспечивающих перевод пивалоильной группы -NHCOC(CH₃)₃) в аминогруппу -NH₂. Пригодными кислотами являются минеральные кислоты как, например, серная кислота, фтористоводородная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота и бромистоводородная кислота, предпочтительно бромистоводородная кислота (бромистый водород). Кислоту можно применять в количествах от избытка примерно до эквимолярного количества на моль соединения формулы (IV), предпочтительно примерно от 4 до 20 моль, особо предпочтительно примерно от 4 до 7 моль на моль соединения формулы (IV). Реакцию можно осуществлять при температуре примерно от 70^oC до точки кипения реакционной смеси, предпочтительно примерно от 90 до 150^oC, особо предпочтительно примерно от 110 до 120^oC.

В способе Б соединение формулы (V), где Z означает галоид, можно получать путем гидролиза соединения формулы (III) концентрированными кислотами, такими, как, например, сильные органические кислоты как алкил- или арилсульфокислоты, включая метансульфокислоту и паратолуол-сульфокислоту. Другими концентрированными кислотами являются сильные неорганические кислоты, такие, как, например, хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Соединение формулы (V) можно восстановлять до MTA в восстановительных условиях, описанных для способа А.

В способе В соединение формулы (IV), где Z означает водород, выделяют из реакционной смеси, также содержащей нежелательный изомер 2-метил-5-трифторметилпиваланилид, известными методами как, например, путем перекристаллизации из толуола, этилацетата или ацетона. Соединение формулы (IV) можно подвергать гидролизу кислотой с получением MTA, осуществляемому описанными выше для способа А приемами.

В способе Г реакционную смесь, содержащую соединение формулы (III) и нежелательный изомер 2-метил-5-трифторметил-пиваланилид, подвергают гидролизу кислотой описанным выше для способа А образом. Из реакционной смеси MTA выделяют известными приемами как, например, путем фракционной перегонки.

MTA, полученный в результате осуществления способов А, Б, В и Г, можно применять для получения флуниксина известными методами. В общем MTA подвергают взаимодействию с 2-хлорникотиновой кислотой в присутствии кислотного катализатора, такого, как, например, n-толуолсульфокислоты, с последующим подкислением водного раствора с получением 2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]амино-]-3-пиридинкарбоновой кислоты (флуниксина).

Метилглюкаминовую соль флуниксина можно получать путем взаимодействия флуниксина с N-метил-D-глюкамином в среде пригодного растворителя, такого, как, например, изопропанол, с последующим выделением выпавшего продукта.

Пример 1. А. Получение МТА способом А.

а) Раствор 70,0 г 2-хлор-5-трифторметилпиваланилида в 210 мл тетрагидрофурана охлаждают до -25^oC в атмосфере азота, после чего медленно добавляют 345 мл 1,6 молярного раствора н-бутиллития в гексане (2,2 эквивалента) при -25^oC. Полученный раствор нагревают до -15^oC и сохраняют температуру в течение 2 ч, затем охлаждают до -25^oC. Медленно добавляют 34,7 г диметилсульфата (1,1 эквивалента) при -20^oC, смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего добавляют 140 мл воды. Смесь нагревают до 50^oC и слои разделяют. Органический слой три раза промывают по 35 мл воды при 50^oC и упаривают. Твердый остаток кристаллизуют из толуола с получением 50,4 г (69%) 6-хлор-2-метил-3-трифторметилпиваланилида в виде иголок. Точка плавления: 160,5 161^oC.

б) 1,6 г 5%-ного палладия на активном угле добавляют к раствору 32,0 г 6-хлор-2-метил-3-трифторметилпиваланилида и 10,7 г (1,2 эквивалента) ацетата натрия в 130 мл метанола. Смесь гидрируют при 35^oC под давлением 35,155 кг/м² в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Нагревая, остаток растворяют в 100 мл толуола и 50 мл 2 молярной водной гидроокиси натрия. Слои разделяют и толуольный слой промывают два раза по 20 мл воды и упаривают. Остаток перекристаллизуют из толуола. Получают 27 г (95% ) 2-метил-3-трифторметилпиваланилида в виде иголок. Точка плавления: 123,5 125^oC.

в) 10,0 г 2-метил-3-трифторметилпиваланилида нагревают с обратным холодильником в присутствии 40 мл 48%-ного бромистого водорода в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 20^oC и подают на 40,0 г ледяной воды. Значение pH концентрированной гидроокисью натрия доводят до 9 и смесь экстрагируют дважды дихлорметаном в количестве по 30 мл. Дихлорметановые экстракты сушат над карбонатом калия и упаривают с получением 6,5 г (96%) 2-метил-3-трифтормети-аналина, представляющего собой масло, которое затвердевает при стоянии.

Б. Получение флуниксина.

I) Смесь 368 г (2,1 моль) 2-метил-3-трифторметиланилина и 158,0 г (1,0 моль) 2-хлорникотиновой кислоты в 400 мл воды в присутствии 15,0 г моногидрата п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора нагревают при 100^oC в течение 24 ч. Добавляют примерно 145 г гидроокиси с калия в 255 мл воды и pH сохраняют свыше 11. После разбавления реакционной смеси водой до 1,2 л охлаждают до 50^oC, доводят до pH 11, обрабатывают 7 г обесцвечивающего активного угля и 15 г ускорителя фильтрования и очищают фильтрацией. Фильтрат разбавляют 750 мл воды и концентрированной серной кислотой pH доводят до 5,0. Суспензию перемешивают в течение 10 мин и фильтруют. Получают сырую 2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил] амино]-3-пиридинкарбоновую кислоту (флуниксин). Выход: 83% Соединение можно дополнительно очищать путем кристаллизации в метаноле и промывки водой.

II) Метилглюкаминовая соль флуниксина.

296 г (1,0 моль) 2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]амино]-3-пиридинкарбоновой кислоты и 201,0 г (1,03 моль) N-метил-D-глюкамина растворяют в 2 л кипящего изопропанола. Источник тепла удаляют, к смеси добавляют 30 г обесцвечивающего угля и 15 г ускорителя фильтрования, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. После очистки фильтрацией фильтрат перемешивают сначала при 45^oC до образования осадка, после чего еще раз перемешивают при 15^oC в течение 1 ч. Осадок фильтруют, промывают холодным изопропанолом и сушат при 70^oC с получением метилглюкаминовой соли флуниксина (выход 95%).

Пример 2. Получение МТА способом Б.

150 г 6-хлор-2-метил-3-трифторметилпиваланилида в 700 мл 48%-ного бромистого водорода нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. PH доводят до 9 концентрированной гидроокисью натрия, органический слой отделяют и перегоняют в присутствии пара. Получают 76,3 г (71%) 6-хлор-2-метил-3-трифторметиланилина, представляющее собой масло, затвердевающее при стоянии. К раствору 20 г 6-хлор-2-метил-3-трифторметиланилина и 9,4 г (1,2 эквивалента) ацетата натрия в 100 мл метанола добавляют 2 г 5%-ного палладия на активном угле. Смесь гидрируют при 35,155 кг/м² и температуре 25^oC в течение 5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток растворят в 60 мл трет.бутилметилового эфира и 20 мл 2 молярной водной гидрокиси натрия. Слои разделяют и слой трет.бутилметилового эфира дважды промывают 10 мл воды, сушат карбонатом калия и упаривают. Получают 15,8 г (94%) 2-метил-3-трифторметиланилина (МТА), который затвердевает при стоянии.

Пример 3. Получение МТА способом B.

Раствор 9,8 г 3-трифторметилпиваланилида в 40 мл тетрагидрофурана охлаждают до -10^oC в атмосфере азота. Медленно добавляют 58 мл 1,6 молярного раствора н-бутиллития в гексане (2,3 эквивалента) при температуре -10^oC, после чего раствор становится мутным. Смесь перемешивают при -2^oC в течение 2 ч, затем охлаждают до -25^oC. Медленно добавляют 7,2 г (1,4 эквивалента) диметилсульфата при -20^oC, после чего смесь перемешивают при -20^oC в течение 10 мин. Добавляют 40 мл воды и 10 мл 25%-ного аммиака. Смесь нагревают до комнатной температуры и слой разделяют. Органическую фазу промывают 20 мл воды, сушат над карбонатом калия и упаривают. В результате кристаллизации из ацетона получают 5,6 г беловатых иголок. В результате двукратной перекристаллизации из ацетона получают 4,6 г (44%) 2-метил-3-трифторметилпиваланилида в виде иголок с точкой плавления 123-124^oC. Аналогично примеру 1 с применением бромистого водорода 2-метил-3-трифторметилпиваланилид подвергают гидролизу с получением МТА.

Пример 4. Получение МТА способом Г.

Реакционную смесь примера 3, содержащую сырой 2-метил-3-трифторметилпиваланилид, подвергают гидролизу с применением бромистого водорода аналогично примеру 1. В результате фракционной перегонки реакционной смеси в вакууме получают МТА.

Получение исходных соединений.

Исходное соединение формулы (II), применяемое в данном способе, можно получать согласно следующей схеме:



В основном трифторметиланилиновое соединение формулы (IX), где Z означает водород или галоид, подвергают взаимодействию с пивалоилхлоридом или его ангидридом в присутствии основания в среде растворителя с получением соединения формулы (II). Пригодными основаниями являются карбонат лития, натрия, калия и цезия, гидроокись натрия, гидроокись калия и триэтиламин. В качестве растворителей пригодны этилацетат, хлористый метилен, ацетон и толуол.

Пример 5. 2-хлор-5-трифторметилпиваланилид.

58,7 г 2-хлор-5-трифторметиланилина растворяют в 180 мл ацетона, после чего добавляют 47,7 г (1,5 эквивалента) карбоната натрия. При перемешивании к смеси медленно добавляют 43,4 г (1,2 эквивалента) пивалоилхлорида, смесь охлаждают до температуры ниже 30^oC и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Ацетон удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 300 мл воды и 180 мл толуола. Смесь нагревают до 70^oC в течение 15 мин и слои разделяют. Толуольный слой промывают четыре раза по 30 мл воды и упаривают при пониженном давлении с получением 82,4 г целевого соединения (выход: 98%), представляющего собой масло, затвердевающее при состоянии.

Пример 6. 3-Трифторметилпиваланилид.

К перемешиваемой смеси 48,3 г (1,0 эквивалента) 3-трифторметиланилина и 35,0 г карбоната натрия (1,1 эквивалента) в 150 мл этилацетата медленно добавляют 40 г (1,1 эквивалента) пивалоилхлорида. Смесь охлаждают до температуры ниже 30^oC. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 150 мл воды и смесь нагревают при 55^oC в течение 30 мин. Слои разделяют, органическую фазу сушат над карбонатом калия и упаривают. Твердый остаток кристаллизуют из изопропанола с получением 67,4 г (92%) целевого соединения в виде иголок. Точка плавления: 109,5-110^oC.