аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью

Формула изобретения

1. Аддитивные соли кислот с основанием общей формулы



где [PA] выбирают из группы, включающей низшую алкановую кислоту, кроме муравьиной и уксусной кислот, октановую кислоту, низшую алкановую кислоту, замещенную гидроксильной или карбоксильной группами, винную кислоту, лимонную кислоту, бензолсульфокислоту, 1,5-нафталиндисульфокислоту, моноциклическую N-(C₄ C₁₂-циклоалкил) сульфаминовую кислоту, этандисульфокислоту и салициловую кислоту.

2. Аддитивная соль по п.1, где [PA] N-циклогексил-сульфаминовая кислота, октановая кислота, салициловая кислота или бензолсульфокислота.

3. Аддитивная соль по п.1, где [PA] лимонная, молочная или винная кислота.

4. Аддитивная соль по п.1, где [PA] янтарная, аддипиновая или 1,5-нафталиндисульфокислота.

5. Аддитивная соль по п.1, где [PA] янтарная, адипиновая, этандисульфокислота или 1,5-нафталиндисульфокислота.

6. Аддитивная соль по п.1, где [PA] адипиновая или бензолсульфокислота.

7. Аддитивная соль по п.1, где [PA] молочная кислота.

8. Аддитивная соль по одному из пп. 1 7, проявляющая противоопухолевую активность.

9. Аддитивная соль по одному из пп.1 7, обладающая свойствами ингибитора фермента S-аденозилметиониндекарбоксилазы.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит аддитивные соли кислот с основанием формулы I, указанным в одном из пп.1 7 в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к аддитивным солям кислот с основаниями общей формулы I



где PA выбирают из группы, включающей низшую алкановую кислоту, кроме муравьиной и уксусной кислот; октановую кислоту; низшую алкановую кислоту, замещенную гидроксильной или карбоксильной группами; винную кислоту, лимонную кислоту, бензолсульфокислоту, 1,5-нафталиндисульфокислоту, моноциклическую (C₄-C₁₂) циклоалкилсульфаминовую кислоту, этандисульфокислоту и салициловую кислоту, которые проявляют противоопухолевую активность, в частности проявляют свойства ингибитора фермента S-аденозилметионинкарбоксилазы и могут найти применение в медицине, в ветеринарии.

В литературе описаны гуанилгидразоны (см. Freedlander B.J. French F.A. Cancer Res. 18, 360 363), которые отличаются от предлагаемых соединений по структуре и уступают (как показано ниже) соединениям по активности.

Соединения I могут иметь таутомерные формы. Так, соответствующий остаток гуанила в соединении формулы I



может представлять собой группу.

Обозначение кислот [PA] происходит от "Protic Acid".

К кислотам [PA] относятся C₃-C₇ алкановые кислоты, такие, как пропионовая, масляная, изомасляная, пентановые, гексановые, гептановые кислоты. Указанные кислоты могут быть незамещенными или могут быть замещены гидрокси- или карбоксигруппами. В частности, к замещенным гидроксигруппой алкановым кислотам можно отнести молочную, гликолевую, гидроксимасляную, глюконовую кислоты. К замещенным карбоксигруппой алкановым кислотам относятся дикарбоновые кислоты C₂-C₇, такие, как янтарная, адипиновая, пимелиновая кислота.

N-циклоалкилсульфаминовые кислоты, в которых циклоалкил означает C₄-C₁₂-циклоалкил, а циклоалкильный остаток моноциклический, это, например, циклопентил, циклогексил, циклогептил, предпочтительно N-циклогексилсульфаминовая кислота.

Очень важные кислоты октановая, янтарная, адипиновая, салициловая, бензолсульфоновая, 1,5-нафталинсульфоновая или N-циклогексилсульфаминовая, совершенно особенно салициловая кислота или в первую очередь адипиновая кислота или бензолсульфокислота.

Очень важными кислотами представляются в равной степени винная кислота, особенно L-винная кислота, молочная кислота или лимонная кислота.

Названные кислоты, особенно если они содержат несколько кислых групп с различной кислотностью, которые могут диссоциировать протоны и могут образовывать также смешанные соли с катионами, например катионами щелочных металлов, такие, как соли натрия, калия, щелочноземельных металлов, как соли магния или цинка. При этом до реакции получения названных смешанных солей они содержат по меньшей мере еще один диссоциируемый протон на кислотном компоненте, или они могут быть в виде солей, где не все протоны выделяются, однако как минимум один протон может быть перенесен на соответствующее основание формулы I. Так, например, угольную кислоту можно использовать в виде бикарбонатной соли, такой, как бикарбонат натрия или калия.

Кислотно-аддитивные соли основания формулы I с кислотой [PA] могут существовать также как гидраты. Кристаллы могут включать также растворители, применяемые для кристаллизации.

Изобретением предлагаются новые соли, образующиеся присоединением кислот, для применения в фармакологии, которые обладают хорошей растворимостью в физиологических жидкостях и/или жидкостях, аналогичных физиологическим жидкостям, таким, как физиологический раствор поваренной соли, раствор маннитола-1 или фосфатный буфер, и/или хорошей способностью к поглощению при приеме лекарства для кишечного и орального использования, например, с образованием ионных пар, таких, как липофильные ионные пары.

Предложенные соли, согласно изобретению, обладают ценными для фармакологии свойствами. В частности, они показывают сильное специфическое замедляющее действие на энзим S-аденозилметиониндекарбоксилазы (SAMDC). SAMDC играет важную роль при синтезе полиамина, протекающем практически во всех клетках млекопитающих, включая людей. Благодаря SAMDC обеспечивается регулирование концентрации полиамина в клетках. Торможение энзима SAMDC способствует уменьшению концентрации полиамина. Поскольку уменьшение концентрации полиамина вызывает замедление роста клеток, то возможно в результате добавления SAMDC тормозящих веществ обеспечивать замедление роста как эукариотических, так и прокариотических клеток и даже умерщвление клеток или использование их для замедления дифференцирования клеток.

Торможение энзима SAMDC может быть подтверждено, например, с помощью методики H.G. Williams-Ashmann и A. Schenone, Biochem. Biophys. Res. Communs. 46, 288 (1972). Соли, образующиеся присоединением кислоты изобретения, имеют IC₅₀-величины минимально 0,005 мкм и менее.

Следующее преимущество предложенных солей присоединения кислот состоит в том, что они по сравнению с их сильным замедляющим действием на SAMDC лишь в незначительной степени ингибируют диаминоксидазу и хорошо совместимы. Замедление диаминоксидазы, согласно J. Jaenne и D.R. Morris, Biochem. J. 218, 974 (1984), является неблагоприятным, поскольку оно может привести к аккумулированию путресцина и к косвенному активированию SAMDC.

Поэтому соли присоединения кислот формулы I, например, являются полезными для лечения доброкачественных или злокачественных опухолей. Они могут способствовать регрессиям опухолей и далее предотвращать распространение раковых клеток с последующим образованием метастазов, а также рост микрометастазов. Далее, они могут служить, например, для лечения простейших инфекций, таких, как трипаносомоза, малярии или воспаление легких, вызываемых посредством Pneumocystis carinii.

Предметом изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью и включающая фармацевтически приемлемый носитель и активно действующее начало. В качестве активно действующего начала композиция содержит основные соли формулы I в эффективном количестве.

Заявляемые SAMDC-ингибиторы могут быть использованы непосредственно или в сочетании с другими фармакологически эффективными веществами. Можно использовать, например, сочетания с (а) ингибиторами других энзимов полиаминбиосинтеза, например ингибиторами орнитиндекарбоксилазы, (б) ингибиторами протеинкиназы C, (в) ингибиторами тирозинпротеинкиназы, (г) цитокиненом, (д) отрицательными регуляторами роста, (е) замедлителями ароматических веществ, (ж) антиэстрогенами или (з) классическими цитостатическими биологически-активными веществами.

Соли, образующиеся присоединением кислот [PA] к основаниям формулы I, получают собственно известными способами, например в результате того, что

а) основание формулы I



подвергают взаимодействию с кислотой [PA] выбранной из вышеназванной группы;

б) соединение формулы II



в которой группа CW₁W₂ обозначает карбонил, или его предшественник, или защищенный карбонил, конденсируют с амином формулы III



в присутствии кислоты [PA]

в) в соединении формулы IV



в которой W₃ означает остаток, который может быть переведен в группу



в основании формулы I, в присутствии кислоты [PA] переводят в группу



г) любую образующуюся присоединением кислоты соль основания формулы I преобразуют посредством кислоты, которая не попадает под определение [PA] превращая в соль, образующуюся присоединением кислоты основания формулы I с помощью кислоты [PA] с вышеназванными значениями; и, если желательно, полученную соль, образующуюся присоединением кислоты, основания формулы I с помощью кислоты [PA] превращают в другую соль, образующуюся присоединением кислоты, основания формулы I посредством кислоты [PA] и/или, если желательно, смеси изомеров разделяют на отдельные изомеры.

Способ а). Преобразование основания формулы I с помощью кислоты [PA] до соответствующей соли осуществляется собственно по известным методикам, предназначенным для образования солей, получаемых присоединением кислот основных соединений.

Преобразование до соли, образующейся присоединением кислоты, осуществляется, например, в растворителях, в частности в органических растворителях, прежде всего в полярных органических растворителях, в первую очередь в сложных эфирах, например сложных эфирах, содержащих группы низших алканоилов и низших алкилов, таких, как этиловый эфир уксусной кислоты; в амидах, в которых два атома водорода замещены на низшие алкилы, таких, как диметилформамид; в спиртах, например гидрокси-низших алканах, таких, как метанол, этанол, этиленгликоль или глицерин; или ариловые спирты, таких, как фенолы, например фенол, или диметилсульфоксид, в отсутствии или в присутствии воды, преимущественно в отсутствии воды. Особенно предпочтительным является преобразование в спиртах, в частности в гидрокси-низших алканах.

Преобразование осуществляется, например, в свободном растворе или на хроматографических колоннах, например в результате гель-фильтрации или на ионообменниках, или над полупроницаемыми мембранами в результате осмотических процессов.

Такое преобразование осуществляется при температуре между температурой замерзания и температурой кипения соответствующих растворителей, преимущественно между 0 и 50^oC, в частности между 20 и 40^oC, например при комнатной температуре, в отсутствии инертного газа, такого, как азот или аргон.

Основания в соединении формулы I и кислота [PA] при реакции используются в соответствующих молярных соотношениях, или кислота [PA] используется в избытке. Предпочтительно отдельные компоненты используются в таком молярном отношении, которое соответствует соотношению молярности основания формулы I и кислоты [PA] в предложенных солях, образующихся присоединением кислот.

Полученные соли осаждаются либо при охлаждении, либо самостоятельно, либо в результате добавления растворителей, в частности неполярных растворителей, например простых спиртов, таких, как диэтиловый спирт или вода, и/или в результате частичного или полного выпаривания.

Способ б). В качестве предшественника или защищенного карбонила CW₁W₂ следует назвать, например, ди-низший алкоксиметил, C₁-C₂-алкилендиоксиметил, дигалогенметил, ди-низший алкилтиометил или C₁-C₂-алкилендитиометил.

Предпочтительной группой CW₁W₂ в соединениях формулы II является свободный карбонил.

Реакция конденсации согласно способу б) осуществляется при известных условиях с образованием гидразонов и проводится в присутствии кислоты [PA] которая одновременно оказывает каталитическое действие. [PA] берется в основном в таком количестве, при котором осуществляется протонирование участвующей в реакции аминогруппы в соединении формулы III только лишь в такой незначительной мере, чтобы она была еще реакционноспособной. Особенно предпочтительно использовать для этого исходные соединения, содержащие солеобразующие группы, такие, как соли кислоты [PA] которые в данном случае получают на месте, или из свободных соединений, или солей легко летучих кислот, таких, как галоводородные кислоты, например HBr или HCl, муравьиная кислота, уксусная кислота или углекислота (карбоновая или бикарбоновая), причем реакция может осуществляться, например, в присутствии каталитически действующего небольшого избытка кислоты [PA] В качестве растворителя применение находит один из растворителей, указанный в способе а, особенно водный растворитель, такой, как вода, при предпочтительных температурах от 20^oC вплоть до температуры кипения реакционной смеси, в частности при температуре кипения смеси, в присутствии или отсутствии инертного газа, такого, как азот или аргон. Для соединений формулы II пригодны такие предшествующие карбонильные группы CW₁W₂, которые в условиях конденсации переходят в свободный карбонил.

Для синтеза соединений формулы I соединение формулы III рекомендуется использовать в избытке.

Способ в). В промежуточных продуктах формулы IV W₃ означает, например, свободный или функционально измененный карбоксил, в частности галогенкарбонил, циано, имино-низший алкоксикарбонил, имино-низший алкилтиокарбонил, или тиокарбамоил.

Группа W₃ в соединении формулы IV при получении амидинов формулы I может означать, например, образующуюся присоединением кислоты соль иминоэфира, содержащего низшую алкильную группу, или иминотиоэфир, содержащий низшие алкильные группы, с названными кислотами S, например С(=NH)-OC₂H₅[PA] или -C(= NH)-SC₂H₅[PA] далее тиокарбамоил или цианогруппы.

В результате преобразования иминоэфира, содержащего низшие алкильные группы, формулы IV (в виде кислоты [PA] определенной выше), с помощью аммиака или первичных или вторичных аминов получают незамещенные или монозамещенные, или двузамещенные соли, образующиеся присоединением кислот соответствующих амидинов согласно формуле I. Цианосоединения формулы IV можно в результате реакции с первичной или вторичной аммониевой солью, в которой два атома водорода замещены на низшие алкильные группы, соли кислот [RA] также перевести в моно- или дизамещенную соль амидина формулы I.

Группа W₃ в соединении формулы IV может означать при получении карбамоил-замещенных оснований формулы I как компонента солей, образующихся присоединением кислот, с кислотами [PA] например, следующее: карбокси, галокарбонил (например, -COC1) или ди-низший алкоксикарбонил. Образование в данном случае одно- или двузамещенных оснований формулы I, замещенных карбамоилом как составной части солей, образующихся присоединением кислот, с кислотой [PA] из соответствующих промежуточных продуктов формулы IV, в которой W₃ означает карбокси, галокарбонил или ди-низший алкоксикарбонил, в результате преобразования посредством аммиака или первичных или вторичных аминов, собственно известно. Соответствующие соли, образующиеся присоединением кислот оснований формулы I, могут быть получены из реакционной смеси в результате осаждения, в частности, в результате подкисления, например, щелочной или нейтральной реакционной смеси, с помощью одной из названных кислот [PA]

Группа W₃ в соединении формулы IV при получении солей, образующихся присоединением кислот, с замещенными карбамоилом основаниями формулы I может означать, например, циано. Промежуточные продукты формулы IV, в которой W₃ означает циано, могут быть переведены в результате частичного гидролиза, по реакции Графа-Риттера или через соли сложных имидоэфиров соответствующих кислот [PA] в одно- или двузамещенные основания формулы I, замещенные карбамоилом. Гидролиз цианогрупп проводят таким образом, чтобы реакция прекращалась на стадии образования амина. Для этой цели ведут, в частности, гидролиз с помощью одной из кислот [PA] определяемой, как указано выше, особенно с помощью более сильной из названных кислот, которые имеют pK_A 5, при комнатной температуре или при нагревании, например, до температуры кипения или до 150^oC, в присутствии безводного растворителя или растворителя, содержащего стехиометрическое количество воды.

С помощью реакции Графа-Риттера возможно также получение солей, N-замещенных амидов формулы I из нитрилов формулы IV. Для этого нитрилы подвергают реакции в присутствии преимущественно более сильной (pK_A5) кислоты [PA] с помощью соединений, которые в кислой среде могут образовывать ионы карбения, например, с помощью олефина, такого, как пропилен, или спирта, такого, как этанол.

Сложные имидоэфиры карбоновых кислот получают, например, в результате присоединения спиртов к нитрилам формулы IV, катализируемого кислотой. Из полученных имидов получают соли амидов формулы I расщеплением по Пиннеру - термическим разложением сложных имидоэфиров солей кислотами [PA] при температурах свыше около 80^oC.

Образующиеся ссоли формулы I, в которой X означает остаток -C(=NH)-NH₂, с кислотами [PA] могут быть получены в результате преобразований соединений формулы IV или их солей, посредством одной из вышеназванных кислот [PA] в которой W₃ означает остаток -C(=S)-NH₂, при S-алкилировании, например, с помощью низшего алкилоксонийтетрафторбората, и последующего преобразования с помощью аммониевой соли одной из вышеназванных кислот [РА]

Указанные под пунктом в) реакции могут быть осуществлены, если не указано ничего другого, в известных условиях реакции, в отсутствии или, как правило, в присутствии растворителей или разбавителей, преимущественно таких, которые являются инертными по отношению к применяемым реактивам, и их растворяют в отсутствии или присутствии катализаторов, средств конденсации или нейтрализующих агентов, в зависимости от характера реакции и/или компонентов, участвующих в реакции, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в температурном диапазоне примерно от 70^oC до около 190^oC, преимущественно от приблизительно -20^oC до 150^oC, например при комнатной температуре или при температуре кипения применяемого растворителя в соответствующей реакционной смеси, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, в данном случае под давлением и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере азота.

Способ г). Преобразование любой образующейся присоединением кислот соли основания формулы I с помощью кислоты, не попадающей под определение [РА]-кислот, осуществляется по обычным методикам преобразования солей.

К кислотам, не попадающим под определение [РА] относятся все протоновые кислоты, например не попадающие под определение [РА] органические кислоты, такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, или неорганические кислоты, такие, как серная кислота, галогенводородные кислоты, такие, как HF, HCl, HBr или HI, а также содержащие водород азотные кислоты или фосфорная кислота. Особенно предпочтительными являются соли галогенводородных кислот.

Преобразование подобных солей кислот, не попадающих под определение [РА] до образующихся присоединением кислот солей кислоты [РА] происходит, например, в растворителях, в частности в органических растворителях, прежде всего в полярных органических растворителях, в первую очередь в сложных эфирах, например в сложных эфирах, содержащих группу низших алканоилов и группу низших алкилов, таких, как этиловый сложный эфир уксусной кислоты, в амидах, например N, N-замещенных амидах, в которых два атома водорода замещены на низшие алкильные группы и которые содержат низшие алканоильные группы, такие, как диметилформамид, в спиртах, например, гидроксинизших алканах, например метаноле, этаноле, этиленгликоле или глицерине, или в ариловых спиртах, таких, как фенолы, например, фенол или диметилсульфоксид, в отсутствии или присутствии воды, в основном в отсутствии воды. Особенно предпочтительным является преобразование в спиртах, в частности гидрокси-низших алканах.

Преобразование может осуществляться также посредством свободных оснований формулы I, которые получают, например, в результате того, что применяемую как исходный продукт соль основания формулы I с кислотой, которая не попадает под определение [РА] переводят в свободное основание с помощью основания, например гидрокси-основания, такого, как щелочной гидроксид, например NaOH или KOH, в водном растворе в присутствии или отсутствии органического растворителя, определенного в пункте а); последующее превращение свободной кислоты осуществляется, например, так, как это описано в способе а).

Соединения формулы I и кислоты [РА] используются при названных преобразованиях в соответствующих молярных соотношениях или кислота [РА] используется в избытке. Предпочтительно отдельные компоненты применяются в таком молярном отношении, которое соответствует отношению молярности основания формулы I и кислоты [РА] в предложенных солях, образующихся присоединением кислот.

Такое преобразование осуществляется при температурах между температурой замерзания и температурой кипения соответствующих растворов, преимущественно между 0 и 50^oC, в частности между 20 и 40^oC, например, при комнатной температуре, в присутствии или отсутствии инертного газа, такого, как азот или аргон.

Полученные соли осаждаются, например, после охлаждения, или их высаживают в результате добавления растворителей, особенно неполярных растворителей, например простых эфиров, таких, как диэтиловый эфир, или посредством воды, и/или в результате частичного или полного выпаривания.

Дополнительные технологические меры

Образующиеся присоединением кислот соли основания формулы I с кислотой [РА] могут быть переведены в соли, образующиеся присоединением кислот, других оснований формулы I и/или других кислот [РА] при этом используют известные способы.

Например, подвергают преобразованию кислоту [РА] основание формулы I или оба компонента соли, образующейся присоединением кислот.

Например, кислоту [РА] можно заменить или непосредственно в результате обработки в присутствии вводимой кислоты [РА] которую можно использовать, например, в избытке, или косвенно путем перевода основания формулы I, содержащегося в соли, образующейся присоединением кислот, которые применяются как исходный материал, в свободное основание, например, в результате преобразования применяемой как исходный продукт соли формулы I с помощью основания, в частности гидроксиоснования, как гидроокиси щелочного металла, например, NAOH или KOH, в водном растворе в присутствии или преимущественно в отсутствии органического растворителя, как указано в пункте а), в свободное основание, и последующего превращения этого свободного основания согласно способу а) в другую соль формулы I, далее в результате диализа, посредством ионообменников или гель-хроматографии.

Также и основание формулы I внутри образующейся присоединением кислот соли, состоящей из основания формулы I и кислоты [РА] можно перевести в другое основание согласно формуле I.

Так, например, основания формулы I, в которой X означает остаток - C(= S)-NH₂, в результате S-алкилирования, например, посредством тетрафторбората оксония, в котором три атома водорода замещены на низшие алкильные группы, и последующего преобразования с помощью аммониевой соли из кислоты [РА] содержащейся в первоначальной соли, и аммиака непосредственно могут быть переведены в другие основания формулы I, в которой X означает остаток -C(=NH)-NH₂, при этом в полученных солях, образующихся присоединением кислот, кислотная компонента та же самая, как и прежде.

Основание соли формулы I, в которой W₃ означает остаток формулы - C(= NH)-NH-OH, можно в результате преобразования в присутствии основания, такого, как триэтиламин, и окисляемого реактива, такого, как пентакарбонил железа, в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при повышенных температурах, преимущественно при температуре кипения реакционной смеси, и последующего преобразования полученного продукта с помощью той же самой кислоты [РА] перевести в соли формулы I, в которой X означает остаток - C(= NH)-NH₂, причем [РА] по отношению к исходной соли является неизменной.

Получаемые согласно изобретению смеси изомеров можно известным образом разделить на отдельные изомеры: рацематы, например в результате образования солей с помощью оптически чистых солеобразующих реактивов и разделения полученной таким образом смеси диастереоизомеров, например посредством фракционной кристаллизации или в результате хроматографии на оптически активных материалах колонны.

В способе используются преимущественно такие исходные вещества, которые способствуют получению описанных выше как особенно ценных солей присоединения кислот.

Возможно также осуществлять способ, исходя из соединений, получаемых на любой технологической стадии как промежуточный продукт, с осуществлением отсутствующих технологических этапов, или в которых исходное вещество образуется в условиях реакции или применяется в форме производного, например его соли.

Фармацевтические композиции

Как указано выше, предлагаемые соли формулы I могут быть использованы в фармацевтических композициях, в качестве фармакологически-активного начала в эффективном количестве. Особенно предпочтительными являются композиции для энтерального, особенно орального, а также парентерального использования (лекарств). Эти композиции содержат биологически-активное вещество само по себе или преимущественно вместе с применяемым в фармацевтике материалом-носителем. Дозировка этого биологически-активного вещества зависит от стадии болезни, а также от видов, возраста, веса и индивидуального состояния больного и от способа применения.

Такие фармацевтические композиции содержат приблизительно от 0,1% до около 95% активного вещества, причем разовые формы применения имеют преимущественно от 1% до около 90% а неразовые формы применения - преимущественно от 0,1% до 20% активного вещества. Единые формы дозировки, например, драже, таблетки или капсулы, содержат от 1 мг до 500 мг активного вещества.

Фармацевтические композиции получают собственно известным способом, например посредством обычных способов смешения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Также можно получить фармацевтические составы для орального применения в результате того, что активное вещество комбинируют с одним или несколькими материалами-носителями, полученную смесь в данном случае гранулируют, и эту смесь или гранулят, если желательно, перерабатывают в результате добавления дополнительных вспомогательных веществ в таблетки или драже-ядра.

Пригодные вещества-носители это, в частности, наполнители, такие, как сахар, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты из целлюлозы и/или фосфаты калия, например трикалийфосфат или гидрофосфат кальция, далее связующие вещества, такие, как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или, если желательно, взрывчатые вещества, как вышеназванные крахмалы, далее карбоксиметил-крахмал, поливинилпирролидон с поперечными связями, альгиновая кислота или соль этой кислоты, такая, как альгинат натрия.

Дополнительные вспомогательные средства в первую очередь это средства для регулирования текучести и смазочные средства, например кремневая кислота, тальк, стеариновая кислота, или их соли, такие, как стеарат магния или стеарат кальция и/или полиэтиленгликоль или их производные.

Драже могут быть покрыты оболочками, устойчивыми к желудочному соку, при этом применяют среди прочего концентрированные растворы сахара, содержащие в данном случае арабский каучук, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, растворы лака в соответствующих органических растворителях или смесях растворителей, или для получения покрытий, устойчивых к желудочному соку, растворах соответствующих целлюлозных препаратов, таких, как фосфат ацетилцеллюлозы или фосфат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или драже с оболочками могут быть добавлены красители или пигменты, например, для идентифицирования или для маркировки доз активных веществ.

Орально применяемые фармацевтические составы это также вставные капсулы из желатины, а также мягкие закрытые капсулы из желатины и пластификатора, такого, как глицерин или сорбит. Вставные капсулы могут содержать активное вещество в виде гранулята, например, в смеси с наполнителями, например кукурузным крахмалом, связующими веществами и/или веществами, придающими скользкость (таблеткам), такими, как тальк или стеарат магния, а также стабилизаторами. В мягкие капсулы активное вещество может быть добавлено преимущественно в соответствующих жидких вспомогательных веществах, таких, как жирные масла, парафиновое масло или в жидких полиэтиленгликолях, растворенное или суспендированное, возможно также со стабилизатором.

Другие оральные формы применения это, например, обычно приготовленные сиропы, содержащие активное вещество, например, в суспендированном виде или в концентрации примерно 0,1% 10% преимущественно около 1% или в аналогичной концентрации, которая дает, например, соответствующую разовую дозу при измерении 5 или 10 мл. Далее рассматриваются, например, концентраты в виде порошка или жидкие концентраты для подготовки смесей, получаемых путем встряхивания, например, в молоке. Такие концентраты могут быть упакованы также в виде разовых количеств.

Для ректально применяемых фармацевтических препаратов можно рассматривать, например, суппозитории, которые состоят из комбинации активного вещества с основной массой суппозиториев. В качестве основной массы суппозиториев пригодны, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы.

Для парентерального применения пригодными являются в первую очередь водные растворы активного вещества в водорастворимой форме, например растворимой в воде соли, или водные инъекционные суспензии, которые содержат вещества, способствующие повышению вязкости, например натрий-карбоксиметилцеллюлоза, сорбит и/или декстран и возможно стабилизаторы. При этом активное вещество, в данном случае вместе со вспомогательными веществами, может храниться также в виде лиофилизата и перед парентеральным применением в результате добавления соответствующих растворителей может доводиться до состояния раствора. Изотонический раствор для инфузии может быть получен, в частности, путем добавления соответствующих солей, таких, как NaCl, буферов, таких, как фосфатный буфер, например, с натрием как противоионом, и/или многоатомных спиртов, дающих при окислении моносахарид, таких, как маннитол, при этом могут присутствовать также и другие названные вспомогательные вещества.

Растворы, приготовленные, например, для парентерального введения, могут также использоваться и как инфузионные растворы.

Предложенные соли и композиции можно использовать для лечения болезней, особенно обусловленных отсутствующим замедлением S-аденозилметиониндекарбоксилазы, болезненных состояний, которые предрасположены к лечению с помощью замедлителя S-аденозилметиониндекарбоксилазы. Образующиеся присоединением кислот соли изобретения могут отпускаться также профилактически или терапевтически, особенно в количествах, пригодных для замедления S-аденозилметиониндекарбоксилазы, при этом их применяют преимущественно в виде фармацевтических препаратов. В этом случае отпуск (лекарства) производится при весе тела примерно 70 кг; особенно эффективна против названных заболеваний - ежедневная доза примерно 1 1000 мг, преимущественно 25 100 мг орально или от 2 50 мг парентерально, речь идет об образующейся присоединением кислот соли изобретения; лекарство отпускается, например, теплокровным, например, человеку, который нуждается в подобном лечении, например если они страдают простейшими инфекциями или опухолями.

Предлагаемые фармацевтические составы могут быть использованы для введения млекопитающему, например человеку, для предупреждения и лечения заболевания, чувствительного к лечению с помощью замедлителя S-аденозилметиониндекарбоксилазы, особенно опухолевого заболевания или простейшей инфекции, включая эффективное для торможения S-аденозилметиониндекарбоксилазы количество соли, образующейся присоединением кислот формулы I, или таутомеры этой соли, и фармацевтически приемлемое вещество-носитель.

Исходные соединения

Протонные кислоты [РА] известны; их получают по известным способам, или они имеются в продаже.

Исходные основания в соединении формулы I получают собственно известными способами, например следующим образом:

(i) соединение формулы II, используемое в способе a), конденсируют с амином формулы III, определяемом в способе a),

(ii) в соединении формулы IV, определяемом в способе b), остаток W₃ переводят в группу



и, если желательно, полученное соединение формулы I превращают в другое соединение формулы I, если желательно, полученную соль превращают в свободное соединение или в другую соль, и/или, если желательно, полученное свободное соединение формулы I с солеобразующими свойствами превращают в соль.

В последующем более подробном описании способов (i) (ii) встречающиеся в формулах значения радикалов, а также [РА] имеют соответственно указанные для образующихся присоединением кислот солей оснований формулы I с кислотами [РА] значения, если не указано ничего другого.

Способ (i). В качестве функционально варьируемого или замещенного карбонила CW₁W₂ следует назвать, например, ди-низший алкоксиметил, C₁-C₂-алкилендиоксиметил, дигалогенметил, ди-низший алкилтиометил или C₁-C₂-алкилендитиометил.

Предпочтительно группа CW₁W₂ в соединениях формулы II представляет свободный карбонил.

Реакция конденсации согласно способу a) осуществляется при известных условиях при образовании гидразонов. Она катализирована кислотой. В соединениях формулы II пригодными являются такие защищенные карбонильные группы CW₁W₂, которые в условиях конденсации переходят в свободный карбонил.

Для получения соединений формулы I рекомендуется использовать соединение формулы III в избытке.

Промежуточные продукты формулы II получают, например, в результате того, что соединение формулы V



сначала в результате обработки сероводородом переводят в соответствующий тиокарбоксамид [-C(=S)-NH₂] Последний можно получать другим путем, исходя из аналогового карбоксамида [-C(=O)-NH₂] например, в результате преобразования посредством Лауссон-реактива [2,4-бис-(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетан] Тиокарбоксамиды подвергают S-алкилированию, например, с помощью низшего алкилйодида или тетрафторбората оксония, в котором три атома водорода замещены на низшие алкильные группы, и, таким образом, переводят в имино-тиосложные эфиры, содержащие низшие алкильные группы-гидройодиды [C(=NH)S-алкилHl] или тетрафторбораты, которые в результате реакции преобразования можно легко перевести с помощью аммиака в желаемые карбоксимидамиды формулы I [ср. S. Patai (еd.). The Chemistry of Amidines and Imidates, Wiley, London etc. 1975, р. 303 304]

Получение карбоксамидов формулы II из цианосоединений формулы V протекает аналогично подробно описанному в способе (ii) получению карбоксамидов формулы I из цианосоединений формулы IV.

Следующая возможность получения соединений формулы II состоит в том, что соединение формулы V, в которой группа CW₁W₂ определена, как в формуле II, обрабатывают этанолом и соляной кислотой, например, в хлороформе или диэтиловом эфире, при этом образуется соответствующий гидрохлорид иминоэтилового спирта, который в результате преобразования аммиаком и, например, метанола можно перевести в желаемый карбоксимидамид формулы II.

Исходные соединения формулы V, собственно, являются известными, или их можно получить аналогично известным соединениям.

Соединения формулы V можно получать, например, в результате внутримолекулярного ацилирования по Фриделю-Графтсу фенил-низших алкановых кислот группы формулы VI

,

в которой W₄ означает циано или его предшественник, или его кислотные производные, например хлориды или ангидриды. В качестве катализаторов при использовании свободных кислот можно применять, например, полифосфорную кислоту, а при использовании хлорида или ангидрида, например, AlCl₃.

Предпочтительно при этой реакции используются соединения формулы IV, в которой W₄ означает не циано, а его предшественник, например галоген, особенно бром, или защищенный амино, например ацетиламино.

После стадий циклизации предшественника цианогруппы можно перевести известным способом в цианогруппу, например бром, в результате преобразования с помощью цианида меди (I) или ацетиламиногруппы с отщеплением ацетилзащитной группы, диазотирования и обработкой цианидом меди (I).

Соединения формулы V, в которой группа CW₁W₂ означает карбонил, можно получить также, например, в результате окисления, например, посредством трехокиси хрома (CrO₃), из соответствующих некарбонильных соединений формулы VII

,

в которой W₄ означает циано или ее предшественник, как определено выше. Если используется предшественник, то ее снова после успешного окисления следует переводить в цианогруппу, например, как указано выше.

Способ (ii). Относится к получению соединения IV, где W₃ - модифицированная карбоксигруппа, такая, как галогенкарбонил, циано, ди-низшая алкоксиимино, ди-низшая алкил-тиоимино группа или тиокарбамоил.

Группа W₃ в соединении формулы IV при получении амидинов формулы II, например, может означать: образующуюся присоединением кислот соль сложного иминоэфира, содержащего низшие алкильные группы, или сложного имино-тиол эфира, содержащего низшие алкильные группы, например - C(=NH)-OC₂H₅HCl или -C(=NH)-SC₂H₅HCl, или цианогруппу.

В результате преобразования сложного иминоэфира, содержащего низшие алкильные группы, формулы IV (в виде соли) посредством аммиака получают незамещенные амидины формулы I. Циано-соединения формулы IV можно, например, в результате преобразования с помощью амида щелочных металлов, например KNH₂, перевести в основание соединения I.

Группа W₃ в соединении формулы IV при получении карбамоил-соединений формулы I может означать, например, карбокси, галокарбонил (например, COCl), ди-низший алкоксикарбонил или цианогруппу. Образование в данном случае одно- или двузамещенных карбамоильных соединений формулы I из соответствующих промежуточных продуктов формулы IV, в которой W₃ имеет вышеуказанные значения в результате преобразования посредством аммиака собственно известно. Промежуточные продукты формулы IV, в которой W₃ означает циано, могут быть, например, в результате частичного гидролиза, с помощью реакции Графа-Риттера или посредством сложных имидоэфиров карбоновой кислоты приведены в одно- или двузамещенные карбамоильные соединения формулы I. Условия при гидролизе циано-промежуточных продуктов могут быть выбраны таким образом, чтобы реакция прекращалась на стадии амида. Для этой цели можно использовать, в частности, гидролиз с кислотой, например 80%-ной серной кислотой (при нагревании), полифосфорной кислотой (при 110-150^oC), бромистым водородом в уксусной кислоте (при комнатной температуре, в присутствии муравьиной кислоты или просто растворителя) или HCl-газом в эфирном растворе, сопровождаемые добавлением воды или водной соляной кислоты, или с помощью галогенидов бора.

С помощью реакции Графа-Риттера удается также получение N-замещенных амидов из нитрилов формулы IV. Для этого нитрилы подвергают реакции преобразования в присутствии сильной кислоты, преимущественно 85-90%-ной серной кислоты, или также полифосфорной кислоты, муравьиной кислоты, бромтрифторида или других кислот Льюиса, однако не хлорида алюминия, с помощью соединений, которые в кислой среде могут образовывать ионы карбения, то есть, например, посредством олефинов, таких, как пропилен, или спиртов, таких, как этанол.

Имиды сложных эфиров карбоновых кислот получают, например, в результате катализируемого кислотой присоединения спиртов к нитрилам формулы IV. Из имидов сложных эфиров получают амиды с помощью Пиннер-расщепления в результате термического разложения солей сложных имидоэфиров при температурах свыше около 80^oC.

Соединения формулы IV, в которой W₃ означает циано, могут быть получены в результате преобразования соединения формулы V с помощью соединения формулы III согласно способу (ii). Из соединений формулы IV, в которой W₃ означает циано, можно получать другие соединения формулы IV, в которой W₃ означает свободную или функционально преобразованную карбоксигруппу собственно известным образом или как описано выше.

Соединения формулы I, в которой X означает остаток -C(=NH)-NH₂, могут быть также получены посредсством преобразования соединений формулы IV, в которой W₃ означает остаток -C(=S)-NH₂, при S-алкилировании, например, с помощью тетрафторбората оксония, в котором три атома водорода замещены на низшие алкильные группы, и последующего преобразования с помощью аммиака или соответствующей соли аммония, например хлорида.

Соединения формулы I могут быть переведены в другие соединения формулы I.

Так, например, соединения формулы I, в которой X означает остаток C(= S)-NH₂, в результате S-алкилирования, например, посредством тетрафторбората оксония, в котором три атома водорода замещены на низшие алкильные группы, и последующего преобразования аммиаком или, в частности, с помощью соответствующей аммониевой соли можно преобразовать в соединения формулы I, в которой X означает остаток -C(=NH)-NH₂.

Соединения формулы I, в которой X означает N-гидроксиамидино-остаток -C(= NR₈)-NHOH, могут быть превращены в результате реакции преобразования с помощью пентакарбонила железа [Fe(CO₅)] в другие соединения формулы I, в которой X означает аналогичный амидино-остаток -C(=NR₈)-NH₂ (см. например, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 761).

Получаемые согласно способу свободные соединения формулы I с солеобразующими свойствами могут быть переведены собственно известным образом в их соли, соединения с основными свойствами, например, в результате обработки кислотами, или уже с помощью протоновых кислот [PA] или преимущественно другими протоновыми кислотами, например не попадающими под определение [PA] органических кислот, таких, как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, или неорганические кислоты, такие, как серная кислота, галогенные водородные кислоты, такие, как HF, HCl, HBr или HI, далее азотисто-водородная кислота или фосфорная кислота. Особенно предпочтительными являются галогенные водородные кислоты. Такое преобразование осуществляется, например, аналогично способу a) для получения образующихся присоединением кислот солей оснований формулы I с кислотами [PA]

Образующиеся присоединением кислот соли оснований формулы I, в частности, такие соли с другими протонными кислотами, чем [PA] могут быть также переведены в свободные основания. Это может произойти, например, в результате перевода в свободное основание, например, благодаря преобразованию применяемой как исходный материал соли соединения формулы I с помощью гидрокси-основания, такого, как гидроокись щелочного металла, например NaOH или KOH, в водном растворе в присутствии или преимущественно в отсутствии органического растворителя, как определяется под пунктом a), в свободное основание, далее в результате диализа посредством ионообменников или в результате гелиевой хроматографии.

Получение исходных соединений формул II, III и IV осуществляется как изложено при более подробном описании способов i) и ii).

Вследствие тесного отношения между соединениями формул I, II, III, IV, а также V, VI и VII в свободной форме, если названные соединения содержат солеобразующие группы, в виде солей следует в вышеописанном и нижеследующем изложении под свободными соединениями и их солями понимать надлежащим образом в данном случае также и соответствующие соли, например, соли, образующиеся присоединением кислот, или также соли с основаниями, и/или свободные соединения.

Получение солей, например, соединений формулы II, III и IV с солеобразующими группами осуществляется аналогично получению солей оснований формулы I (способ а).

Соединения, включая их соли, могут быть получены также в виде гидратов, или их кристаллы могут включать, например, растворители, используемые для кристаллизации.

Получаемые согласно способам i) или ii) смеси изомеров можно известным способом разделить на отдельные изомеры, рацематы, например, в результате образования солей с помощью оптически чистых солеобразующих реагентов и разделения полученной таким образом смеси диастереомеров, например, посредством фракционной кристаллизации.

Вышеприведенные реакции под способами i) и ii) могут быть осуществлены собственно в известных условиях реакции в отсутствии или обычно присутствии растворителей или разбавителей, преимущественно таких, которые являются инертными по отношению к применяемым реактивам и растворяют их в отсутствии или присутствии катализаторов, средств конденсации или нейтрализующих реактивов, в зависимости от характера реакции и/или компонентов, участвующих в реакции при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например в температурном диапазоне в пределах около 70^oC до около 190^oC, преимущественно от 20^oC до 150^oC, при комнатной температуре или при температуре кипения применяемого растворителя в соответствующей раеакционной смеси, при атмосферном давлении или в закрытой емкости, в данном случае под давлением и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере азота.

Ниже описано получение некоторых исходных соединений формулы I. Температуры указываются в градусах Цельсия. Применяются следующие сокращения: абс. абсолютный (безводный); D₂O дейтерированная вода; DMF-N,N-диметилформамид; DMSO-d₆-пердейтерированный диметилсульфоксид; эфир диэтиловый эфир; ИК инфракрасная спектроскопия; THF - тетрагидрофуран; MS(FAB) масс-спектр ("Fast Atom Bombardment").

1. Исходное соединение А: 4-амино-1-инданон-2"-амидиногидразона дигидрохлорид

Раствор в количестве 3,8 г (27,9 ммолей) гидрокарбоната аминогуанидина в 200 мл воды и 14,7 мл 2N соляной кислоты нагревают до 60^o и при помешивании в течение 30 мин разбавляют раствором 5,85 г (27,8 ммоля) 4-амидино-1-инданон-гидрохлорида в 200 мл воды. Эту реакционную смесь кипятят в течение 24 ч при обратном потоке и после охлаждения выпаривают до сухого вещества. Остаток суспендируют в 50 мл этанола, фильтруют, промывают этанолом и эфиром и высушивают. Получают, таким образом, указанное в заголовке соединение, которое содержит 1 моль кристаллизационной воды, температура плавления > 330^oC, MS(FAB):(M+H)⁺=231; ¹H-ЯМР (D₂O): 8,08 (d, 1H); 1,75 (d, 1H), 7,58 (t, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2H).

Промежуточные продукты получают следующим образом:

(а) 4-тиокарбамоил-1-инданон

Раствор в количестве 12,1 г (77 ммолей) 4-циано-1-инданона [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] в 220 мл пиридина и 10,6 мл (77 ммолей) триэтиламина насыщают при 40^o в течение 3 ч сероводородом, а следующие 16 ч помешивают при той же температуре. Эту реакционную смесь выпаривают после охлаждения до сухого вещества, а остаток разбавляют с помощью 300 мл воды. Кристаллический продукт желтого цвета отсасывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из уксусного эфира. Получают таким образом указанное в заголовке соединение с температурой плавления 197^o (разложение).

(б) 4-амидино-1-инданона гидрохлорид

Раствор в количестве 9,8 г (51,3 ммоля) 4-тиокарбамоил-1-инданона в 500 мл абс. хлористого метилена разбавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона посредством 10,8 г (54 ммоля) тетрафторбората триэтилоксония. Через 16 ч в этот реакционный раствор добавляют смесь, состоящую из 4,2 карбоната калия и 4,2 мл воды. Помешивают в течение непродолжительного времени, фильтруют и промывают фильтрат водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный таким образом этилтио-иминоэфир растворяют в 160 мл абс. этанола, разбавляют с помощью 3,3 г (60 ммолей) хлорида аммония и в течение 20 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения эту реакционную смесь выпаривают до сухого вещества. Полученное соединение, указанное в заголовке, очищают посредством хроматографии на 1000 мл Амберлита ER-180 смола (вода как растворитель для вымывания) и кристаллизуют из зтанол/эфира; температура плавления 215-218^o (разложение).

2. Исходное соединение В: 4-амидино-1-инданон-2"-(N-гидроксиамидино)-гидразона гидрохлорид

Раствор 316 мг (1,5 ммоля) 4-амидино-1-инданон-гидрохлорида (см. предварительную стадию 1) исходное соединение А) в 7 мл метанола разбавляют раствором 394 мг (1,5 ммоля) 1-амино-3-гидроксигуанидин-4-толуолсульфоната в 6 мл воды и 0,75 мл (1,5 ммоля) 2N соляной кислоты, нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником, и в течение 16 ч помешивают при комнатной температуре. Эту реакционную смесь выпаривают, а остаток очищают посредством хроматографии (Pharmacia колонна SR-28-100) на силикагеле OPTI-UP (вода как растворитель для вымывания, 5 мл фракция, скорость протекания 27,5 мл/ч). Содержание фракций 58-78 соединяют, выпаривают, а остаток кристаллизуют из этанола. Получают таким образом указанное в заголовке соединение в виде воскообразных кристаллов. MS(FAB): (M+H)⁺= 247; ¹H-ЯМР (D₂O): 8,06(d, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,36 (m, 2H); 2,98 (m, 2H).

3. Исходное соединение С: 5-амидино-1-тетралон-2"-амидиногидразона дигидрохлорид

Раствор в количестве 0,41 г (3 ммоля) бикарбоната аминогуанидина в 3,5 мл 0,1 N соляной кислоты разбавляют посредством 0,675 г (3 ммоля) 5-амидино-1-тетралон-гидрохлорида и в течение 72 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения выпаривают до сухого вещества и перекристаллизовывают указанное в заголовке соединение из метанола/эфира, температура разложения > 250^o; MS(FAB):(M+H)⁺=245; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): d 11,3 (s, 1H); 9,5 (m, 4H); 8,65 (d, 1H); 7,92 (m, 3H); 7,52 (d, 1H); 7,46 (t, 1H); 2,7-2,85 (m, 4H); 1,9 (m, 4H).

Промежуточные продукты получают следующим образом:

а) 5-циано-1-тетранон

Раствор в количестве 1,0 г (4,4 ммоля) 5-бром-1-тетралона [J. Org. Chem. 49, 4226 (1984)] в 1,3 мл DMF разбавляют посредством 0,41 г (4,5 ммоля) цианида меди (1) и в течение 6 ч помешивают при температуре 160^o. Эту реакционную смесь охлаждают затем до 80^o и добавляют раствор 1,6 г гексагидрата хлорида железа (III) в 2,5 мл воды и 0,44 мл концентрированной соляной кислоты. Дополнительно помешивают в течение 45 мин, охлаждают, разбавляют эту реакционную смесь водой и экстрагируют с помощью толуола. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Получают таким образом названное в заготовке соединение в виде кристаллов желто-оранжевого цвета, ИК (CH₂Cl₂): 2220, 1690 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 8,26 (q, 1H); 7,81 (q, 1H); 7,43 (t, 1H); 3,21 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,23 (m, 2H).

б) 5-тиокарбамоил-1-тетралон

Аналогично способу, описанному для исходного соединения A на стадии 1а), 10,6 г (62 ммоля) 5-циано-1-тетралона в 200 мл пиридина и 8,6 мл триэтиламина обрабатывают сероводородом и выдерживают. Перерабатывая, получают таким образом названное в заголовке соединение в виде кристаллов желтого цвета, температура плавления 200 205^oC.

в) 5-амидино-1-тетралона гидрохлорид

Аналогично способу, описанному для исходного соединения A в 1б), 8,6 г (42 ммоля) тиокарбамоил-1-тетралона подвергают обработке с помощью 8,8 г (44 ммоля) тетрафторбората триэтилоксония и 2,6 г (49 ммолей) хлорида аммония. Получают таким образом указанное в заголовке соединение в виде кристаллов светло-розовой окраски; MS (FAB):(M+H)⁺=189.

4. Исходное соединение D: 2"-амидиногидразон 4-тиокарбамоил-1-инданона гидрохлорид

Раствор 1,9 г (10 ммолей) 4-тиокарбамоил-1-инданона, полученного как описано для соединения A в 1а), в 50 мл этанола разбавляют посредством 1,36 г (10 ммолей) бикарбоната аминогуанидина и 10 мл 2N соляной кислоты и нагревают в течение 24 ч с обратным холодильником. Эту реакционную смесь после охлаждения выпаривают до сухого вещества, при этом получают названное в заголовке соединение.

5. Исходное соединение E: 2"-амидиногидразон 4-(N-гидроксиамидино)-1-инданона дигидрохлорид

0,2 г (3 ммоля) гидрохлорида гидроксиламина суспендируют в 1 мл абс. этанола и разбавляют 2 мл 1N раствора этоксида натрия в этаноле. Эту смесь помешивают в течение 1 ч и фильтруют. В фильтрат добавляют раствор 0,26 г (1 ммоль) 2"-амидиногидразон 4-циано-1-инданона гидрохлорид (см. пример 18а) в 2 мл воды и нагревают в течение 6 ч с обратным холодильником. После охлаждения эту реакционную смесь выпаривают и кристаллизуют названное в заголовке соединение из воды, температура плавления > 250^o; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆+D₂O): d 8,12 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,83 (m, 2H).

6. Исходное соединение F: 2"-амидиногидразон 4-амидино-2-метил-1-инданона дигидрохлорид

Раствор 1,0 г (5,0 ммоля) 4-амидино-2-метил-1-инданон-дигидрохлорида и 0,68 г (5,0 ммоля) бикарбоната аминогуанидина в 10 мл 0,5N соляной кислоты помешивают в течение 120 ч при 25^oC. Перекристаллизованный продукт отсасывают, промывают небольшим количеством воды и высушивают. Получают таким образом указанное в заголовке соединение, температура плавления > 250^oC; MS (FAB): (M+H)⁺=245; ¹H-ЯМР (D₂O): d 7,95 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 3,45 (m, 2H); 2,85 (d, 1H); 1,12 (d, 3H).

Предварительные стадии проводят следующим образом.

4-тиокарбамоил-2-метил-1-инданон

Аналогично способу, описанному в 1а) для исходного соединения A 11,1 г (65 ммолей) 4-циано-2-метил-1-инданона (см. патент США 3956363) в 200 мл пиридина и 9,7 мл триэтиламина обрабатывают сероводородом и перерабатывают. Получают таким образом названное в заголовке соединение в виде кристаллов желтого цвета, температура плавления 195 198^oC (разложение); ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): d 9,61 (s, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 1,23 (s, 3H); 1,19 (s, 3H).

(б) 4-амидино-2-метил-1-инданона гидрохлорид

Аналогично способу, описанному в 1б) для исходного соединения A, 10,2 г (50 ммолей) 4-тиокарбамоил-2-метил-1-инданона подвергают обработке посредством 11,0 г (55 ммолей) тетрафторбората триэтилоксония и 3,2 г (60 ммолей) хлорида аммония. Получают таким образом указанное в заголовке соединение в виде кристаллов розового цвета. Оно подлежит непосредственно дальнейшему преобразованию.

7. Исходное соединение G: 2"-амидиногидразон 5-амидино-6-метокси-1-тетралона дигидрохлорид

Аналогично исходному соединению A в примере 1, исходя из 5-циано-6-метокси-1-тетралона [Chem. Pharm. Bull. 31, 2329 (1983)] получают указанное в заголовке соединение.

8. Исходное соединение H: 2"-амидиногидразон 4-амидино-6-метокси-7-метил-1-инданона дигидрохлорид

Аналогично исходному соединению C, исходя из 4-бром-6-метокси-7-метил-1-инданона (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1974, 1911) получают указанное в заголовке соединение.

9. Исходное соединение I: 2"-амидиногидразон 4-амидино-6,7-диметил-1-инданона дигидрохлорид

Аналогично исходному соединению A в п.1), исходя из 4-амидино-6,7-диметил-1-инданон-гидрохлорида получают указанное в заголовке соединение, температура плавления > 240^oC; MS (FAB):(M+H)⁺=259; ¹H-ЯМР (D₂O): d 7,43 (s, 1H); 3,12 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,24 (s, 3H).

Промежуточные стадии проводят следующим образом:

(а) 4-циано-6,7-диметил-1-инданон

Смесь, состоящую из 17,8 г (74,5 ммоля) 4-бром-6,7-диметил-1-инданон [J. Het. Chem. 24, 677 (1987)] и 7,3 г (82 ммоля) цианида меди (I) в 18 мл DMF помешивают при 170^oC. Эту реакционную смесь затем охлаждают до 100^oC и последовательно разбавляют посредством 200 мл толуола и раствора 31,2 г гексагидрата хлорида железа (III) в 47 мл воды и 8,2 мл концентрированной соляной кислоты. Помешивают в течение 20 мин при 70^oC, охлаждают и разбавляют эту реакционную смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают водой, полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой; высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из уксусной кислоты и эфира, и он соответствует указанному в заголовке соединению. Получают кристаллы бежевого цвета, температура плавления 160 163^oC; ИК (CH₂Cl₂): 2220, 1710 см^-1.

(б) 4-тиокарбамоил-6,7-диметил-1-инданон

Аналогично способу, описанному в 1a) для исходного соединения A, 10 г (54,1 ммоля) 4-циано-6,7-диметил-1-инданона в 200 мл пиридина и 7,5 мл триэтиламина обрабатывают сероводородом и перерабатывают. Получают таким образом названное в заголовке соединение в виде кристаллов желтого цвета, температура плавления 207 208^oC; ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): d 10,03 (s, 1H); 9,49 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 3,12 (m, 2H); 2,61 (m, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).

(в) 4-амидино-6,7-диметил-1-инданона гидрохлорид

Аналогично способу, описанному в 1б) для исходного соединения A, 4,4 г (20 ммолей) 4-тиокарбамоил-6,7-диметил-1-инданона обрабатывают с помощью 4,26 г (21 ммоль) тетрафторбората триэтилоксония и 1,2 г (24 ммоля) хлорида аммония. Получают таким образом названное в заголовке соединение в виде кристаллов бежевого цвета.

10. Исходное соединение J: 2"-амидиногидразон 4-амидино-7-гидрокси-3-метил-1-инданона дигидрохлорид

Аналогично исходному соединению C указанное в заголовке соединение получают исходя из 4-бром-7-гидрокси-3-метил-1-инданона [Indian J. Chem. Sect. B 24 B, 1061 (1985)]

11. Исходное соединение K: 2"-амидиногидразон 4-(метиламидино)-1-инданона дигидрохлорид

Аналогично способу, описанному в 1б) для исходного соединения A, 2"-амидиногидразон 4-тиокарбамоил-1-инданона гидрохлорид (исходное соединение D подвергают преобразованию посредством тетрафторбората триэтилоксония и хлорида метиламмония, при этом получают названное в заглавии соединение.

12. Исходное соединение L: 2"-амидиногидразон 4-амидино-6,7-диметокси-1-инданона дигидрохлорид

Раствор 0,4 г (3 ммоля) бикарбоната аминогуанидина в 6 мл 0,5N соляной кислоты разбавляют посредством 0,73 г (2,7 ммоля) 4-амидино-6,7-диметокси-1-инданон-гидрохлорида и помешивают в течение 24 ч при 50^oC. После охлаждения кристаллический продукт отсасывают, промывают небольшим количеством воды и высушивают. Получают названное в заголовке соединение, температура плавления > 220^oC; MS (FAB): (M + H)⁺ 291; ¹Н-ЯМР (D₂O): d 7,45 (s, 1H); 3,97 (s, 6H); 3,27 (m, 2H); 2,98 (m, 2H).

Предварительные стадии проводят следующим образом.

(а) 4-циано-6,7-диметокси-1-инданон

Смесь, состоящую из 6,57 г (24,2 ммоля) 4-бром-6,7-диметокси-1-инданона [Can. J. Chem. 57, 1603 (1979)] и 2,5 г (28 ммолей) цианида меди (I) в 7 мл DMF, помешивают в течение 5,75 ч при 170^oC. Эту реакционную смесь охлаждают до 100^oC и последовательно разбавляют с помощью 70 мл толуола и раствора 9,7 г (36 ммолей) гексагидрата хлорида железа (III) в 15,6 мл воды и 3,5 мл концентрированной соляной кислоты. Дополнительно размешивают в течение 30 мин при 80^oC, охлаждают и разбавляют эту реакционную смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают водой, полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой, высушивают и выпаривают. Остаток дистиллируют при 150 160^oC/0,1 мбар в перегонном аппарате, имеющем трубку с шаровым расширением, и он соответствует указанному в заголовке соединению, температура плавления 150^oC; ИК (CH₂Cl₂): 2220, 1710 см^-1; ¹Н-ЯМР (CDCl₃): d 7,33 (s, 1H); 4,12 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 2,76 (m, 2H).

(б) 4-тиокарбамоил-6,7-диметокси-1-инданон

Аналогично способу, описанному в 1а) для исходного соединения A, 3,7 г (17 ммолей) 4-циано-6,7-диметокси-1-инданона в 100 мл пиридина и 2,4 мл триэтиламина подвергают обработке посредством сероводорода и перерабатывают. Получают таким образом указанное в заголовке соединение в виде кристаллов светло-желтого цвета, температура плавления 196 199^oC; ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): d 1,06 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 3,84 (s, 6H); 3,13 (m, 2H); 2,63 (m, 2H).

(в) 4-амидино-6,7-диметокси-1-инданона гидрохлорид

Аналогично способу, описанному в 1б) для исходного соединения A, 3,3 г (13 ммолей) 4-тиокарбамоил-6,7-диметокси-1-инданона обрабатывают посредством 2,8 г (14 ммолей) тетрафторбората триэтилоксония и 0,8 г (15 ммолей) хлорида аммония. Получают таким образом названное в заголовке соединение в виде кристаллов бежевого цвета, температура плавления 188^o (с разложением); ¹Н-ЯМР (DMSO-d₆): d 9,4 (s, 3H); 7,63 (s, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 2,68 (m, H).

13. Исходное соединение M: 2"-амидиногидразон 4-амидино-6-метил-1-инданона дигидрохлорид

Аналогично исходному соединению C, исходя из 4-бром-6-метил-1-инданона (Bull. Soc. Chim. France, 1964, 3103), получают названное в заголовке соединение, температура плавления > 250^oC; MS (FAB): (M + H)⁺ 245; ¹Н-ЯМР (D₂O): d 7,89 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 3,34 (t, 2H); 2,96 (t, 2H); 2,45 (s, 3H).

14. Исходное соединение N: 2"-амидиногидразон 4-амидино-3-метил-1-инданона дигидрохлорид

Раствор 300 мг (1,3 ммоля) 4-амидино-3-метил-1-инданон-гидрохлорида в 6 мл воды разбавляют 300 мг (2,3 ммоля) бикарбоната аминогуанидина в 4 мл 0,5N соляной кислоты и помешивают в течение 24 ч при 80^oC. Эту реакционную смесь охлаждают, выпаривают, а остаток очищают в результате хроматографии на 180 мл Амберлита ER-180 смола с помощью воды как растворителя для вымывания. Указанное в заголовке соединение перекристаллизовывают из метанола/эфира, температура плавления > 250^oC; R_f 0,18 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. аммиак 5 3 1); MS (FAB): (M + H)⁺ 245; ¹Н-ЯМР (D₂O): 7,97 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,17 (q, 1H); 2,49 (d, 1H); 1,24 (d, 3H).

Предварительные стадии проводят следующим образом.

(а) 4-циано-3-метил-1-инданон

Смесь из 2,6 г (11,5 ммоля) 4-бром-3-метил-1-инданона [J. Org. Chem. 22, 1019 (1957)] и 1,14 г (12,7 ммоля) цианида меди (I) в 2,5 мл DMF помешивают в течение 6 ч при 170^oC. Эту реакционную смесь затем охлаждают до 100^oC и последовательно разбавляют посредством 50 мл толуола и раствора 4,5 г (16,5 ммоля) гексагидрата хлорида железа (III) в 7 мл воды и 1,7 мл концентрированной соляной кислоты. Помешивают в течение 20 мин при 70^o, охлаждают и разбавляют реакционную смесь толуолом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают водой, полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и снова промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток перегоняют при 100-120^o/0,05 мбар в перегонном аппарате, имеющем трубку с шаровым расширением. Соответствует указанному в заголовке соединению, температура плавления 109-111^oC; ИК(CH₂Cl₂: 2220, 1710 см^-1; ¹H-ЯМР (CDCl₃): d 7,92 (m,2H); 3,73(m,1H);3,73 (m,1H); 3,03 (q,1H); 2,40( q, 1H); 1,55 (d, 3H).

б) 4-тиокарбамоил-3-метил-1-инданон

Аналогично способу, описанному в 1а) для исходного соединения А, 1,45 г (8,47 ммоля) 4-циано-3-метил-1-инданона в 25 мл пиридина и 1,2 мл триэтиламина подвергают обработке посредством сероводорода и перерабатывают. Получают таким образом указанное в заголовке соединение в виде кристаллов бледно-желтого цвета, температура плавления 198-200^oC; ¹H-ЯМР (DMSO d₆): d 9,78 (s, 1H); 7,65(m, 2H); 7,46(m, 1H); 3,98(m, 1H); 2,95 (q, 1H); 2,26(q, 1H); 1,25 (d, 3H).

(в) 4-амидино-3-метил-1-инданона гидрохлорид

Аналогично способу, описанному в 1б) для исходного соединения А, 0,96 г (4,68 ммоля) 4-тиокарбамаил-3-метил-1-инданона обрабатывают посредством 1,0 г (4,93 ммоля) тетрафторбората триэтилоксония и 0,3 г (6 ммолей) хлорида аммония. Получают таким образом названное в заголовке соединение в виде кристаллов бежевого цвета. ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): d 9,59 (s, 4H); 7,65 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 2,95 (q, 1H); 2,26 (q, 1H); 1,25 (d, 3H).

15. Исходное соединение О: 2"-амидиногидразон 4-амидино-2-этил-1-инданона дигидрохлорид

3-(2-Бромфенил)-2-этилпропионовая кислота (немецкий патент 2733868) при нагревании циклизуют в присутствии полифосфорной кислоты до соответствующего 1-индинона и аналогично способу, описанному для исходного соединения C, превращают в соединение, названное в заголовке. Температура плавления > 250^oC; MS (FAB):(M+H)⁺=259; ¹H-ЯМР (D₂O): d 7,96 (d, 1H); 7,65(d, 1H); 7,48(t, 1H); 2,95-3,48 (m, 2H): 1,3-1,8 (m,2H); 0,83 (t,3H).

16) Исходное соединение Р: 2-амидиногидразон 4-амидино-2-н-бутил-1-инданона дигидрохлорид

3-(2-Бромфенил)-2-н-бутилпропионовая кислота (немецкий патент 2733868) циклизуют при нагревании с полифосфорной кислотой до соответствующего 1-инданона и аналогично способу, описанному для исходного соединения C, превращают в соединение, указанное в заголовке.

Другие способы получения соединения исходного А

(2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона дигидрохлорид)

17. Аналогично способу, описанному в 1б) для исходного соединения А

2"-амидиногидразон 4-тиокарбамоил-1-инданона гидрохлорид (исходное соединение D) подвергают преобразованию с помощью тетрафторбората триэтилоксония и хлорида аммония, при этом получают исходное состояние A, температура плавления > 330^o; MS (FAB): (M+H)⁺= 231; ¹H-ЯМР (D₂O): d 8,08(d, 1H); 7,75(d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,96 (m, 2H).

18. Раствор 0,26 г (1 ммоль) 2"-амидиногидразон 4-циано-1-инданона гидрохлорид в 5 мл абс. метанола разбавляют посредством 1,2 мл 1N раствора метоксида натрия в метаноле и в течение 16 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения в эту реакционную смесь добавляют 0,16 г (3 ммоля) твердого хлорида аммония и помешивают в течение 1 ч при 60^o. Реакционную смесь затем выпаривают, а остаток кристаллизуют из разбавленного метанола. Получают таким образом исходное соединение А, температура плавления > 330^oC.

Промежуточные стадии проводят следующим образом.

(a) 2"-амидиногидразон 4-циано-1-инданона гидрохлорид

Аналогично способу, названному в п.1 для исходного соединения A, 314 мг (2 ммоля) 4-циано-1-инданона растворяют в 20 мл метанола, разбавляют раствором 272 мг (2 ммоля) бикарбоната аминогуанидина в 9 мл воды и 1 мл 2N соляной кислоты и перемешивают в течение 4 дней с обратным холодильником. После охлаждения эту реакционную смесь выпаривают до сухого вещества, а остаток кристаллизуют из воды. Получают таким образом названное в заголовке соединение, температура плавления > 230^oC; ¹H-ЯМР (DMSO-d₆/D₂O): d 8,16 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 3,28 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); ИК (нужол/парафин/): 2190 см^-1(CN).

19. Раствор 6,12 г (45 ммолей) бикарбоната аминогуанидина в 100 мл воды и 46 мл 1N соляной кислоты разбавляют посредством 9,46 г (44,9 ммоля) 4-амидино-1-инданон-гидрохлорида (см. исходное соединение А, 1б), и размешивают в течение 24 ч при 24^oC. Кристаллический продукт отсасывают, промывают небольшим количеством воды и кристаллизуют из 300 мл воды. Получают таким образом исходное соединение А, содержащее 1 моль кристаллизационной воды, температура плавления > 330^o; MS (FAB): (M+H)⁺ 231:¹H-ЯМР (D₂O) d 8,08 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,98 (m, 2H).

20. Смесь 0,32 г (1 ммоль) 2"-амидиногидразон 4-(N-гидроксиамидино)-1-инданона дигидрохлорида (исходное соединение E), 0,36 мл (2 ммоля) триэтиламина и 0,2 г (1 ммоль) пентакарбонила железа в 10 мл абс. THF кипятят в течение 16 ч с обратным холодильником. Эту реакционную смесь затем выпаривают, а остаток кристаллизуют из разбавленной соляной кислоты, при этом получают исходное соединение А, температура плавления > 330^o.

21. Исходное соединение Q: 2-амидиногидразон 4-амидино-2-пропил-1-инданона дигидрохлорид

Аналогично исходному соединению O, исходя из 2-бромбензоилбромида и сложного диэтилового эфира малоновой кислоты, получают указанное в заголовке соединение, температура плавления > 250^oC; MS (FAB):(M+H)⁺= 273; ¹H-ЯМР (D₂O): d 7,98 (d, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,49 (t, 1H); 3,44 (m, 2H); 3,01 (m, 1H); 1,1-1,75 (m, 4H); 0,81 (t, 3H).

Примеры

Температуры указываются в градусах Цельсия (^oC). Если отсутствует указание температуры, то соответствующая реакция осуществляется при комнатной температуре. В случае если производят выпаривание, то это осуществляется с помощью ротационного испарителя, если не указано ничего другого.

Величины для протонной ядерной резонансной спектроскопии указываются в ppm ("частей на миллион"), в расчете на тетраметилсилан (d 0) как инертного стандарта. d дуплет, s синглетт, t триплетт, m мультиплетт.

Элементные анализы указывается брутто-формула, молекулярный вес, расчетные и найденные величины.

Применяемые краткие обозначения и сокращения имеют следующие значения, указанные выше при получении исходных веществ: ¹H -ЯМР-протон-магнитная ядерно-резонансная спектроскопия.

Пример 1: 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданодицикламат

Раствор в количестве 460 мг (2 ммоля) амидиногидразона-амидиноинданона-1 в 80 мл метанола разбавляют раствором 717 мг (4 ммоля) N-циклогексилсульфаминовой кислоты в 20 мл метанола и выпаривают до сухого вещества. Остаток растворяют в этаноле и кристаллизуют в результате добавления диэтилового эфира. Получают таким образом указанное в заголовке соединение, температура плавления 210^o (при разложении); ¹Н-ЯМР (D₂O); d 7,97 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,47 (t, 1H); 3,25 (m, 2H); 2,9 (m, 4H); 1,2 (m, 20H); элементный анализ для C₂₃H₄₀N₈O₆S₂ (588.75); расч. 46,92% C, 6,85% H, 19,03% N; найдено 46,5% C, 6,9% H, 19,0% N.

Исходный материал получают следующим образом:

а) 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона

9,63 мл (30 ммолей) 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона дигидрохлорида (исходное соединение А, полученное по одному из способов, описанных в "Исходных соединениях", например, в п.16), растворяют в 900 мл воды, нагретой до 70-80^o и охлаждают до 10^oC. Этот раствор затем по каплям, при помешивании разбавляют посредством 30 мл 2N натрового щелока. Осажденный продукт отсасывают, промывают небольшим количеством ледяной воды и высушивают. Он представляет собой названное в заголовке соединение, температура плавления 250^o (при разложении).

Пример 2: 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона диоктанат

Раствор 460 мг (2 ммоля) 1-амидиногидразона 4-амидиноинданона (пример 1а) в 80 мл метанола разбавляют посредством 631 мкл (4 ммоля) октановой кислоты и выпаривают до сухого вещества. Остаток растворяют в этаноле и кристаллизуют в результате добавления диэтилового эфира. Таким образом получают названное в заголовке соединение, температура плавления 190^oC (при разложении); ¹Н- ЯМР (DMSO-d₆: d 8,03 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,47 (t, 1H); 3,19 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 1,98 (t, 4H); 1,42 (m, 4H); 1,19 (s, 24H); 0,81 (t, 6H); элементный анализ для C₂₇H₄₆N₆O₄ (518,70): расч. 62,52% C; 8,94% H; 16,20% N; найдено 62,3% C; 8,8% H; 16,2% N.

Пример 3: 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона дисалицилат

Раствор в количестве 690 мг (3 ммоля) 2"-амидиногидразон-4- амидиноинданон-1 (пример 1а) в 100 мл метанола разбавляют раствором в количестве 830 мг (6 ммолей) в 50 мл этанола, и эту реакционную смесь выпаривают наполовину. Раствор разбавляют посредством 70 мл воды, при этом выкристаллизовывается указанное в заголовке соединение, температура плавления 206- 209^o (при разложении); элементный анализ для C₂₅H₂₆N₆O₆ (507,1): расч. 59,13% C; 5,19% H; 16,55% N; найдено 59,3% C; 5,2% H; 16,8% N.

Пример 4: 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона дибензолсульфонат

Раствор в количестве 690 мг (3 ммоля) 1-амидиногидразон 4-амидиноинданона (пример 1а)) в 100 мл метанола разбавляют раствором 975 мл (3 ммоля) бензолсульфоновой кислоты в 50 мл метанола и выпаривают до сухого вещества. Остаток кристаллизуют из этанола. Получают таким образом указанное в заголовке соединение, температура плавления > 250^o (при разл.); ₁Н-ЯМР (D₂O): d 7,38 7,95 (m, 16H); 3,21 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); элементный анализ для C₂₃H₂₆N₆O₆S₂ (546,63): расч. 50,54% C; 4,79% H; 15,37% N; найдено 50,4% C; 4,8% H; 15,6% N.

Пример 5: другие соли.

Пример 5a: 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона сукцинат

Раствор в количестве 920 мг (4 ммоля) 2"-амидиогидразон 4-амидино-1-инданона в 120 мл метанола разбавляют раствором 472 мг (4 ммоля) янтарной кислоты в 120 мл метанола. Кристаллический продукт отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и высушивают; этот продукт представляет собой указанное в заголовке соединение, температура плавления 200^oC (при разложении); элементный анализ для C₁₅H₂₀N₆O₄ 1,04 H₂O (367,10): расч. 49,08% C; 6,06% H; 22,89% N; найдено 49,13% C; 6,07% H; 23,04% N.

Пример 5б: 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона адипат

Раствор в количестве 230 мг (1 ммоль) 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона в 30 мл метанола разбавляют раствором в количестве 146 мг (1 ммоль) адипиновой кислоты в 25 мл этанола. Кристаллический продукт отсасывают, промывают небольшим количеством этанола и высушивают; этот продукт представляет собой указанное в заголовке соединение, температура плавления 200^oC (при разложении); элементный анализ для C₁₇H₂₄N₆O₄ 0,25 H₂O (380,92): расч. 53,60% C; 6,48% H; 22,06% N; найдено 5,79% C; 6,73% H; 21,93% H.

Пример 5в: 2"-амидиногидразон амидино-1-инданона 1,5-нафталиндисульфонат

Раствор в количестве 920 мг (4 ммоля) 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона в 120 мл метанола разбавляют раствором 1,49 мг (4 ммоля) 1,5-нафталинсульфоновой кислоты в 100 мл метанола. Кристаллический продукт отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и высушивают; этот продукт представляет указанное в заголовке соединение, температура плавления > 250^oC; элементный анализ для C₂₁H₂₂N₆O₆S₂ 2,36 H₂O (561,09): расчет. 44,95% C; 4,80% H; 14,98% N; найдено 45,06% C+ 4,98% H; 15,21% N.

Пример 5г: 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона этандисульфонат

Аналогично этому из выше- и нижеописанных примеров 2"-амидиногидразон-4-амидино-1-инданона переводят в указанное в заголовке соединение с помощью 1,2-этандисульфоновой кислоты.

Пример 5д: 2"-амидиногидразон L-4-амидино-1-инданона-тартрат

Раствор в количестве 920 мг (4 ммоля) 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона в 120 мл метанола разбавляют раствором в количестве 600 мг (4 ммоля) L-(+)-винной кислоты в 100 мл метанола. Кристаллический продукт отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и высушивают; этот продукт представляет собой названное в заголовке соединение; температура плавления 190^oC (при разложении); элементный анализ для C₁₅H₂₀N₆O₆ 0,26 H₂O (385,04): расч. 46,79% C; 5,37% H; 21,83% N; найдено 46,83% C; 5,43% H; 21,87% N.

Пример 5е: 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона цитрат

Раствор в количестве 230 мг (1 ммоль) 2"-амидиногидразона 4-амидино-1-инданона в 30 мл метанола разбавляют раствором в количестве 210 мг (1 ммоль) лимонной кислоты в 10 мл метанола. Кристаллический продукт отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и высушивают; этот продукт представляет собой названное в заголовке соединение, температура плавления > 220^oC (при разл. ); элементарный анализ для C₁₇H₂₂N₆O₇ (422,40): расч. 48,34% C; 5,25% H; 19,90% H; найдено 48,23% C; 5,33% H; 20,07% N.

Пример 6

Аналогично одному из вышеназванных примеров следующие исходные соединения могут быть переведены в соответствующие соли, образующиеся присоединением октановой кислоты, янтарной кислоты, адипиновой кислоты, салициловой кислоты, циклогексилсульфаминовой кислоты, этандисульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты или 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты:

а) 2"-(N-гидроксиамидино)-гидразон-4-амидино-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение В);

б) 2"-амидиногидразон 5-амидино-1-тетралона дигидрохлорид (исходное соединение C);

в) 2"-амидиногидразон 4-тиокарбамоил-1-инданона гидрохлорид (исходное соединение D);

г) 2"-амидиногидразон 4-(N-гидроксиамидино)-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение E);

д) 2"-амидиногидразон 4-амидино-2-метил-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение F);

е) 2"-амидиногидразон 5-амидино-6-метокси-1-тетралона дигидрохлорид (исходное соединение G);

ж) 2"-амидиногидразон 4-амидино-6-метокси-7-метил-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение H);

з) 2"-амидиногидразон 4-амидино-6,7-диметил-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение I);

и) 2"-амидиногидразон 4-амидино-7-гидрокси-3-метил-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение J);

к) 2"-амидиногидразон 4-(метиламино)-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение K);

л) 2"-амидиногидразон 4-амидино-6,7-диметоки-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение L);

м) 2"-амидиногидразон 4-амидино-6-метил-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение M);

н) 2"-амидиногидразон 4-амидино-3-метил-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение N);

о) 2"-амидиногидразон 4-амидино-2-этил-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение O);

п) 2"-амидиногидразон 4-амидино-2-н-бутил-1-инданона дигидрохлорид (исходное соединение P);

р) 2"-амидиногидразон 4-амидино-2-н-пропилинданон (исходное соединение Q).

Пример 7: 2"-амидиногидразон 4-амидино-1-инданона соль молочной кислоты

Раствор из 4,3 г (43,2 ммоля) D, L-молочной кислоты (90% Fluka 69785) в 80 мл дистиллированной воды кипятят в течение 20 мин с обратным холодильником (с целью гидролиза лактидов), после чего охлаждают до комнатной температуры. В этот раствор добавляют 5,0 г (21,6 ммоля) безводного 1-амидиногидразона 4-амидиноинданона в качестве основания и полученный раствор разбавляют водой до объема 100 мл. Затем раствор стерильно фильтруют через мембранный фильтр Nalgene (тип S CN 245-0045, Size 115 мл 45 м; Nalge Co. Рочестер, Нью-Йорк 14602) м сушат вымораживанием порциями по 2 мл. Таким путем получают флаконы с порошком желтоватого цвета, содержащие по 100 мг 2"-амидиногидразона 4-амидино-1-инданона в виде соли молочной кислоты; ¹H-ЯМР(D₂O): дельта 8,04 (d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,541 (t, 1H)+ 4,07 (q, 2H); 3,31 (m, 2H); 2,93 (m, 2H); 1,34 (d, 6H).

Пример 8: Капсулы, содержащие 0,25 г активного вещества, например, одну из солей, образующуюся присоединением кислот, указанных в примерах 1-7, могут быть получены следующим образом:

Состав (для 5000 капсул)

Активное вещество 1250 г

Тальк 180 г

Пшеничный крахмал 120 г

Стеарат магния 80 г

Лактоза 20 г

Вещества в виде порошка протирают через сито с шириной ячеек 0,6 мм и смешивают. Порции соответственно каждая 0,33 г смеси заполняются с помощью машины для заполнения капсул в желатиновые капсулы.

Пример 9 Изготавливают 10 000 таблеток, каждая из которых содержит соответственно 5 мг активного вещества, например, одной из солей, образующихся присоединением кислот, которые были получены в примерах 1-7:

Состав

Активное вещество 50,00 г

Молочный сахар 2535,00 г

Кукурузный крахмал 125,00 г

Полиэтиленгликоль 6.000 150,00 г

Стеарат магния 40,00 г

Очищенная вода quantum satis

Получение

Все компоненты в виде порошка протирают через сито с шириной ячеек 0,6 мм. Затем подмешивают активное вещество, молочный сахар, стеарат магния и половину крахмала в соответствующем смесителе. Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды, а образовавшуюся суспензию добавляют в кипящий раствор полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Образовавшуюся пасту добавляют в порошковую смесь и в данном случае гранулируют при добавлении большего количества воды. Этот гранулят высушивают в течение ночи при 35^oC, протирают через сито с шириной ячеек 1,2 мм и прессуют до получения таблеток, имеющих желобок для разлома.

(А) По способу Вильямса-Эшмана и Шенона, см. Biochem. Biophys. Res. Commun. 46, 288 (1977), определяют ингибирование фермента S-аденозилметиониндекрбоксилазы. На основании измерений, проводимых при различных концентрациях соответствующего ингибитора, выявляют lC₅₀, показателем которой служит такая концентрация ингибирующей субстанции, при которой активность названного выше фермента снижается наполовину по сравнению с контролем без использования ингибитора. В качестве сравнительного соединения служит метилглиоксаль бисгуанилгидразона, представляющий уровень техники. В табл. 1 представлены экспериментальные данные.

Приведенные данные показывают, что по своей ингибирующей эффективности предлагаемые согласно изобретению соединения превосходят те же показатели у стандартного соединения метилглиоксаль бисгуанилгидразона, которое к тому же по своей структуре существенно отличается от соединений по изобретению.

Для доказательства того, что соли согласно изобретению также обладают противоопухолевым действием, проводились следующие эксперименты на мышах, страдающих раком легкого (Mouse Lewis Lung Carcinoma).

В день подопытным мышам (мыши C 57 BL/6, женские особи, возраст 6-8 недель) делали подкожную инъекцию соответственно по 110⁶ клеток Mouse Lewis Lung Carcinoma (American Type Culture Collection, АТСС N CRL 1642; Роквилл, Мэриленд) инициировавших образование опухоли.

Затем, начиная от 4-го и кончая 19-м днем, мышам ежедневно орально вводили указанные ниже соли.

(АА) Дисалицилат (пример 3) (в 5% полиэтиленгликоль 400/0,9%-ный раствор NaCl).

(ББ) Дибензолсульфонат (пример 4) (в 0,9%-ном растворе NaCl).

Затем 1-3 раза еженедельно измеряли диаметр опухоли у обработанных и контрольных животных. Результаты экспериментов представлены следующей формулой, по которой определяли объем опухоли Т/С%



Чем меньше числовое значение, тем выше ингибирующая эффективность. Результаты см. в табл. 2.

При всех применяющихся дозах отмечается значительное подавление роста опухоли. Тем самым получено доказательство того, что такие новые соли, как дисалицилат и дибензолсульфонат, обладают в принципе таким же действием (эффективное подавление роста опухоли).

(Б) Относительно токсичности следует отметить, что таковая имеет место (от незначительной до средней), однако даже при трудно поддающихся лечению заболеваниях она вполне допустима. Так, максимально допустимая доза для крысы составляет примерно 50 мг/кг.