соль 26-[2-диалкиламиноалкил]сульфонил-пристинамицина п*00в и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью

Формула изобретения

1. Соль 26-(2-диалкиламино-алкил)сульфонил-пристинамицина П_В (26S) общей формулы



где AlK линейный или разветвленный алкиленовый радикал;

R линейные или разветвленные алкильные радикалы, причем эти радикалы содержат 1 10 атомов углерода в виде ди-п-толуилтартрата, ди-трет-бутилацетилтартрата, ди-изовалерилтартрата и ди-бутирилтартрата.

2. Соль по п.1, представляющая собой ди-п-толуолтартрат.

3. Соль по п.1, представляющая собой ди-трет-бутилацетилтартрат.

4. Соль по п.1, представляющая собой ди-бутирилтартрат.

5. Соль по п.1, представляющая собой ди-изовалерилтартрат.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая производное пристинамицина как активное вещество и фармацевтически приемлемую добавку, отличающаяся тем, что в качестве производного пристинамицина используют соединение формулы по п.1 в эффективном количестве.

7. Соль 26-(2-диалкиламино-алкил)-сульфонилпристинамицина П_В (26S) по п. 1 в качестве промежуточного продукта при очистке 26-(2-диалкиламино-алкил)сульфонил-пристинамицина П_В.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым солям 26-(2-диалкиламино-алкил)сульфонил-пристинамицина П_B.

26-(2-Диалкиламино-алкил)-сульфонил-пристинамицины П_B общей формулы (I):



где ALK обозначает линейный или разветвленный алкиленовый радикал и R обозначает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие 1 10 атомов углерода, представляет собой известные продукты, проявляющие антибактериальную активность и синергитический эффект к антибактериальной активности пристинамицина I_A и его производным, как это описано в европейском патенте 191662.

Известные способы окисления, которые направлены на получение этого сульфона приводят к продуктам, загрязненным примесью. Необходимо осуществлять последующие очистки, в частности, путем хроматографии, для того, чтобы получить продукт высокого качества и чистоты.

Кроме того, для обработки этих продуктов может быть использован ограниченный выбор растворителей. Получаемые до настоящего времени соли являются растворимыми в хлорированных растворителях или кетонах, т.е. в растворителях, обычно используемых для обработки сульфонов пристинамицина П_B. Ни одна кислота на сегодняшний день не позволяет получить соли, которые выпадали бы в осадок в используемых растворителях.

В настоящее время найдено, что соли винной кислоты, такие как ди-п-толуилтартрат, ди-трет. -бутилацетилтартрат, дибутирилтартрат и ди-изо-валерилтартрат 26-/2-диалкиламино-алкил/-сульфонил-пристинамицина П_B, представляют собой совершенно нерастворимые в органических растворителях соли и/или могут легко осаждаться, что позволяет осуществлять очистку этого сульфона с очень высокими результатами.

Вышеуказанные соли получают путем солеобразования с помощью соответствующей кислоты.

Реакция осуществляется в обычно используемых условиях, которые не затрагивают остатка молекулы. Работают в хлорированном растворителе, а именно в метиленхлориде, дихлорэтане, хлороформе, трихлорэтилене или тетрахлорэтане, или в кетоне, а именно в метилэтилкетоне, при температуре 10 25^oC.

Соли, согласно изобретению, могут быть снова трансформированы обычными методами с целью выделения таким образом очищенного исходного основания.

Новые соли согласно изобретению являются особенно интересными вследствие их нерастворимости, так как снимают проблемы очистки, которые существовали по настоящему времени.

Кроме того, соли винной кислоты 26-(2-диалкиламино-алкил/-сульфонил-пристинамицина П_B также обладают антибактериальными свойствами и свойствами, синергизирующими антибактериальную активность пристинамицина I_A, виргинамицина S и растворимых производных пристимацина I_A и виргинамицина S, описанных в патентах США N 4798827 и N 4618599.

Ин виво, они синергизируют антимикробную активность пристинамицина I_A на экспериментально информационных мышах с помощью Staphylococcus aureus IP 8203 при дозе, близкой к 75 мг/кг, перорально (ассоциация 30/70).

Их токсичность выше 750 мг/кг подкожно.

Следующие примеры иллюстрируют получение продуктов согласно изобретению.

Пример 1. В одногорлой колбе емкостью 500 см³ раствор 10,861 г ди-п-толуилвинной кислоты (26,05 ммоль) в 180 см³ дихлорметана охлаждают до 15^oC. В течение 22-х минут вводят раствор 24 г неочищенного 26-(2-диэтиламино-этил)сульфонил-пристинамицина П_B) (26S) (титр по сульфону 74,3%) в 180 см³ дихлорметана, перемешивая смесь, которая становится мутной после добавления 60% этого раствора и вновь становится полностью прозрачной по окончании добавления. Смешение этих двух растворов слегка экзотермическое. Спустя 10 минут после окончания добавления, соль начинает кристаллизоваться. Спустя 3 часа ее отфильтровывают, промывают 3 раза 20 см³ дихлорметана и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 23,37 г соли с титром 100% или реальный выход 82,6%

Непрореагировавшие ди-п-толуилвинная кислота и 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристинамицин П_B (26S) полностью содержатся в фильтрате: следовательно, это солеобразование идет необратимо.

Пример 2. Раствор 0,21 г (L)-дибутирилвинной кислоты (0,7237 ммоль) в 0,50 см³ метилэтилкетона в течение примерно 4-х минут и при перемешивании прикапывают к раствору 1,047 г 26-(2-диэтиламиноэтил)-сульфонил-пристинамицина П_B (26S) с титром 95,5% (1,4474 ммоль) в 5 см³ метилэтилкетона. Раствор остается гомогенным вплоть до окончания добавления. Сосуд, содержащий исходную кислоту, промывают 2 раза по 0,1 см³ метилэтилкетоном, которые со своей стороны добавляют к смеси. Получают осадок. Смесь перемешивают 2 часа, затем отфильтровывают через стеклянный фильтр (N 4) и промывают 0,5 см³, затем 2 раза по 1 см³ метилэтилкетона. После высушивания при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 1,1233 г (L)-дибутирилтартрата 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристинамицина П_B в форме твердого вещества беловато-кремового цвета с т. пл. 150^oC, и весовой выход составляет 92,8%

Анализ с помощью жидкостной хроматографии высокого давления таким образом полученной соли: 97,5%

Пример 3. Работая как в примере 2, но исходя из 15,6 г (L)-дибутирилвинной кислоты в 150 см³ метилэтилкетона и 75 г 26-(диэтиламиноэтил)-сульфонил- пристинамицина П_B (26S) в 750 см³ метилэтилкетона, получают, после перемешивания в течение 25 минут, осадок. Суспензию выдерживают при 0^oC в течение 5 часов, затем осадок отфильтровывают в атмосфере азота, споласкивают 100 см³, затем 150 см³ метилэтилкетона, затем 3 раза 200 см³ пентана, после чего высушивают при пониженном давлении (13,5 кПа) при 30^oC в присутствии пентоксида фосфора. Полученное твердое вещество белого цвета (68 г) затем дробят в атмосфере азота с помощью турбины с 5000 об./мин. в течение 15 минут в 700 см³ пентана, затем, после отфильтровывания, снова дробят в течение 45 минут при 6000 об./мин. в 700 см³ пентана. Твердое вещество отфильтровывают в атмосфере азота, промывают 2 раза 100 см³ пентана, затем высушивают в присутствии пентоксида фосфора при пониженном давлении (1,35 Па) при 30^oC. Таким образом получают 59,9 г (88%) (L)-дибутирилтартрата 26-(2-диэтиламиноэтил)-сульфонил-пристинамицина П_B (26 S) в форме твердого вещества белого цвета с т. пл. около 150^oC. Титр по жидкостной хроматографии высокого давления составляет 97,5% ()²_D⁰= -7,1 (c 0,1, H₂O).

Пример 4. Раствор 0,125 г (L)-ди-трет.-бутилацетилвинной кислоты (0,3619 ммоль) в 1,26 см³ метилэтилкетона при перемешивании прикапывают к раствору 0,5747 г 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристинамицина П_B (26S) с титром 87% (0,7237 ммоль) в 3,75 см³ метилэтилкетона. Осадок образуется начиная с добавления нескольких первых капель, вплоть до получения густой массы в конце добавления. Смесь перемешивают 2 часа, затем отфильтровывают и промывают 3 раза по 1 см³ метилэтилкетона. После высушивания при пониженном давлении (0,13 кПа) получают 0,5785 г (L)-ди-трет.-бутилацетилтартрата 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристинамицина П_B (26S) в форме осадка белого цвета, или весовой выход составляет 92,64%

Титр таким образом полученной соли: 96,74%

Пример 5. Работая как в примере 4, но исходя из 0,38 г (L)-ди-трет.-бутилацетилвинной кислоты в 5 см³ метилэтилкетона и 1,5 г 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристинамицина П_B (26 S) в 10 см³ метилэтилкетона, получают 1,2 г (67%) (L)-ди-трет.-бутилацетилтартрата 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристинамицина П_B (26 S) в форме твердого вещества белого цвета с т. пл. около 153^oC; титр по жидкостной хроматографии высокого давления: 96,8% ()²_D⁰= -3,4 0,8 (c 0,51, H₂O).

Пример 6. Раствор 0,23 г (L)-ди-изовалерилвинной кислоты (0,7237 ммоль) в 0,5 см³ метилэтилкетона при перемешивании прикапывают к раствору 1,047 г 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристинамицина П_B с титром 95,5% (1,4474 ммоль) в 5 см³ метилэтилкетона. Во время добавления раствора образуется осадок. Сосуд, содержащий исходную кислоту, промывают 0,2 см³ метилэтилкетона, который со своей стороны добавляют к смеси. В ставшую густой смесь добавляют 1 см³ метилэтилкетона. Перемешивание продолжают в течение 2-х часов, смесь отфильтровывают на стеклянном фильтре (N 4) и промывают 0,5 см³, затем 3 раза 1 см³ метилэтилкетона. После высушивания при пониженном давлении (0,13 кПа) получают 1,1245 г (L)-ди-изовалерилтартрата 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристинамицина П_B (26 S) в форме белого осадка, образованного окрашенными кристаллами в аморфной массе, или весовой выход составляет 91,4%

Титр таким образом полученной соли: 98,7%

Пример 7. В одногорловой колбе емкостью 25 см³, при перемешивании, раствор 0,35 г (L)-ди-изовалерилвинной кислоты в 5 см³ метилэтилкетона добавляют к раствору 1,5 г 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристанамицина П_B (26 S) в 10 см³ метилэтилкетона. Полученный осадок отфильтровывают, промывают 2 раза 3 см³ метилэтилкетона, затем 2 раза 20 см³ пентана. Таким образом получают 1,66 г твердого вещества белого цвета, которое перекристаллизуют из 20 см³ кипящего метилэтилкетона. Кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза 3 см³ метилэтилкетона, затем 3 раза 20 см³ пентана, после чего высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа) при комнатной температуре. Таким образом получают 1,23 г (66%) (L)-ди-изовалерилтартрата 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристинамицина П_B (26 S), в форме твердого вещества белого цвета, плавящегося при 168 5^oC.

Титр по жидкостной хроматографии высокого давления составляет 96,7%

()²_D⁰= -6,70 0,9 (c=0,5, H₂O)..

Используемые диацилвинные кислоты могут быть получены согласно методу, описанному в европейской заявке EP 007834 и Duhamel L. и Plaquevepg J. C. Bull. Soc. Chim. France, II, 75 83 (1982).

Соли согласно изобретению могут быть использованы в качестве средства для очистки, как проиллюстрировано в следующем примере:

Пример использования:

В этом опыте, любая процедура экстракции реализуется при 4^oC.

2000 г ди-п-толуилтартрата 26-(2-диэтиламино-этил)-сульфонил-пристинамицина П₂ (26 S) добавляют к смеси 38 л воды и 20 л диэтилового эфира, при перемешивании. В течение 85 минут к суспензии добавляют 500 см³ 1 н серной кислоты и смесь перемешивают 20 минут (pH около 2). Водную фазу декантируют и экстрагируют 3 раза 10 л диэтилового эфира, затем 3 раза 10 л пентана. В водную фазу добавляют 500 г хлорида натрия и 10 л пентана и смесь перемешивают 10 минут. Водную фазу декантируют, добавляют 10 л пентана, затем смесь перемешивают. В течение 70 минут добавляют раствор 500 г бикарбоната калия в 2500 см³ воды. pH-Значение водной фазы по окончании добавления составляет 6,8. Перемешивание продолжают 15 минут, водную фазу декантируют, затем экстрагируют дихлорметаном (2 раза, 2,5 литрами). Органические фазы объединяют, промывают 5 литрами воды, затем сушат над 1,5 кг сульфата магния, после чего отфильтровывают на стеклянном фильтре. Фильтр промывают 2 раза 1 литром дихлорметана. Органические фазы концентрируют при пониженном давлении (1,35 кПа) при 40^oC до получения желтого сиропа. К этому остатку добавляют 2 л пентана и смесь перемешивают в течение 10 минут. 1 литр растворителя выпаривают при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30^oC, затем добавляют 4 других литра пентана. Суспензию перемешивают в течение ночи при 4^oC. Твердое вещество отфильтровывают на стеклянном фильтре N 3, промывают пентаном (2 раза 2-мя литрами) и высушивают при пониженном давлении (0,067 кПа) при 40^oC в течение 54-х часов с получением 1126 г 26-(2-диэтил-амино-этил)-сульфонил-пристиламицина П_B (26 S) в форме порошка светложелтого цвета. Титр по жидкостной хроматографии высокого давления составляет 100%

Настоящее изобретение относится также к медикаментам, образованным солями согласно изобретению продукта общей формулы (1), в чистом виде или в сочетании с любым совместным фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем и/или в сочетании с пристинамицином I_А виргиниамицином S или растворимым производным пристинамицина I_A или виргиниамицина S, особенно определенными в патентах США 4798827 и 4618599. Медикаменты согласно изобретению могут быть использованы перорально, ректально или топически.

В качестве композиций для орального введения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки или гранулы. В этих композициях активный продукт, в известных случаях в ассоциированной форме, смешивают с одним или несколькими инертными разбавителями или наполнителями, такими, как сахароза, лактоза или крахмал. Эти композиции также могут содержать другие вещества, чем разбавители, например, смазку, такую, как стеарат магния.

Композиции для ректального введения представляют собой свечи или ректальные капсулы, которые содержат кроме активного продукта эксципиенты, такие, как масло какао, полусинтетические глицериды или поэтиленгликоли.

Композиции для топливного применения могут представлять собой, например, кремы, помады, лосьоны или аэрозоли.

В терапии человека, новая соль согласно изобретению особенно пригодна для лечения инфекций бактериального происхождения. Дозы зависят от высокого эффекта и продолжительности лечения.

Для взрослых они обычно составляют 2000 4000 мг в день.

Вообще врач определяет дозировку, которую он считает наиболее соответствующей в зависимости от возраста, веса и всех других факторов, свойственных излечиваемому субъекту.

Следующий пример иллюстрирует композицию согласно изобретению.

Пример: Согласно обычному способу готовят таблетки, содержащие по 250 мг активного продукта и имеющие следующий состав:

(L)-ди-п-толуолтартрат 26-(2-диэтиламина-этил)-сульфонил-пристинамицина

П_B (26 S) 256,7 мг

пристинамицин I_A 75 m

экспициент: крахмал, гидратированный диоксид кремния, декстрины, желатина, стеарат магния: до общего объема 500 мг