способ получения гидрохлорида
-диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты
Классы МПК: | C07C229/60 амино- и карбоксильные группы присоединены в мета- или пара-положениях |
Автор(ы): | Гурский Р.Н., Булат А.Д., Юрьев В.П., Филиппов В.В., Крышина Е.В., Гордеева О.В., Истратова Р.В. |
Патентообладатель(и): | Акционерное общество открытого типа "Научно- исследовательский и проектный институт мономеров с опытным заводом" |
Приоритеты: |
подача заявки:
1994-08-29 публикация патента:
10.07.1997 |
Изобретение относится к органической химии, в частности, к получению лекарственной субстанции - новокаина, который применяют для инфильтрационной, проводниковой, эпидуральной и спинномозговой анестезии; для вагосимпатической и паранефральной блокады, для потенцирования действия основных наркотических средств при общей анестезии; для купирования боли при язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, геморрое и др. С целью упрощения процесса, повышения его технологичности, повышения качества получаемого новокаина ацилирование проводят путем дозированной подачи бета-диэтиламиноэтанола при перемешивании в течение 0,5-2,0 ч, восстановление проводят при давлении водорода до 50 ати и температуре до 120oC с использованием в качестве катализатора палладия, а выделение целевого продукта проводят путем отгонки растворителя или же путем подщелачивания его до pH 9,5-10 с последующей фильтрацией выделившегося осадка. В качестве инертного растворителя используют хлорбензол, n-ксилол, толуол. Изобретение позволяет значительно упростить процесс путем сокращения количества технологических стадий, повысить до 85% выход целевого продукта, а также исключить сточные воды.
Формула изобретения
Способ получения гидрохлоридаОписание изобретения к патенту
Изобретение относится к органической химии, в частности, к получению лекарственной субстанции новокаина, который применяется для инфильтрационной, проводниковой, эпидуральной и спинномозговой анестезии; для вагосимпанической и паранефральной блокады; для потенцирования действия основных наркотических средств при общей анестезии; для купирования боли при язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, геморрое и др. Известны различные способы получения новокаина. Исходным сырьем во всех методах является n-нитробензойная кислота (n-НБК). В [1] п-нитробензойная кислота действием пятихлористого фосфора превращается в соответствующий хлорангидрид, который при обработке этиленхлоргидрином даетНаиболее близким к изображению является метод получения новокаина, описанный в [7] В данном методе n-нитробенгзоилхлоридом ацилируют b-диэтиламиноэтанол кипячением смеси данных реагентов в бензоле в течение 4-5 ч, по охлаждении смесь разбавляют тройным количеством воды и подщелачивают раствором едкого натра. Бензольный слой отделяют, бензол отгоняют на водяной бане, а остаток n-нитробензоилдиэтиламиноэтанол, представляющий собой темную жидкость. Выход 85% Далее из этого остатка получают основание новокаина восстановлением железом и уксусной кислотой. Из гидрогенизата после подщелачивания кальцинированной содой основание новокаина извлекают эфиром. Эфир отгоняют, остаток очищают растворением в абсолютном спирте с добавкой животного угля и переводят в гидрохлорид добавлением абсолютного спирта, насыщенного хлористым водородом. Выпавший в осадок новокаин перекристаллизовывают из спирта с добавлением животного угля. Выход на стадии восстановления и перекристаллизации не приводится. Недостатками данного способа являются низкие выход и качество продукта на стадии ацилирования, сложный и громоздкий метод восстановления, большое количество сточных вод, необходимость применения спиртового раствора хлористого водорода, использование дефицитного спирта и животного угля. С целью упрощения процесса, повышения его технологичности, повышения качества получаемого новокаина нами предлагается следующая схема синтеза:
Цель достигается путем ацилирования
3
, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником, загружают 300 мл раствора n-нитробензоилхлорида в хлорбензоле, содержащего 0,3 моля n-нитробензолхлорида. Включают нагрев и при перемешивании дозируют в раствор в течение 2 ч 0,3 моля b-диэтиламиноэтанола. По прекращении подачи b-диэтиламиноэтанола температуру смеси доводят до 80oC и выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 2 ч. Выпавший в осадок гидрохлорид b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты (гидрохлорид "нитроэфира") извлекают 200 мл воды и этот водный раствор передают на стадию восстановления. Гидрохлорид "нитроэфира" выпадет в виде белого осадка и может быть выделен фильтрацией. Выход ХГ "нитроэфира" 97-98%). В автоклав емкостью 0,2 дм3, снабженный электромагнитной мешалкой, загружают 100-120 мл водного раствора, содержащего 0,15 моля гидрохлорида b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты, 3 г палладиевого катализатора. После продувки азотом, водородом автоклав герметизируют и проводят гидрирование при давлении 20-15 ати и нагреве реакционной массы до 120oC. Время реакции 0,5-1 ч. По окончании реакции массу фильтруют и выделяют технический новокаин отгонкой растворителя. К полученному остатку добавляют 60 мл водного изопропанола, нагревают смесь при перемешивании до температуры кипения растворителя, фильтруют при необходимости раствор от следов механических примесей и охлаждают до 10-15oC. Выпавший осадок новокаина отфильтровывают, дважды промывают изопропанолом и высушивают. Получают 32-35 г новокаина, представляющего собой белые кристаллы, т. пл. 156-157oC, массовая доля основного вещества - более 99,5% Выход 80-85% в пересчете на n-нитробензоилхлорид. Из маточника дополнительно извлекают при отгонке растворителя 5-7% новокаина. С учетом извлечения выход достигает 87-92%Аналогичные результаты получаются при использовании в качестве растворителей на стадии ацилирования толуола, n-ксилола,
Пример 2. В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 0,5 дм3, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают 200 мл раствора n-нитробензоилхлорида в n-ксилола, содержащем 0,3 моля n-нитробензоилхлорида. Включают нагрев и при перемешивании в этот раствор дозируют в течение 1 ч 0,3 моля b-диэтиламиноэтанола. По прекращении подачи температуру смеси доводят до 100oC и выдерживают при перемешивании и при этой температуре в течение 1 ч. Выпавший осадок гидрохлорида b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты извлекают 200 мл воды и водный раствор передают на стадию восстановления. Гидрирование проводят как в примере 1. Давление водорода 50-540 ати. По окончании поглощения водорода катализатор отделяют и выделяют новокаин отгонкой растворителя. Выделенный новокаин из водного изопропилового спирта имеет температуру плавления 155-156oC, массовая доля основного вещества >99,5% Выход 87% в пересчете на n-нитробензоилхлорид. Пример 3. В круглодонную трехгорлую колбу емкостью 0,5 дм3, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром помещают 200 мл толуола, 0,3 моля n-нитробензоилхлорида. Включают нагрев и при перемешивании к этому раствору в течение 0,5 ч дозируют 0,3 моля b-диэтиламиноэтанола. Смесь нагревают до 90oC и выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 1,5 ч. Выпавший осадок гидрохлорида b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты экстрагируют 200 мл воды и водный раствор его передают на стадию гидрирования. Кроме того, при необходимости длительного хранения осадок гидрохлорида b-диэтиламиноэтилового эфира n-нитробензойной кислоты отфильтровывают, дважды промывают толуолом и хранят в виде пасты. Если же пасту высушить, то получают 89,7 г белых кристаллов с температурой плавления 173-174oC (лит. 163-168oC). Выход 98,0%
Гидрирование водного раствора гидрохлорида "нитроэфира" проводят как в примере 1. Давление водорода 30-20 ати. По окончании поглощения водорода катализатор отделяют фильтрацией и выделяют новокаин в виде основания. Для этого к охлажденному до
Класс C07C229/60 амино- и карбоксильные группы присоединены в мета- или пара-положениях